PASOS CICLO DE KREBS
1. Síntesis del citrato
La primera reacción catalizada por la citrato sintasa es una reacción de
condensación, donde el grupo acetilo se condensa con el oxalacetato de 4 carbonos
para dar citrato. Analizando la estructura del citrato, vemos que presenta 3 grupos
carboxilo, por eso se lo conoce como un ácido tricarboxílico. Entonces en esta
reacción lo que tenemos es la condensación de 2 carbonos + 1 ácido dicarboxílico
como lo es el oxalacetato, por lo tanto, dos carbonos más cuatro carbonos me
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sintetizan una molécula con seis carbonos. Durante la reacción se libera la CoA –
SH la cual ahora puede ser sustrato de la piruvato deshidrogenasa para tomar otro
grupo acetilo. En introducción al metabolismo vimos que el enlace C – S-CoA es un
enlace tioéster, por lo tanto, libera mucha energía al ser hidrolizado haciendo que
esta reacción entonces sea irreversible porque es una reacción altamente
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exergónica por la hidrólisis del enlace tioéster de la Acetil – CoA.
2. Síntesis de isocitrato vía cis – aconitato
Es una reacción de isomerización del citrato a isocitrato. En este esquema vemos
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que se resaltan en el citrato el grupo OH y el H, porque lo que hace la enzima
aconitasa es favorecer el reordenamiento de esos dos grupos entonces se
isomeriza el citrato a isocitrato. De esta reacción sale una molécula de agua, se
forma un doble enlace en un compuesto transitorio que es el cis – aconitato y entra
nuevamente la molécula de agua (H2O) y se forma isocitrato. La aconitasa tiene
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grupos Hierro – Azufre que actúan como centro de fijación de sustratos y centro
catalítico. (imagen de esos grupos). Entonces tenemos otro ácido tricarboxílico
llamado isocitrato, que también cuenta con una estructura de 6 carbonos.
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3. Oxidación del isocitrato a α– cetoglutarato y CO2
Aquí se produce la primera descarboxilación, la salida de un grupo carboxilo para
formar CO2 y esto es una oxidación. La forma más oxidada del carbono es el CO2,
entonces el pasaje de un carboxilo a CO2 implica una oxidación, una oxidación es
liberación de electrones, estos electrones no se liberan al medio, si no que tiene que
haber un par que acepte los electrones. En este caso el par aceptor es el NAD+ que
al aceptar pasa a ser NADH porque la isocitrato deshidrogenasa que está en la
matriz es una enzima NAD dependiente, entonces lo que ocurre es una
descarboxilación oxidativa ya que el isocitrato de 6 carbonos se descarboxila, es
decir, se oxida y se libera un CO2 dándonos ahora el a α – cetoglutarato cuyo
esqueleto es de 5 carbonos. Esa energía liberada, recordemos que cuando hay
liberación de electrones provoca un ∆E+ y un ∆G-, esa energía liberada, parte de
esta se conserva en el NAD que pasó al NADH. Entonces lo que tenemos es
energía conservada en forma de NAD que se redujo, decimos que el isocitrato
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deshidrogenasa es una enzima NAD dependiente, es una deshidrogenasa siendo la
deshidrogenación un proceso de oxidación.
4. Oxidación del α– cetoglutarato a succinil – CoA y CO2
La siguiente reacción es catalizada por la α – cetto deshidrogenasa, el α –
cetoglutarato de 5 carbonos se descarboxila, proceso de oxidación porque
observamos que pasa a dar CO2. Esta es otra descarboxilación oxidativa donde
entra CoA – SH y se forma succinyl – CoA, el cual es de 4 carbonos y esto recuerda
mucho al Acetil – CoA porque tenemos una CoA unida por enlace tioéster a un
succinilo de 4C. De hecho es una reacción NAD dependiente y la oxidación de
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carboxilo a CO2 libera electrones que se conservan en la reducción del NAD a
NADH.
5. Conversión del succinil-CoA en succinato
Luego la succinil – CoA sintetasa cataliza la hidrólisis del enlace tioéster que
mencionamos en el paso anterior, esa hidrólisis libera mucha energía, es una
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reacción muy exergónica y entonces en esta reacción se acopla con la formación de
GTP, es decir, entra GDP + Pi y forma GTP, es un enlace que cuesta
energéticamente y la manera de sintetizar es acoplando con una reacción de ruptura
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de enlaces tioéster con la síntesis de GTP. También se libera CoA – SH que va a
pasar a ser sustrato ya sea de la PDH o de otras enzimas y se forma el succinato. El
succinato es un ácido dicarboxílico ( 2 grupos carboxilo) y de 4 carbonos
6. Oxidación del succinato a fumarato
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Las siguientes reacciones van a dar productos de esqueletos carbonados de 4
carbonos. La succinato deshidrogenasa cataliza la oxidación del succinato al
fumarato. Se oxidan los grupo carbono señalados en el succinato y pasaron a
compartir electrones formando un doble enlace entre ellos, entonces el succinato se
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oxida y los electrones liberados por este se conservan en el FAD que se REDUCE a
FADH2 (esto se vuelve a ver en la cadena respiratoria). La succinato
deshidrogenasa es la enzima que decíamos que es la única que se encuentra unida
a la membrana mitocondrial interna. Por tanto en esta reacción se conservan
equivalentes de reducción en forma de FAD formando entonces un fumarato.
7. Hidratación del fumarato y producción del malato
Posteriormente el fumarato se hidrata con la enzima fumarasa y se rompe el doble
enlace formado en el paso anterior. Entonces malato es una molécula de 4 carbonos
con dos carboxilos pero que presenta un grupo OH en vez de un H cuando lo
comparamos con el succinato. La enzima fumarasa es específica para fumarato y
para L-Malato, este es el sustrato específico o el producto de la enzima cuando
miramos la reacción en el sentido izquierda a derecha.
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8. Oxidación del malato a oxalacetato
El último paso, es decir, la última reacción del ciclo de Krebs es la reacción
catalizada por la malato deshidrogenasa, donde el L-Malato pasa al oxalacetato. Es
una reacción NAD dependiente y lo que ocurre es una oxidación en donde el
carbono que se encontraba unido a un OH pasa a tener un grupo carbonilo (C=O),
siendo entonces el L-Malato la forma más reducida y el oxalacetato la forma más
oxidada. Por lo tanto acá hay una liberación de electrones, por lo tanto tiene que
haber un receptor de estos y es ahí donde interviene el NAD, por eso se dice que es
la enzima malato deshidrogenasa es NAD dependiente, ya que oxida al L-Malato
pasando los electrones al NAD que se reducirá entonces a NADH. Cuando llegamos
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a este punto regeneramos el oxalacetato que se utilizó en el primer paso para la
condensación del Acetil – CoA, esto nos permite comenzar una nueva vuelta del
ciclo.
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