--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Antimicóticos-antifúngicos
Fármacos antimicóticos: Toda sustancia con capacidad de evitar el desarrollo y
multiplicación de hongos o incluso de provocar su muerte. Dentro de este gran grupo
terapéutico existen medicamentos con características particulares de acción, efectividad, y
debemos desarrollar la capacidad de elección de los mismos de acuerdo al agente
etiológico que provoca la enfermedad, determinar la dosis y la frecuencia adecuada del
tratamiento que instauramos.
Existen factores generales y/o locales condicionantes que facilitan la manifestación de esta
enfermedad. Utilización excesiva de:
● Antibióticos, corticoides, antineoplásicos
● Inmunosupresores (trasplantes de órganos)
● Pacientes inmunocomprometidos (SIDA)
● Utilización de dispositivos intravasculares o prótesis bucales.
Una vez que uno busca controlar estos factores y decide realizar una medicación
farmacológica es el momento que debemos desarrollar el criterio de selección, por lo que
debemos conocer los medicamentos.
Clasificación general:
Vía sistémica:
- Anfotericina (v. intravenosa): tiene muchos efectos adversos y es por eso que es
muy específico para algunas patologías como micosis profundas o invasivas
- Griseofulvina (v. oral)
Vía tópica:
- Nistatina: es la más utilizada.
- Natamicina
También debemos conocer al grupo de los azoles.
AZOLES Vía sistémica Oral IV
Imidazoles Miconazol *
Ketoconazol *
Triazoles Fluconazol * *
Itraconazol *
Variconazol * *
*Hoy en día el ketoconazol ya no se aplica por vía oral. Fue reemplazado por presentar
mayor efectividad y mejor acción por el itraconazol y fluconazol, si se lo sigue administrando
por vía tópica
*Los triazoles presentan mejoras del grupo que lo antecede que son los imidazoles.
Vía tópica
Miconazol
Ketoconazol
Econazol
Clotrimazol
Isoconazol
*Los más utilizados son los dos primeros
MECANISMO DE ACCIÓN
Agente Sitio de acción Actividad Implicaciones Fármacos
antifúngico en la célula clínicas
fúngica
Polienos Membrana Se une a Potente Anfotericina B
ergosterol actividad
causando antifúngica de
muerte celular. amplio espectro
Crea
poros/canales
que aumentan
la
permeabilidad
de la membrana
causando su
lisis
Azoles Membrana Inhibe la Actividad Itraconazol,
enzima CYP fungistática de fluconazol
450 potencia y voriconazol
responsable de espectro
la síntesis de variable
ergosterol,
produciendo un
daño en la
conformacion
de la misma,
evitando la
síntesis del
ergo.
Polieno: NISTATINA
● Indicación: candidiasis bucal y vaginal
● Se obtiene del Streptomyces noursei
● Acción fungistática y fungicida
● Administración: tópica-mucosa oral y vaginal
● Alcanza buenas concentraciones a nivel de la saliva luego de la
administración tópica
● NO utilizar para infecciones sistémicas (porque no tiene absorción GI)
● Presentaciones: suspensión oral, cremas, polvos, comprimidos solubles y
tabletas vaginales
Efectos adversos:
- Produce intolerancia digestiva (por eso no se recomienda que se ingiera,
solamente buches del compuesto y luego se elimina)
- Náuseas, vómito, diarrea, sabor amargo.
- Irritación de piel, dermatitis de contacto. (alergia)
- Antagonismo de la clorhexidina. (no se debe administrar en conjunto)
- Puede utilizarse durante el embarazo, lactancia.
“No combinar con otros medicamentos en la misma presentación farmacéutica”
Dosis:
Adultos → Solucion oral: 200.000 a 400.000 UI (pudiendo llegar a 500.000, es de
acuerdo al nivel de manifestación clínica), 4-5 veces/día (cada 6 hs), enjuague de 4
ml (que se debe mantener en un tiempo prudente en la cavidad bucal para favorecer
el efecto tópico)
El tratamiento debe continuar 48hs después de haber desaparecido los síntomas.
