JAMA Neurology：临床前阿尔茨海默病：研究发现女性tau蛋白积累更快

阿尔茨海默病（AD）在女性中的患病率几乎是男性的两倍。越来越多针对非AD 成年人的证据表明，女性比同龄男性表现出更高的 tau 蛋白沉积，尤其是在 β- 淀粉样蛋白（Aβ）水平升高的情况下，但tau 蛋白积累速率的性别差异尚无定论。

2025年3月3日，JAMA Neurology （F=20.9） 发表了一项题为“Sex Differences in Longitudinal Tau-PET in Preclinical Alzheimer Disease“的研究。通过对6项纵向队列（ADNI、WRAP等）的1376名临床前阿尔茨海默病（AD）患者进行荟萃分析，首次证实女性在β-淀粉样蛋白（Aβ）阳性状态下，tau蛋白累积速度显著快于男性，尤其在颞叶和枕叶关键脑区。这一发现揭示了女性AD患病率是男性2倍的核心病理机制。

研究团队整合了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）、伯克利老龄化队列研究（BACS）、BioFINDER、哈佛老龄化大脑研究（HABS）、梅奥诊所老龄化研究（MCSA）和威斯康星阿尔茨海默病预防登记处（WRAP）的数据，共纳入1376名参与者。研究采用混合效应模型分析了性别与基线Aβ状态对纵向tau-PET的影响，并进一步探讨了APOEε4基因的交互作用。

该图表展示了性别与β-淀粉样蛋白（Aβ）在纵向Tau正电子发射断层扫描（PET）中的交互作用，具体分析了不同脑区的Tau蛋白积累情况。图表分为七个子图（A-G），分别对应不同的脑区。

结果显示，在高基线Aβ水平的个体中，女性的tau蛋白积累速度显著快于男性，主要集中在下颞叶（β=-0.14, P=0.009)、颞叶颞回（β=-0.13, P=0.02)和外侧枕叶（β=-0.15, P=0.009)。此外，在APOEε4携带者中，女性的下颞叶tau蛋白积累速度比男性快10（β=-0.10, P=0.01）。这些结果表明，性别差异在AD的病理进展中十分重要。

这项元分析研究探讨了临床前期阿尔茨海默病中性别差异对tau蛋白积累速率的影响。研究发现，在高β-淀粉样蛋白水平的个体中，女性的tau蛋白积累速率快于男性，且这种差异在APOEε4基因携带者中更为显著。研究建议在抗Aβ和抗tau治疗时考虑性别的特异性时间安排，以提高治疗效果。

未来的研究将聚焦于性别特异性生物标志物和治疗方法的开发。目前，针对Aβ和tau蛋白的单克隆抗体（如lecanemab和donanemab)已显示出临床效果，但其疗效可能因性别差异而有所不同。例如，lecanemab在女性中的疗效可能比男性低31%。这些发现提示，在未来的临床试验和治疗策略中，应考虑性别因素，以优化治疗效果并减少性别间的治疗不平等。

参考文献：

Coughlan GT, Klinger HM, Boyle R, et al. Sex Differences in Longitudinal Tau-PET in Preclinical Alzheimer Disease: A Meta-Analysis. JAMA Neurol. Published online March 3, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0013