DRA.

ROSMERY TORRICO ROJAS

 Se estima que existen alrededor de 5 millones de especies de hongos en el
mundo, de los cuales se han identificado 100 mil especies, y de éstas, 300
son causantes de enfermedad en el humano, 20 de ellas son las que se
reportan más frecuentemente.

Los hongos comúnmente

asociados con infecciones
fúngicas invasivas son
especies de Aspergillus,
Candida, Criptococcus y
Pneumocystis
El concepto de agente antifúngico o antimicótico engloba cualquier
sustancia capaz de producir una alteración tal de las estructuras de una
célula fúngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o
capacidad de supervivencia, bien directa o indirectamente, lo que facilita el
funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped.
Estructuralmente, los
hongos están conformados
por una membrana celular
constituida por ergosterol,
rodeada por una pared
celular compuesta por
manoproteínas, quitina y
betaglucanos.
Las micosis se clasifican en dos grupos principales: superficiales y profundas o invasivas, donde se
incluyen hongos oportunistas.
Afectan la piel, los tejidos queratinocíticos y las membranas mucosas, u órganos internos como los
pulmones, el hígado, los riñones, el corazón y el sistema nervioso central.
ASPERGILOMA PULMONAR
La mayoría de los antifúngicos actúan sobre la síntesis de la membrana celular, puesto que en ella
estriban gran parte de las diferencias que existen entre las células fúngicas y las de los mamíferos.
Quizá la más relevante sea la presencia en la membrana del hongo de ergosterol en vez de colesterol.
Otro elemento diferencial de los hongos es la disposición sobre la membrana citoplasmática de la pared
celular, ausente en las células de los mamíferos.
Está constituida por proteínas y polisacáridos, fundamentalmente quitina, glucanos y mananos. Además, la
membrana citoplasmática puede tener residuos de cisteína, lípidos fosforilados y nitrogenados.
Cada uno de estos componentes es una diana potencial para la actuación de los agentes antifúngicos.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS
ANTIMICOTICOS CLASIFICACION

1.- ANTIMICOTICOS SISTEMICOS

• Anfotericina B
• Flucitosina
• Azoles: Ketoconazol, Itraconazol, fluconazol

2.- ANTIMICOTICOS MUCOCUTANEOS

• Griseofulvina
• Terbinafina

3.- ANTIMICOTICOS TOPICOS

• Nistatina
• Azoles
• Alilaminas
 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS

Los antifúngicos pueden ejercer su acción actuando a diferentes niveles

sobre la célula fúngica:

• Sobre la pared celular, impidiendo su síntesis.

• Sobre la membrana, alterando su permeabilidad o impidiendo su síntesis,
o la de componentes esenciales como el ergosterol.
• Sobre los mecanismos implicados en la división celular.
ANTIFÚNGICOS POR SU FORMA DE APLICACIÓN
ANFOTERICINA B
NISTATINA Polieno. Los medicamentos que se encuentran en este
grupo, se unen al ergosterol presente en la membrana
celular fúngica, donde se forman poros que alteran la
Antifúngicos poliénicos: La permeabilidad de la membrana lo que permite una
nistatina y la anfotericina son pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y
los dos fármacos divalentes, causas de la muerte celular .
representantes de este grupo.
La anfotericina se utiliza por vía
sistémica (iv), mientras que la
nistatina sólo se emplea en
formulaciones tópica.
ANFOTERICINA B
La farmacocinética de la formulación básica de anfotericina B (anfotericina desoxicolato) indica que el fármaco
circulante en plasma se une en un 90% a las proteínas plasmáticas y se dializa escasamente.

Se excreta muy lentamente por los riñones, eliminándose por esta vía un 2-5% de la dosis administrada en la
forma biológicamente activa.
La excreción biliar es una vía importante de eliminación. Su t1/2 es de 15 días.
La introducción de nuevas formulaciones ha permitido reducir sus efectos nefrotóxicos e incrementar su
actividad al mejorar el acceso a la pared del hongo.
Con la formulación en dispersión coloidal (Amphocil®) se consiguió una mejor distribución del fármaco
en el organismo, así como menor toxicidad.
La t1/2 es más larga debido a la acumulación de anfotericina B en el hígado y a su lenta liberación
posterior.

Con la formulación liposomal (Ambisome®), las Cmáx fueron entre seis y diez veces superiores a las
obtenidas con anfotericina B convencional. El aclaramiento total orgánico es menor y su t1/2 es de 26
horas.

La formulación lipídica de anfotericina B (Abelcet®) se distribuye rápidamente por los tejidos tras su
administración y alcanza concentraciones tisulares mayores que la anfotericina convencional, excepto
en el riñón.
En cuanto a las reacciones adversas de anfotericina B las más comunes son la aparición de fiebre y
escalofríos, anorexia, náuseas y los vómitos, que tienden a desaparecer con el tiempo.