Uso máximo: 14 días.
AZOLES
- Infecciones superficiales: formas mucocutáneas de candidiasis.
- Infecciones sistémicas: coccidioidomicosis, criptococosis, blastomicosis,
histoplasmosis y blastomicosis sudamericana.
“Los triazoles son más activos que ketoconazol contra Cándida albicans”
Ketoconazol
Farmacocinética:
- Biodisponibilidad 75%
- Distribución limitada (no en LCR). 90% unido a albúmina
- Metabolismo hepático (inhibición CYP 450)
- Se excreta por heces y bilis, orina, leche materna. Por vía tópica no se
absorbe
El principal problema de este fármaco es el metabolismo, muchos medicamentos
tienen interacción a este nivel, produciendo muchos efectos adversos.
Indicaciones
Candidiasis mucocutánea crónica, pitiriasis versicolor
“Usada de manera tópica en lesiones cutáneas leves a moderadas y dermatitis
seborreica”
NO SE LO UTILIZA POR VÍA SISTÉMICA
Contraindicaciones
Insuficiencia hepática, embarazo y lactancia
Fluconazol
- Considerado de primera línea para candidiasis orofaríngea.
- También se lo utiliza en micosis profundas
- Espectro más amplio
- Triazol menos efectos adversos.
- Absorción completa GI
- Buena tolerancia. Provoca ↑ de enzimas hepáticas.
- Distribución amplia, incluso llega a LCR.
- Baja unión a proteínas plasmáticas (efecto más rápido)
- No usar en embarazadas y lactantes
- Excreción renal
Dosis:
Adultos → Oral 100 mg/día (cada 24 hs). Como dosis de inicio se podría utilizar el
doble, es decir, 200 mg al día por primera vez y luego se continúa los siguientes 13
días con 100 mg al día
Niños mayores de 2 años → 3-12 mg/kg/dia
Itraconazol
- Alternativo en candidiasis oral
- Aspergilosis, indicación puntual
- Absorción oral, ↓ con pH gástrico elevado. 99% unido a proteínas
plasmáticas, distribución extensa en tejidos. Se metaboliza en el hígado
Interacciones: rifampicina, carbamazepina; bloqueadores H2 y de hidrogeniones ↓
su biodisponibilidad
Dosis:
Adultos → Comprimidos de 200 mg cada 12 hs. Y mantenimiento 100 mg, cada 24
hs. “Mantener en boca el mayor tiempo posible”
Niños → 5-10 mg/kg/día
Reacciones adversas:
- Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal e hipopotasemia, rash, prurito y
urticaria.
- Aumento de enzimas hepáticas. Cefalea
- Con dosis elevada supresión hormonas suprarrenales, con hipertensión y
edemas
- Miopatía y rabdomiólisis cuando se administra con hipolipemiantes orales
(estatinas)
Precaución:
- Insuficiencia cardíaca. Evitar el uso con agentes que provocan efectos
inotrópicos negativos
- Antecedentes de daño hepático, por aumento de concentración plasmática
CAVIDAD BUCAL: Lesiones superficiales. CANDIDIASIS
*Placa de color blanquecino en zona de lengua y/o mucosa yugal.
*Microorganismo: Cándida Albicans
Es un hongo saprófito que necesita de factores predisponentes para poder proliferar.
FACTORES PREDISPONENTES:
- Generales: Diabetes, leucemias, SIDA, uso de atb, corticoides,
quimioradioterapia, carencias vitamínicas.
- Locales: Xerostomía, mala higiene oral, prótesis mal adaptadas, alteración de
la dimensión vertical.
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS/ANTIFÚNGICOS: Toda sustancia con capacidad de
evitar el desarrollo y multiplicación de hongos o incluso de provocar su muerte.
