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![TRASTORNOS METABOLICOS DE LA SÍNTESIS DE UREA.
Enfermedades mentales.
Retraso en el desarrollo.
Coma.
Muerte por gran aumento de la [NH4+] en sangre.
[NH4+] alfacetoglutarato glutamato
Ciclo de Krebs
ATP
Deficiencias genéticas en las enzimas del ciclo de la urea. Terapia:
1) Limitar incorporación de proteínas: aminoácidos esenciales.
2) Eliminar el exceso de amonio
3) Suministro intermediarios del ciclo que falten
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Degradacion urea
- 1. Tema 28. Degradaciónde proteínas y aminoácidos. Digestión de las proteínas de la dieta. Visión general del catabolismo de aminoácidos. Proteolisis intracelular de proteínas Transporte del grupo amino de los aminoácidos. Transaminación. Desaminación oxidativa. Transporte de glutamina y alanina. Eliminación del ión amonio. Ciclo de la urea. Reacciones y regulación del ciclo. Toxicidad del grupo amonio.
- 2. Digestión de lasproteínas de la dieta
- 3. Enzima Proenzima Activador Aminoácido Carboxil peptidasas Pepsina A Pepsinogeno A Autoactivación Tyr, Phe, Leu Pepsina Serin Proteasas Tripsina Tripsinogeno Enteropeptidasa Arg, Lys Tripsina Quimotripsina Quimotripsinogeno Tripsina Tyr, Trp, Phe, Met, Leu Elastasa Proelastasa Tripsina Ala, Gly, Ser Zinc peptidasas Carboxipeptidasa A Procarboxipeptidasa A Tripsina Val, Leu, Ile, ALa Carboxipeptidasa B Procarboxipeptidasa B Tripsina Arg, Lys
- 4. Estómago: Célula Endocrina Pepsinogenos ------- Pepsinas (activas a pH 2) Intestinal Proteinas ------ Peptididos + amino acidos CCK y Secretina CCK Célula Pancreatica Célula Epitelial Intestinal Enteropeptidasa Tripsinogeno Tripsina Quimotripsinogeno Quimotripsina Proelastasa Elastasa Procarboxipeptidasa Carboxipeptidasa
- 5. Visión general delcatabolismo de aminoácidos en mamíferos Proteína Degradación 400g/día 400g/día Síntesis Proteínas Proteínas 100g/día Aminoácidos Ingesta Aminoácidos 100g/día Degradación del esqueleto carbonado y Excreción del Amonio Aminoácidos Transaminación Esqueletos carbonados Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y aminas biológicas α-Ketoácidos Carbamoil fosfato Desviación Ciclo Ciclo del del ciclo del de la ácido ácido urea cítrico cítrico Oxalacetato Urea (producto de excreción del nitrógeno) Glucosa (sintetizada en gluconeogénesis)
- 6. Degradación de Proteínas 1-Lisosomal 2-Ubiquitina-Proteosoma 1-Lisosomal: -Proteasas ácidas llamadas Catepsinas. -Más de 50 enzimas hidrolíticas distintas. -pH óptimo aproximadamente 5 -Implicadas en la “digestión” del contenido transportado en vesículas endocíticas -Vía selectiva. Ayuno. Degradación de determinadas proteínas (secuencia KFERQ) Presentes en hígado, riñón, músculo. Músculo, debido a la inactividad, denervación, degradación de proteínas vía lisosoma
- 7. Degradación de ProteínasIntracelular Degradación de Proteínas Intracelular Sistema ubiquitina-proteosoma Sistema ubiquitina-proteosoma Ubiquitina Ubiquitina Proteína pequeña de 8.5 kDa (76 aminoácidos). Presente en todas las células eucarióticas. ubiquitin PDB 1TBE Proteína altamente conservada (3 aa diferentes entre levaduras y mamíferos). Generalmente sirve como señal para la degradación de proteínas. Regular la función, la localización y las interacciones proteínas-proteínas.