La infusión se asocia frecuentemente con flebitis/tromboflebitis, y la extravasación puede provocar necrosis

tisular.
El efecto adverso más relevante de la anfotericina es la nefrotoxicidad, que justifica la indicación de
formulaciones lipídicas, menos tóxicas a este nivel.
En general, los efectos de la anfotericina son frecuentes e importantes y algunos pueden evitarse con la
administración de analgésicos, heparina, antihistamínicos y/o antieméticos, y su incidencia puede reducirse
administrándolos cada 2 días.
•NISTATINA
Uso exclusivo tópico, escasa absorción oral.
• Gran toxicidad que impide usarlo de forma sistémica.
• Tratamiento tópico de candidiasis y otras micosis mucocutaneas a nivel de bucal y esofágica.
• Queilitis angular, palatitis subplaca.
• Mecanismo de acción: actua sobre la membrana de los hongos, fungicidas.
• Preparados: pomadas, cremas, polvos, suspensión oral, tabletas para la disolución oral.
IMIDAZOLES:
• Miconazol
• Clotrimazol
• Ketoconazol

TRIAZOLES
• Fluconazol
• Itraconazol
TRIAZOLES DE 2DA. GENERACION
• Voriconazol
• Ravuconazol
• Posaconazol
Antifúngicos azólicos: Se dividen en dos grupos, imidazólicos y triazólicos.

Los derivados imidazólicos se emplean exclusivamente de forma tópica en dermatomicosis y/o candidiasis
vulvovaginal.
Están indicados en casos de tinea corporis, tinea pedis, tinea cruris y otras dermatofitosis.
Cuando la infección afecta al pelo suele ser necesario recurrir al tratamiento sistémico.
También están indicados en candidiasis cutáneas y mucosas (excepto en pacientes inmunodeprimidos), pitiriasis
versicolor y dermatitis seborreica.
La mayoría son también activos frente a Trichomonas.

Los derivados triazólicos se emplean en el tratamiento de micosis sistémicas

El mecanismo de acción de los derivados azólicos
consiste en la inhibición de la síntesis de ergosterol por
bloqueo de la enzima lanosterol desmetilasa mediante la
unión del fármaco con el grupo hemo del citocromo P450.

La formación de un complejo entre el derivado azólico y el

citocromo, impide el proceso oxidativo inicial del
lanosterol.

Con ello se inhibe la síntesis del ergosterol y se acumula

lanosterol, que facilita la construcción defectuosa de la
membrana fúngica.

Algunos derivados azólicos parece que son capaces de

bloquear a otras enzimas de la cadena biosintética del
ergosterol, provocando la acumulación de metabolitos
intermediarios que pueden colaborar en la
desestabilización de la membrana citoplasmática.
Los mecanismos de resistencia adquirida no afectan por igual a todos los derivados azólicos, y en algunos
casos es posible encontrar más de un mecanismo de resistencia en la misma cepa.
Los principales son:
• Menor acumulación del compuesto azólico por alteración de la entrada en la célula o por
mecanismos de expulsión.
• Mutaciones del gen ER11, que codifica la enzima 14-α-desmetilasa
• Hiperproducción de la diana enzimática (14-α-desmetilasa).
• Incremento en la actividad del citocromo P450.
La mayoría de las interacciones relevantes de los antifúngicos azólicos están relacionadas con su capacidad
de inhibir el citocromo P450.

Todos inhiben la isoenzima CYP3A4.

Fluconazol y voriconazol inhiben, además, la isoenzima CYP2C9, mientras que el isavuconazol inhibe la
CYP3A4 y la CYP3A5, lo que va a condicionar la interacción o no con otros medicamentos dependiendo de si
son sustratos de una u otra isoenzima.
Las reacciones adversas más comunes de fluconazol e itraconazol son fundamentalmente de tipo
gastrointestinal.

También son frecuentes las dermatológicas y hepáticas.

El tratamiento con itraconazol debe ser suspendido en el caso de aparición de algún episodio de cefalea
intenso o signos de insuficiencia cardiaca.

Si aparece toxicidad hematológica intensa, exantema o elevaciones marcadas en las pruebas analíticas
funcionales hepáticas, deberá suspenderse el tratamiento con fluconazol.

Las reacciones adversas más frecuentes con voriconazol son alteraciones de la visión, fiebre, erupción
cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal.

Para posaconazol se describen náuseas y cefalea como acontecimientos adversos más frecuentes.

La incidencia de efectos adversos de los antifúngicos imidazólicos es escasa, y no suelen presentar

problemas en el caso de la administración tópica
TERBINAFINA
Alilaminas: Actualmente la terbinafina es el único compuesto de este grupo comercializado,
estando disponible tanto para uso tópico como sistémico.