● FUNGISTÁTICOS, que evitan el desarrollo y multiplicación.
● FUNGICIDAS, que provocan la lisis.
CLASIFICACIÓN GENERAL: Se los clasifica en antibióticos y azoles.
Dentro de los ANTIBIÓTICOS tenemos a los POLIENOS y NO POLIENOS.
Los que más se utilizan en odontología son los polienos.
- Polienos VÍA SISTÉMICA: Anfotericina B
- Polienos VÍA TÓPICA: Nistatina
Dentro de los AZOLES, tenemos a los IMIDAZOLES y a los TRIAZOLES.
MECANISMO DE ACCIÓN
Principalmente van a actuar a nivel del ergosterol de la membrana, evitando su
desarrollo o provocando la lisis.
NISTATINA (Antibióticos: Polienos)
- Indicaciones en Odontología: Candidiasis mucocutánea, queilitis angular,
palatitis subplaca.
- NO utilizar para infecciones sistémicas
- Acción fungistática y fungicida
- Administración: tópica
- Poca absorción sistémica
- Presentaciones: suspensión oral, cremas, comprimidos solubles, polvos y
tabletas vaginales.
- Efectos adversos:
● Produce intolerancia digestiva, náuseas, vómitos, diarrea, sabor
amargo.
● Dermatitis de contacto
● Puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia.
● Antagonismo con la clorhexidina.
● Las presentaciones comerciales contienen lactosa (precaución en
pacientes alérgicos a la lactosa)
● No combinar con otros medicamentos de la misma presentación
farmacéutica.
- DOSIS:
● Menores de 2 años: 400.000-800.000 UI/día
● Mayores de 2 años: 1-2 millones UI/día
● Adultos: 2-4 millones UI/día
Ejemplo de posología para adulto:
Suspensión oral: 400.000 UI/día (4 ml) en enjuagues/4hs (6 veces al día)=
2.400.000 UI/día
Duración del tratamiento: 48 hs después de desaparecidos los síntomas
Uso máximo: 14 días.
*Enjuagues o buches manteniendo el medicamento el mayor tiempo posible en
boca.
Si el tratamiento no fue efectivo, se utiliza ITRACONAZOL
ITRACONAZOL (Azoles: Triazoles)
- Alternativo en candidiasis oral
- Absorción oral, ↓ con pH gástrico elevado. 99% unido a proteínas
plasmáticas, distribución extensa en tejidos. Se metaboliza en el hígado.
- Interacciones: ↓ su biodisponibilidad:
● Rifampicina, carbamazepina, bloqueadores H2
● Aumentan los niveles de digoxina, ciclosporina
- Dosis:
● Adultos: Comprimidos 200 mg/12 hs “Mantener en boca el mayor
tiempo posible”
● Niños: 5-10 mg/Kg/día
- RAM: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal e hipopotasemia, rash,
prurito, urticaria, aumento de enzimas hepáticas, cefalea. Con dosis elevadas
causan supresión de hormonas suprarrenales con hipertensión y edemas.
- Interacciones: Hipolipemiantes orales (estatinas), causando miopatías y
rabdomiólisis.
- Contraindicaciones: Insuficiencia cardíaca y antecedentes de daño hepático.
FLUCONAZOL (Azoles: Triazoles)
- Indicación: Micosis profundas, candidiasis orofaríngea.
- Dosis:
● Adultos: Vía oral: 50-100 mg/día
● Niños mayores de 2 años: 3-6 mg/Kg/día.
TRIAZOLES VS IMIDAZOLES:
- Espectro más amplio
- Myor biodisponibilidad oral
- Menos efectos adversos
LOS TRIAZOLES SON MÁS ACTIVOS QUE EL KETOCONAZOL CONTRA
CÁNDIDA ALBICANS
KETOCONAZOL:
- Indicaciones: candidiasis mucocutánea crónica, pitiriasis versicolor, es
utilizada de manera tópica en lesiones cutáneas leves a moderadas y
dermatitis seborreica.