- 8. Sistema ubiquitina-proteosoma Sistema ubiquitina-proteosoma Ubiquitinación de proteínas Ubiquitinación de proteínas Implicadas tres tipos de enzimas E1Enzima activadora de ubiquitina. Dependiente de ATP Activa el grupo carboxilo del residuo C-terminal (Gly 76). Formándose un enlace tioester entre la Gly 76 y un resto de Cys de la enzima E1 S NH2
- 9. Sistema ubiquitina-proteosoma Sistema ubiquitina-proteosoma Ubiquitinación de proteínas Ubiquitinación de proteínas Implicadas tres tipos de enzimas E2 Enzima conjugadora de ubiquitina: Transporte de Ub. Activa(?) Acepta la ubiquitina unida a la enzima E1. Formándose un enlace tioester entre la Gly 76 y un resto de Cys de la enzima E2 S NH2
- 10. Sistema ubiquitina-proteosoma Sistema ubiquitina-proteosoma Ubiquitinación de proteínas Ubiquitinación de proteínas Implicadas tres tipos de enzimas E3Enzima ligadora de ubiquitina; Reconoce a la proteína sustrato. Transfiere la ubiquitina desde la enzima E2 al grupo NH3 (amino epsilon) de una Lys de la proteína lysine H O H3N+ C COO− = Ubiquitina-Gly-C-NH-Lys-Proteína CH2 CH2 CH2 Enlace CH2 + NH Isopeptídico 3
- 11. Sistema ubiquitina-proteosoma Sistema ubiquitina-proteosoma Ubiquitinación de proteínas Ubiquitinación de proteínas Activación Conjugación Ligación E1 ATP U U U E1 E2 U E3 ADP + Pi
- 12. Sistema ubiquitina-proteosoma Sistema ubiquitina-proteosoma U U DUB Gly Lys U U U U Mono-ubiquitinación Poli-ubiquitinación Degradación Enlaces Lys-Gly (isopeptídico) Proteosoma Mediada por E3
- 13. Sistema ubiquitina-proteosoma Sistema ubiquitina-proteosoma Ubiquitinación de proteínas Ubiquitinación de proteínas Mono-ubiquitinación Poli-ubiquitinación Internalización de receptores Lys-29 Degradación Proteoasoma 26S Lys-48 Activación transcripcional Endocitosis
- 14. Aspectos generales dela degradación celular de proteínas Aspectos generales de la degradación celular de proteínas Es un complejo multiprotéico con actividad proteasa localizado en el núcleo y en el citoplasma celular de las células eucarióticas. Va a degradar aproximadamente el 90% de las proteínas Proteosoma celulares. Principalmente proteínas sintetizadas en el interior de la célula
- 15. Aspectos generales dela degradación celular de proteínas Aspectos generales de la degradación celular de proteínas Coeficiente de sedimentación de 20S Parte central (Core Particle) Formado por 4 anillos (2α y 2 β) de 7 proteínas 28 proteínas: 18 a 35 kDa 670 a 700 kDa
- 16. Aspectos generales dela degradación celular de proteínas Aspectos generales de la degradación celular de proteínas α β β α Actividad proteasa β1 con actividad quimiotripsina con preferencia por restos Tyr o Phe. β2 con actividad tripsina con preferencia por restos Arg o Lys. β5 con actividad “post-glutámico” con preferencia por restos Glu u otros residuos ácidos.
- 17. Aspectos generales dela degradación celular de proteínas Aspectos generales de la degradación celular de proteínas La partícula reguladora 19S (700 kDa) está formada por varias subunidades Subunidades con actividad ATPasa Subunidades con actividad de unión de ubiquitina La degradación por el proteasoma 26S consume energía
- 19. Deasminación y Transportedel grupo amino de los aminoácidos. Procesos implicados Transaminación. Desaminación oxidativa. Sintesis y Transporte de glutamina y alanina.