Tras su absorción oral se concentra en el estrato córneo

lipofílico.
También se excreta en la grasa, alcanzándose
concentraciones elevadas en los folículos pilosos, pelo y
pieles ricas en grasa.
Se metaboliza rápida y extensamente por un mínimo de
siete isoenzimas CYP y los metabolitos carecen de
actividad antifúngica.
Se excreta fundamentalmente con la orina.

Administrada de forma tópica, tiende a ligarse o a ser

absorbida por los componentes lipídicos del estrato
córneo, lo que puede influir en la larga semivida de
eliminación del fármaco de dicho estrato.
En cuanto a su farmacocinética, tras su
absorción oral, la terbinafina difunde
rápidamente a través de la dermis y se
concentra en el estrato córneo lipofílico.

También se excreta en la grasa. Se

metaboliza rápida y extensamente por un
mínimo de siete isoenzimas CYP y los
metabolitos carecen de actividad
antifúngica.

Se excreta fundamentalmente con la orina

y la vida media de eliminación es de 17
horas.

Administrada de forma tópica, tiende a

ligarse o a ser absorbida por los
componentes lipídicos del estrato córneo,
lo que puede influir en la larga semivida de
eliminación del fármaco de dicho estrato
donde permanece hasta 13 días.
Las reacciones adversas más frecuentes (1-10%) con terbinafina sistémica son cefalea,
distensión abdominal, dispepsia, náuseas y dolor osteomuscular.

Su biodisponibilidad sistémica en la administración tópica es muy baja, por lo que sus efectos
adversos son leves y transitorios, localizados en el lugar de aplicación, apareciendo raramente
reacciones alérgicas.
EQUINOCANDINAS

• CASPOFUNGINA
• MICAFUNGINA
• ANIDULAFUNGINA
Equinocandinas: Este grupo, constituido por la caspofungina (Cancidas®), anidulafungina (Ecalta®) y
micafungina (Mycamine®), es el de elección en la candidiasis invasora en el paciente crítico.

El uso de anidulafungina está autorizado únicamente en adultos, mientras que caspofungina y

micafungina están autorizadas también para uso pediátrico.
Las equinocandinas ejercen un efecto
fungicida que es activo sobre diversas
especies de Aspergillus y Candida,
incluyendo cepas resistentes a anfotericina
y fluconazol.

También han demostrado cierta actividad

frente a Pneumocystis jirovecii.

La aparición de cepas resistentes se

relaciona con la mutación de genes
codificadores de la 1,3-β-D-glucano
sintasa.

Actualmente, se considera que las

equinocandinas son al menos tan eficaces
como los antifúngicos triazólicos en la
profilaxis y el tratamiento de las micosis
sistémicas, pero con una incidencia
notablemente inferior de efectos adversos.
Las interacciones de las equinocandinas se
producen principalmente con fármacos
administrados a pacientes inmunodeprimidos.
Caspofungina puede inducir el metabolismo de
la ciclosporina o del tacrolimús y ciclosporina
puede dificultar la absorción de caspofungina por
el hígado.

La anidulafungina no es sustrato del citocromo

P450, por lo que no parece probable que pudiera
presentar interacciones a este nivel. Sin
embargo, la administración conjunta con
ciclosporina podría dar lugar a una disminución
de los niveles del antifúngico.

En estudios en voluntarios sanos, no se han

detectado interacciones entre la micafungina y
fármacos inmunomoduladores o con otros
antifúngicos aunque debe vigilarse la toxicidad
en la administración concomitante con
itraconazol, sirolimús y nifedipino.
En general, las equinocandinas son fármacos bien tolerados. Las reacciones adversas más
frecuentes son fiebre y escalofríos, cefalea, náuseas/vómitos, diarrea o erupción cutánea, y con
menor frecuencia puede observarse hipotensión, taquicardia, flebitis/tromboflebitis y reacciones
exantemáticas.
También pueden observarse alteraciones en parámetros analíticos (incremento en los valores de
transaminasas, de fosfatasa alcalina y bilirrubina, hipopotasemia y leucopenia).
Con caspofungina se ha observado además aumento de los niveles de creatinina, disminución del
hematrocrito y trombocitopenia. Estas reacciones rara vez son graves.
Muy eficaz contra las micosis de
piel, uñas y cabello causadas por
diversas especies de
Epidermophyton, Microsporum y
Trichophyton.

Su efecto antimicótico se debe a

que interactúa con los
microtúbulos polimerizados e
inhibe la mitosis en los hongos
susceptibles.
Se deposita en concentraciones
variables en las células
formadoras de queratina de la
piel, el cabello y las uñas, y las
vuelve resistentes a la invasión
de los hongos. Así, las células
infectadas son paulatinamente
reemplazadas por tejido sano.