- No se utiliza por vía sistémica, tiene reacciones adversas graves.
- Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, embarazo y lactancia.
MICOSIS SUPERFICIALES Y PROFUNDAS: Opciones de tratamiento
*Corrección/eliminación de factores predisponentes.
- Control de patologías predisponentes (diabetes, hipertensión, etc.)
- Medidas locales (como mejorar la higiene bucal y la dieta, mejorar la
adaptación de prótesis mal adaptadas, etc)
- Uso de antisépticos: Clorhexidina 0,12%-Violeta de Genciana 1%.
MICOSIS SUPERFICIALES Y PROFUNDAS: Pautas de tratamiento
farmacológico
CANDIDIASIS ORAL:
- Vía tópica: Nistatina 200.000 a 400.000 UI/6 hs hasta 14 días.
- Vía oral (adultos): Itraconazol 200 mg/12 hs.--Fluconazol 50-100 mg/día.
En fase aguda si la extensión de las lesiones es amplia, en recidivas, neutropénicos,
pacientes VIH, para prevenir una posible candidiasis sistémica.
CANDIDIASIS OROFARÍNGEAS: Hay que tener en cuenta que pueden haber cepas
resistentes como la C. Kruseii, en este caso las alternativas son: Nistatina y
Anfotericina B.
CANDIDIASIS DISEMINADA E INFECCIÓN PROFUNDA:
- Vía endovenosa: Anfotericina B (tratamiento hospitalario).
RECORDAD: El uso racional de los antifúngicos, y de los antibióticos en general es
una responsabilidad de todos.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Antivirales
Para entender el mecanismo de acción de los antivirales debemos repasar.. ¿Qué es un
virus?
● Es una entidad biológica: ya que no tiene las características necesarias para ser
considerado una célula
● No tiene núcleo ni organelas. Está compuesto por:
- Material genético (que puede ser ADN o ARN)
- Dentro de una cápside: que es una cubierta proteica
- Rodeada (o no) de una envoltura vírica: que es una bicapa lipídica. Por lo
tanto, se los puede denominar virus cubiertos o desnudos.
Características de los virus:
Son parásitos intracelulares obligados. Es decir que ya es acelular y no tiene organelas
para multiplicarse necesitan una célula huésped para vivir, necesitan de las enzimas y
macromoléculas de esta célula huésped para poder replicarse. Esta dependencia de las
funciones metabólicas de esa célula es la principal dificultad para el desarrollo de una
terapia antiviral
¿CUÁLES SON LOS VIRUS QUE AFECTAN LA CAVIDAD BUCAL?
➔ ADN cubiertos como:
- VHS1 VHS2: virus del Herpes Simple 1 y 2
- VVZ: Virus de la Varicela Zoster
- Citomegalovirus
➔ ARN cubiertos como:
- VIH
ANTIVIRALES
Utilizamos los que inhiben la ADN polimerasa:
➔ Análogos de los nucleósidos
- Aciclovir
- Ganciclovir
➔ Análogos de los pirofosfatos
- Foscarnet
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la síntesis de ADN viral y la replicación viral (para esto debemos repasar cómo se
replica un virus)
Primeramente se produce una adsorción y penetración en la célula huésped susceptible,
luego una pérdida de la cubierta y transferencia de ADN vírico al núcleo de la célula
hospedadora, se produce una síntesis temprana de las proteínas reguladoras que son las
polimerasas de ácidos nucleicos y la síntesis de ADN o ARN dependiendo del virus que se
esta replicando. También va a haber una síntesis tardía de proteínas estructurales,
finalmente se va a producir el ensamblaje de todas las proteínas virales y la liberación de
los virus para infectar nuevas células huésped.
¿CÓMO ACTÚAN ESTOS ANTIVIRALES?