- 20. Transaminación Degradación de la mayoría de los Aminoácidos 1 etapa: Transaminación α-Cetoglutarato + Aspartato ↔ Glutamato + Oxalacetato α-Cetoglutarato + Alanina ↔ Glutamato + Piruvato
- 21. Reacción global: Aminoácido1 +α-cetoácido2 α-cetoácido1 + aminoácido2 Aminoácido R1 Paso 1: Piridoxal Aminoácido1 + PLP α-cetoácido1 fosfato + PMP Paso 2: α-cetoácido2 + PMP aminoácido2 + PLP Base Schift R1 Transaminación Determinación de lesiones Hepáticas y Intermediario Carbanion R1 quinoide cardíacas: - ALT/GPT Piridoxamina - AST/GOT fosfato α-cetoácido R2 α-cetoácido R1 aminoácido R2 Piridoxal fosfato
- 22. El glutamato liberaamoniaco en el hígado Desaminación Oxidativa:Glutamato Deshidrogenasa Mitocondrial L-glutamato deshidrogenasa (mitocondria) L-glutamato α-cetoglutarato TRANSDESAMINACION. Aminoácido + α-cetoglutarato cetoácidos + glutamato Glutamato + NAD(P)+ + H2O α-cetoglutarato + NAD(P)H + H+ + NH4+ Aminoácido + NAD(P) + + H2O cetoácido + NAD(P)H + H+ + NH4+ Transaminación Transdesaminación Desaminación oxidativa del glutamato (GDH)
- 23.
- 24. DESAMINACION OXIDATIVA DECUALQUIER AMINOACIDO. Aminoácido oxidasa Aminoácido + FMN + H2O cetoácido + FMNH2 + NH4+ FMNH2 + O2 FMN + H2O2 Catalasa 2 H2O2 2 H2O + O2 Serina deshidratasa Serina piruvato + NH4+ + H2O Treonina α-cetobutirato + NH4+ + H2O
- 25. Origen y Transportede Amonio Musculo Alanina Glutamato Glutamina NH4+ Aminoácidos Todos los tejidos Precursora de: Bacterias intestinales Nucleótidos de purina y citidina Aminoazucares Triptófano, histidina
- 26. Transporte de Amonio:Alanina y Glutamina Enzimas implicadas Síntesis de Alanina Músculo Esquelético Alanina aminotransferasa (GPT) Síntesis de Glutamina Todos los Tejidos, Músculo Esquelético Citosólica Glutamina Sintetasa Amidación del grupo gamma-carboxilo del glutamato Glutamato + NH4+ + ATP → Glutamina + ADP + Pi Degradación de Glutamina Hígado y Riñón, Otros Tejidos: Mitocondrias Glutaminasa Glutamina + H2O → Glutamato + NH4+
- 27. Transporte de Amonio Músculo Proteína Clico Ala/Glucosa Aminoácidos α-cetoglutarato Alanina Transaminación GPT Glutamato Piruvato α-cetoácidos ATP NH4+ Glutamina Sintetasa Energía Esqueletos Carbonados Glutamina
- 28. Hepatocitos Periportales Hepatocitos Perivenosos Alanina / Glutamina Glutamato UREA NH4+ Glutamina NH4+ Alanina / Glutamina UREA NH4+ Glutamina Enterocitos, Linfocitos, Bacterias Intestinales Sistema Portal Hígado
- 29. Riñon α-Cetoglutarato UREA GDH NH4+ Glutamato Glutaminasa Glutamina Glucosa UREA Glutamina
- 30. Tema 28. Degradaciónde proteínas y aminoácidos. Digestión de las proteínas de la dieta. Visión general del catabolismo de aminoácidos. Transporte del grupo amino de los aminoácidos. Transaminación. Desaminación oxidativa. Transporte de glutamina y alanina. Eliminación del ión amonio. Ciclo de la urea. Reacciones y regulación del ciclo. Toxicidad del grupo amonio.
