差异中心性-集成分析DiCE

摘要

挖掘驱动疾病与癌症发生的关键基因，对于深入理解疾病机制及开发靶向疗法至关重要。传统差异表达分析通常依赖主观设定的阈值，容易遗漏那些表达变化细微但关键的基因。部分方法虽整合了蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPIs），却需依赖已有的疾病先验知识。

为解决这些问题，开发了新型分析方法 DiCE（差异中心性 - 集成分析，Differential Centrality-Ensemble analysis），可将差异表达分析与网络中心性分析相结合，且不依赖任何疾病先验注释信息。DiCE 的核心流程包括：识别候选基因，通过信息增益过滤器对其进行筛选优化，进而构建条件特异性加权蛋白质 - 蛋白质相互作用网络。借助中心性度量，DiCE 会综合基因的表达变化及网络影响力对基因进行排序。

在前列腺癌数据集上的验证结果显示：尽管筛选过程未使用无病生存期（DFS）相关信息，但 DiCE 识别出的基因不仅在关键通路中高度富集，还包含大量癌症适应性基因，且这些基因与无病生存期（DFS）呈显著相关性。

DiCE 为识别疾病相关基因提供了全面、无偏倚的方法，有望为生物标志物发现和疗法开发提供助力。

材料与方法

图1 DiCE 流程

结果

图2 DiCE 在前列腺癌（PCa）肿瘤组织与正常组织中的应用

（A）本方法各阶段保留的基因数量。
（B）介数中心性、

（C）特征向量中心性：分别展示正常组织（x 轴）与前列腺癌（PCa）肿瘤组织（y 轴）中各基因的对应中心性值。
（D）DiCE 识别的基因在正常组织与肿瘤组织中的表达水平（这些基因在以往研究中被鉴定为枢纽基因）。
（E）DiCE 识别的上调基因显著富集的选定基因本体论（GO）术语及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路。
（F）参与细胞增殖的 DiCE 上调基因的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络。节点形状代表肿瘤样本与正常样本间介数中心性的变化（三角形表示增加，椭圆形表示减少）；红色和蓝色分别表示特征向量中心性的正向变化和负向变化。
（G）DiCE 识别的下调基因显著富集的选定 GO/KEGG 通路。

图3 DiCE 在前列腺癌（PCa）转移灶与原发灶中的应用

（A）DiCE 各阶段的基因数量。
（B）经 5 项研究荟萃分析鉴定的、与前列腺癌（PCa）转移相关的 47 个选定 DiCE 基因的表达水平（19 个枢纽基因用红色标注）。
（C）DiCE 上调基因、

（D）DiCE 下调基因中富集的 GO 术语及 KEGG 通路。
（E）PI3K-Akt 信号通路中 DiCE 下调基因的 PPI 网络（节点形状与颜色含义同图 2F）。

图4 关键基因与患者生存结局的关联

（A）前列腺癌（PCa）肿瘤组织与正常组织对比中，DiCE 识别的、与无病生存期（DFS）显著相关的基因累积比例及其集成排序。
（B）排名靠前且与生存结局显著相关的 DiCE 基因的 Kaplan-Meier 生存曲线（KM 曲线）。
（C）DiCE 各阶段中与 DFS 相关的基因比例。
（D）前列腺癌（PCa）转移灶与原发灶对比中，DiCE 识别的、与 DFS 相关的基因累积比例及其排序。
（E）转移灶分析中选定的排名靠前 DiCE 基因的 KM 曲线。
（F）DiCE 各阶段中与 DFS 相关的基因比例（图 C、F 中比例差异的统计学显著性通过超几何分布评估）。
（G）2 种 DiCE 基因集的重叠情况：① 来自前列腺癌（PCa）肿瘤组织与正常组织对比，② 来自转移灶与原发灶对比。
（H）图 G 所示各分段中与 DFS 相关的 DiCE 基因比例。

图5 传统差异表达分析（DEA）未识别的 DiCE 基因

（A）火山图：突出显示前列腺癌（PCa）肿瘤组织与正常组织间 log2 倍变化（log2FC）绝对值 < 1 的 3 个 DiCE 基因。
（B）DiCE 基因与差异表达基因（DEGs）的对比。
（C）图 A 中选定的 3 个基因的 KM 曲线。
（D）前列腺癌（PCa）转移灶与原发灶对比的火山图：展示 3 个表达变化细微的基因。
（E）转移灶背景下 DiCE 基因与 DEGs 的对比。
（F）图 D 中突出显示的 3 个 DiCE 基因的 KM 曲线。
（G）基于前列腺癌（PCa）肿瘤组织与正常组织对比分析，分别展示 DiCE 基因、癌症适应性 DiCE 基因及 DEGs 的度数、介数中心性变化量（Δ 介数中心性）、特征向量中心性变化量（Δ 特征向量中心性）分布；

（H）基于前列腺癌（PCa）转移灶与原发灶对比分析的上述指标分布。

（注：PCa = 前列腺癌；DFS = 无病生存期；KM=Kaplan-Meier；DEA = 差异表达分析；log2FC=log2 倍变化；DEGs = 差异表达基因；GO = 基因本体论；KEGG = 京都基因与基因组百科全书；PPI = 蛋白质 - 蛋白质相互作用）

参考

Nucleic Acids Res. 2025 Jul 8;53(13):gkaf609. doi: 10.1093/nar/gkaf609

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