Mecanismo de acción
El aciclovir, el ganciclovir y el foscarnet son los antivirales de elección en odontología y su
mecanismo de acción es similar.
INHIBEN LA SÍNTESIS DE ADN Y LA REPLICACIÓN VIRAL
Es por ello que su acción antiviral solo se manifiesta si el virus está en fase de replicación.
Para explicarlo, tomaremos de ejemplo al aciclovir: el mecanismo de acción del aciclovir es
muy específico para células infectadas por el virus del herpes simple porque necesita de
una enzima viral llamada “timidina quinasa”, específica de este virus. Es por eso que no
afecta a las células sanas, el aciclovir utiliza la enzima viral para convertirse en monofosfato
de aciclovir y ahi recien, es donde actúan enzimas celulares para convertirlo en trifosfato de
aciclovir.
- El trifosfato de aciclovir utiliza tres vías para cumplir su mecanismo de acción:
1. Va a inhibir selectivamente la ADN polimerasa viral
2. Va a incorporarse al ADN viral mediante la competencia con la guanosin
trifosfato y detiene la elongación de cadena de ADN
3. Por último, actúa como finalizador de cadenas al incorporarse al ADN viral
★ ACICLOVIR INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
- Eficaz para VHS-1, VHS.2 Y VVZ
- Es eficaz tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos si
se lo emplea precozmente, es decir, cuando las lesiones tienen menos de 48
a 72 hs.
- Es muy útil para acortar la duración de los síntomas.
- Vía intravenosa: infecciones graves, infecciones diseminadas en el recién
nacido, en encefalitis herpética, en infecciones herpéticas de
inmunodeprimidos, etc.
- También, podría utilizarse la vía intravenosa y la vía oral para profilaxis en
pacientes trasplantados con infecciones herpéticas LATENTES, ya que
sabemos que el virus del herpes no es eliminado, permanece latente en el
cuerpo de la persona infectada.
- Vía oral: herpes labial y genital. Acorta la duración de los síntomas si es
administrada precozmente si las recaídas son frecuentes.
- Vía tópica: escaso valor en el tratamiento labial o genital
- En embarazadas: sólo reservarse para infecciones graves
★ FARMACOCINÉTICA DE ACICLOVIR:
- Vías de administración:
➔ oral: vía lenta y variable, con una biodisponibilidad de 15 a 30% de la
dosis administrada, alcanzando una concentración máxima
plasmática a la hora y media o dos horas y media.
➔ intravenosa: se alcanza en dosis hasta 10 veces superiores.
➔ tópica: no se detectan concentraciones plasmáticas, aunque pueden
alcanzar concentraciones en la epidermis basal de un 30 a 50%.
➔ Biodisponibilidad: 15 al 30% de la dosis administrada.
➔ Escasa unión a proteínas plasmáticas de un 15%
➔ Difusión tisular excelente (distribuye bien a la mayor parte de los
tejidos) alcanzando una concentración de 130 veces mayor que en la
plasmática en el riñón y en el pulmón.
➔ Atraviesa la barrera placentaria y el líquido cefalorraquídeo
➔ Las concentraciones alcanzadas en los fluidos de las vesículas que
se producen por el herpes son similares a las plasmáticas
➔ Semivida corta: 2.5 hs (hay que dosificar frecuentemente 5 a 6 veces
por día)
➔ No se administra durante horas de sueño
➔ En pacientes con insuficiencia renal grave puede aumentar hasta 20
hs lo que obliga a modificar esa dosis
➔ Metabolismo hepático: escaso
➔ Excreción: orina en un 60 a 80%
★ EFECTOS ADVERSOS:
- VO: tolerancia satisfactoriamente
- Excepciones: náuseas, vómitos, exantema cutáneo, aturdimiento y cefalea
- VI: afectación renal, neurotoxicidad. En pacientes deshidratados y con
insuficiencia renal previa puede causar toxicidad renal reversible. Esta
afección renal se provoca con altas dosis intravenosas que pueden
prevenirse con adecuada hidratación y la perfusión lenta realizando por más
de una hora.