- 31. CICLO DE LAUREA HÍGADO Localización: Mitocondrias - Citosol Reacción Global NH4+ + HCO3- + Aspartato + 3ATP → Urea + Fumarato + 2ADP + AMP + PPi Los dos átomos de N de la urea provienen del NH4+ y del Aspartato
- 32. Sustratos del Ciclode la Urea Hígado Aminoácidos Alanina Glutamina Glutamato Mitocondria Glutamina Glutaminasa Oxalacetato Glutamato Asp aminotransferasa GDH α-KG NH4+ Aspartato UREA
- 33. Eliminación del iónamonio. Ciclo de la urea Carbamoil- P sintetasa I Ornitina Transcarbamoilasa Carbamoil-P RIÑON L-Citrulina Ornitina Sangre Ornitina Urea L-Citrulina Arginasa Argininasuccinato sintetasa Aspartato Arginina Arginosuccinato liasa Argininosuccinato Fumarato Ornitina Transcarbamoilasa Argininasuccinato sintetasa Arginosuccinato liasa Arginasa
- 34. Carbamoil fosfato sintetasa Ornitin Transcarbamilasa Argininsuccinato Sintetasa Arginasa Argininsuccinasa Animacion
- 35. Carbamoil-Fosfato Sintetasa (CPS I) Mitocondrial CPS II- implicada en la síntesis de las pirimidinas Citosolica Condensación y activación del NH3 y HCO3-
- 36. Ornitina Transcarbamoilasa Cataliza la Mitocondrial transferencia del grupo carbamoilo del carbamoil fosfato a amino de la ornitina
- 37. Argininsuccinato Sintetasa Grupo ureido de la citrulina se condensa con el amino del Asp Adquisición del segundo átomo de nitrógeno de la urea
- 38. Argininsuccinasa Eliminación de fumarato para formar Arginina
- 39. Arginasa Hidrólisis de la Arginina para producir UREA y regenerar Ornitina
- 40. Regulación del Ciclode la Urea
- 41. Conexión entre elciclo de la urea y el ciclo del ac. cítrico Fumarato Urea Malato Oxalacetato Ciclo de o la urea o o Citosol o Aspartato α-cetoglutarato Carbamoil o Glutamato fosfato o Ciclo del Matriz ácido mitocondrial cítrico o
- 42. TRASTORNOS METABOLICOS DELA SÍNTESIS DE UREA. Enfermedades mentales. Retraso en el desarrollo. Coma. Muerte por gran aumento de la [NH4+] en sangre. [NH4+] alfacetoglutarato glutamato Ciclo de Krebs ATP Deficiencias genéticas en las enzimas del ciclo de la urea. Terapia: 1) Limitar incorporación de proteínas: aminoácidos esenciales. 2) Eliminar el exceso de amonio 3) Suministro intermediarios del ciclo que falten A B C
- 43. Degradación de losEsqueletos Carbonados Los 20 aminoácidos convergen a sólo 7 metabolitos distintos: Piruvato Oxalacetato Fumarato Succinato Alpha-Ceto-glutarato Acetil-CoA Acetoacetil-CoA
- 44. Figure 26-12 Thepathways converting alanine, cysteine, . glycine, serine, and threonine to pyruvate
- 45. Figure 26-17 Degradation pathways of arginine, glutamate, . glutamine, histidine, and proline to α-ketoglutarate
- 46. Figure 26-18 The pathway of methionine degradation, yielding cysteine and succinyl-CoA as products .
- 47. Figure 26-21 The degradation of the branched-chain amino acids (A) . isoleucine, (B) valine, and (C) leucine
- 48. Figure 26-23 . The pathway of lysine degradation in mammalian liver
- 49. Figure 26-24 . The pathway of tryptophan degradation
- 50. Figure 26-26 . The pathway of phenylalanine degradation