新生儿Fc受体（FcRn）：功能、药物研发机制及其临床应用

新生儿Fc受体（FcRn）是免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白的特异性受体，通过酸碱度依赖的方式与两者结合，使其免于溶酶体降解，从而延长其在血浆中的半衰期。FcRn不仅在维持IgG和白蛋白的血浆浓度中发挥关键作用，还参与跨膜转运和抗原提呈。在自身免疫病中，抗FcRn抗体通过竞争性结合FcRn，促进致病性IgG的降解；在传染性疾病中，通过增加治疗抗体与FcRn的亲和力，可以延长药物半衰期；在癌症中，FcRn的配体白蛋白作为抗癌药物的载体，可以实现高效给药，FcRn本身也可能作为肿瘤预后的预测指标。本文综述了FcRn的功能、相关药物研发机制及其在自身免疫病、传染性疾病和癌症中的作用，旨在为FcRn的药物研发和临床应用提供参考。

引言

免疫球蛋白G（IgG）是人体中最丰富的抗体类型，其在免疫防御中发挥着重要作用。IgG的半衰期相对较长，这主要归功于新生儿Fc受体（FcRn）的存在。FcRn通过与IgG的Fc段结合，保护其免受溶酶体降解，从而维持其在血浆中的浓度。此外，FcRn还在跨膜转运和抗原提呈中发挥重要作用。近年来，针对FcRn的药物研发成为热点，尤其是在自身免疫病、传染性疾病和癌症治疗中。本文将详细介绍FcRn的功能及其在药物研发中的应用。

 FcRn的结构与功能

 1. FcRn的结构

FcRn是一种由MHCⅠ类相关分子和β2微球蛋白组成的异二聚体受体。其结构与MHCⅠ类分子相似，但FcRn主要通过与IgG和白蛋白的结合来发挥功能，而不是呈递抗原肽。

 2. FcRn的功能

维持IgG和白蛋白的血浆浓度

  FcRn通过酸碱度依赖的方式与IgG和白蛋白结合。在细胞内酸性环境中，FcRn与IgG或白蛋白结合，保护它们免受溶酶体降解。当这些复合物到达细胞表面时，由于pH值升高，IgG和白蛋白被释放回血浆中。这一过程显著延长了IgG和白蛋白的半衰期，维持了它们在血浆中的浓度。

  
跨膜转运  

  FcRn能够介导IgG和白蛋白的跨膜转运。在新生儿中，FcRn介导母体IgG从母体血液转移到胎儿血液中，从而为新生儿提供被动免疫保护。在成人中，FcRn也参与IgG和白蛋白在不同组织之间的转运。

抗原提呈  

  FcRn可以结合IgG-抗原复合物，并促进其在抗原提呈细胞中的降解，从而增强抗原的提呈效率。这一功能对于激活T细胞免疫反应至关重要。

 FcRn在疾病治疗中的应用

 1. 自身免疫病

在自身免疫病中，致病性IgG抗体的过度积累是导致疾病的重要因素之一。抗FcRn抗体通过竞争性结合FcRn，阻止IgG的再循环，从而促进其降解。这种机制为治疗自身免疫病提供了新的策略。例如，抗FcRn单克隆抗体Nipocalimab（由Momenta Pharmaceuticals开发）已被证明在减少致病性IgG水平方面具有显著效果。2020年，Johnson & Johnson公司以65亿美元收购Momenta Pharmaceuticals，显示出对这一领域的高度关注。

 2. 传染性疾病

在传染性疾病中，延长治疗性抗体的半衰期是提高药物疗效的关键。通过基因工程改造抗体的Fc段，增加其与FcRn的亲和力，可以显著延长抗体在体内的半衰期，从而提高药物的疗效。此外，将病毒抗原与IgG的Fc片段结合，可以诱导黏膜局部免疫反应，增强黏膜屏障的防御能力。这种策略已被应用于疫苗开发，用于预防和治疗多种传染病。

 3. 癌症

在癌症治疗中，FcRn的配体白蛋白被用作抗癌药物的载体。白蛋白具有较长的半衰期，并且能够通过FcRn介导的转运进入肿瘤组织。通过将抗癌药物与白蛋白结合，可以实现高效给药，提高药物在肿瘤组织中的浓度，减少对正常组织的毒性。此外，FcRn本身也可能作为肿瘤预后的预测指标。研究表明，FcRn在某些肿瘤细胞中的表达水平与患者的预后密切相关。

FcRn相关药物研发机制

1. 抗FcRn抗体

抗FcRn抗体的设计目标是通过竞争性结合FcRn，阻止IgG的再循环，从而促进其降解。这种策略在治疗自身免疫病中显示出巨大的潜力。例如，Nipocalimab通过与FcRn的高亲和力结合，显著降低了患者体内致病性IgG的水平，从而减轻了疾病症状。

2. Fc工程化抗体

通过基因工程改造抗体的Fc段，可以增加其与FcRn的亲和力，从而延长抗体在体内的半衰期。这种策略在传染性疾病和癌症治疗中具有重要应用。例如，通过增加抗体与FcRn的亲和力，可以提高药物在体内的有效浓度，减少给药频率，提高患者的依从性。

 3. 白蛋白结合药物

利用白蛋白作为药物载体，可以实现高效给药。白蛋白通过FcRn介导的转运进入肿瘤组织，能够提高药物在肿瘤组织中的浓度，减少对正常组织的毒性。这种策略在癌症治疗中显示出显著的疗效。

 结论

新生儿Fc受体（FcRn）在维持IgG和白蛋白的血浆浓度、跨膜转运和抗原提呈中发挥着重要作用。近年来，针对FcRn的药物研发成为热点，尤其是在自身免疫病、传染性疾病和癌症治疗中。通过抗FcRn抗体、Fc工程化抗体和白蛋白结合药物的设计，可以显著提高药物的疗效和安全性。未来的研究应继续深入探索FcRn的功能机制，并开发更多基于FcRn的创新药物，为临床治疗提供新的选择。