- La neurotoxicidad es reversible y se da más frecuentemente en pacientes
inmunodeprimidos.
- Vía tópica: sensación de quemadura, prurito, eritema y muy raramente
dermatitis de contacto.
★ DOSIS EN HERPES SIMPLE O VARICELA ZOSTER:
- Adultos:
comprimidos de 200-800 mg cada 4 hs x 7 días
Dosis IV: 5-10 mg/kg/8 hs
- GANCICLOVIR:
● Es un análogo al aciclovir
● Antiviral de amplio espectro activo contra todos los herpes virus
● Tiene una actividad de 10 a 200 veces al aciclovir en infecciones por
citomegalovirus. Es por ello que debido a su toxicidad su indicación se
restringe a infecciones por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos
tanto para tratamiento como para profilaxis.
● El ganciclovir oral es una alternativa para el tratamiento y mantenimiento en
estos pacientes.
● Vía de administración: oral o intravenosa.
● Inicialmente se utilizó solo la v.i porque la vía oral tenía una biodisponibilidad
baja del 6 al 9% por lo que se incorporaron nuevas dosis en esta v.o de 1 gr
cada 8 hs para alcanzar estas dosis plasmáticas adecuadas de 0,5 a un
microgramo por mililitro.
● La unión a proteínas es baja.
● Cruza la barrera placentaria y se elimina por leche materna
● Excreción: casi completa por vía renal
● Semivida plasmática: 2 a 4 hs aumentando a 12 hs si hay insuficiencia renal
● Mismo mecanismo de acción del aciclovir con la excepción que utiliza la
fosfotransferasa codificada para la primera fosforilación.
● Tiene ALTA toxicidad sistémica: la depresión de la médula ósea es la rama
más importante con neutropenia, trombopenia y anemia.
● Se lo relaciono con numerosas reacciones adversas: fiebres etc
● Contraindicado: embarazo, lactancia, pacientes con valores bajos de
plaquetas y glóbulos blancos.
- ANÁLOGOS A LOS PIROFOSFATOS:
Foscarnet
- Antiviral de amplio espectro tanto como para los virus de ADN y de ARN
- Tiene actividad contra los virus herpéticos del herpes simple 1 y 2, virus de la
varicela zoster, citomegalovirus, epstein barr, herpes humano 6, hepatitis B,
influencia. Es activo frente al citomegalovirus resistente al ganciclovir y al
virus del herpes simple resistente al aciclovir.
- A diferencia del aciclovir y del ganciclovir, no requiere de fosforilación
intracelular por enzimas virales o celulares para ser activado.
- Indicado:
➔ herpes simple resistente al aciclovir
➔ citomegalovirus resistentes al ganciclovir
➔ Su principal indicación es para infecciones de citomegalovirus en
pacientes inmunodeprimidos
➔ Mecanismo De acción: bloquear el ADN polimerasa viral de forma no
competitiva. Se une a un punto del ADN-polimiersa cercano al de los
pirofosfatos impidiendo la elongación del ADN.
➔ Vía de administración: V.I
➔ No se absorbe por vía oral
➔ Se distribuye ampliamente por el organismo a dosis de 120-240
mg/kg cada 8 hs.
➔ En el líquido cefalorraquídeo se alcanzan niveles del 50 al 80%
➔ Aproximadamente del 10 al 30% se deposita en la matriz del hueso
➔ No se metaboliza
➔ Se elimina por orina
➔ Sumamente tóxico: causa nefrotoxicidad con necrosis tubular aguda,
flebitis, anemia.
➔ La insuficiencia renal que se presenta en el 27% de los casos puede
disminuir con la administración intermitente y la hidratación previa.
