Fundamentos de Endocrinologia y Ginecologia (german b.) by bros

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGÍA Y
GINECOLOGÍA
Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.

FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA
FUNDAMENTOS
DE ENDOCRINOLOGÍA
GINECOLÓGICA
Esta obra se la dedico a mi esposa Lilia
y a mis hijos Juliana y Andrés
quienes han tenido la paciencia
de tolerar las múltiples hora de trabajo.
A la memoria de mi padre
quien fue mi gran maestro de medicina
GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.

TABLA DE CONTENIDO
TABLA DE
CONTENIDO
PROLOGO
INTRODUCCION
PRIMERA PARTE : Fundamentos de Fisiología
CAPÍTULO I: Mecanismo de Acción Hormonal
CAPÍTULO II: Neuroendocrinología
CAPÍTULO III: Fisiología del Ciclo Menstrual
CAPÍTULO IV: Efectos de las Hormonas Sobre el Utero
SEGUNDA PARTE: Trastornos Ovulatorios.
CAPÍTULO V: Anovulación Crónica
CAPÍTULO VI: Amenorrea
CAPÍTULO VII: Hemorragia Uterina Disfuncional
CAPÍTULO VIII: Hirsutismo
CAPÍTULO IX: Hiperprolactinemia
CAPÍTULO X: Alteraciones Tiroideas y Reproducción

TABLA DE CONTENIDO
TERCERA PARTE: Las Hormonas a lo Largo de la
Vida.
CAPÍTULO XI: Endocrinología del Embarazo
CAPÍTULO XII: El Climaterio

Prólogo
PRÓLOGO
Fue a mediados del siglo XIX cuando Claude Bernard enunció el concepto
de secreción interna para sustancias que sintetizadas en algunas células y
vertidas en la circulación producían efectos fisiológicos a distancia sobre
diferentes órganos. En 1848 Berthold indujo experimentalmente involución
de los caracteres sexuales practicando la exéresis de las gónadas en
animales. En 1989 Brown - Sequard describió los andrógenos y en 1898
Prenant atribuyo al ovario funciones como órgano de secreción interna.
Al culminar el siglo, Knauer en 1890, demostró la naturaleza endocrina del
ovario. Bayliss y Starling en 1905 acuñaron el término hormonas para
designar las sustancias descritas por Claude Bernard; Glynn en 1911
encontró relación entre las hormonas suprarrenales y la patología del sexo
y en 1912 Adler, inyectando extractos ováricos produjo estro en animales.
Deisy en 1923 aisló los estrógenos en el ovario y Browne en 1930 en la
placenta. En el año 1927 Asheim y Zondek descubrieron la gonadotropina
coriónica y en 1929 Corner y Allen aislaron la progesterona que más tarde,
en 1934, Butenandt cuantificó. En 1932 Riddle había descubierto la
prolactina.
A partir de entonces muchos han sido los avances en el conocimiento de
las hormonas, su biosíntesis, regulación y desintegración. También de la
patología comprometida en su acción sobre los efectores y de la
enfermedad de los órganos blanco. Factores liberadores, hormonas
secretadas por órganos diferentes a las glándulas endocrinas consideradas
clásicas, tal como ocurre con el endotelio, antagonistas hormonales y
procedimientos de detección y cuantificación han enriquecido el bagaje
investigativo y han hecho posible la instauración de procedimientos
terapéuticos basados en evidencias objetivas: gamagrafías, tomografías,
resonancia magnética, radioinmunoanálisis, métodos enzimáticos y aun la
endoscopia ginecológica han sustituido o complementado los exámenes
tradicionales.
En la primera mitad de la presente centuria Tomás Quintero Gómez,
Francisco Gnecco Mozo, Clímaco Alberto Vargas y Alfredo Laverde, entre
otros, introdujeron en Colombia la endocrinología como una disciplina
médica innovadora y especial sustentada en conocimientos adquiridos

Prólogo
principalmente en Francia y en España. Era su práctica eminentemente
clínica puesto que las ayudas diagnósticas estaban limitadas casi
exclusivamente a algunas pruebas biológicas de valor incierto y al
metabolismo basal. El examen prolijo y la perspicacia clínicas fueron el
soporte para el correcto diagnóstico.
Al traspasar el medio siglo, Mario Sánchez Medina, Antonio Ucrós, Jaime
Cortázar, Bernardo Reyes, Alberto Jamiz, Eduardo Bernal, Efrain Otero y
unos más acrecentaron en el país el número de cultores de la ciencia
endocrinológica.
Era para la época la Ginecología una especialidad eminentemente
quirúrgica separada de la Obstetricia. Fue entonces sobresaliente el papel
desempeñado por Guillermo López Escobar, cuya formación académica
había sido complementada en Norteamérica al incorporar los aspectos
médicos a la práctica ginecológica y en ellos la patología endocrina.
Coincidía cronológicamente el momento con el interés mundial por la
limitación de la natalidad y, desde luego, con la administración de los
contraceptivos hormonales que impuso el conocimiento en detalle de sus
compuestos: bioquímica, farmacodinamia, efectos y contraindicaciones.
Soporte importante en la acción fue Hernán Mendoza Hoyos.
Héctor Enrique Bernal y Francisco García Conti en Bogotá, Pedro Nel y
Fernando Cardona en Medellín y Fernando del Corral y Matilde Bernal en
Cali se interesaban por la endocrinología ginecológica e impulsaban su
conocimiento a través de la cátedra.
Hito importante de la historia de la ginecología nacional constituyó el
Simposio que sobre esteroides sexuales se realizó en la ciudad de Bogotá
en el año 1968 organizado por la Fundación para Investigaciones
Hormonales creada por docentes de la Facultad de Medicina de la
Universidad Nacional con el apoyo de la casa Schering de Berlín, evento
que contó con la participación de eminentes endocrinólogos procedentes de
Europa, E.E.U.U. y Latinoamérica. Sus memorias, junto con la publicación
en 1990 de "Endocrinología Ginecológica" a cargo de los especialistas del
Instituto Materno Infantil de Bogotá, hacen parte valiosa del material
bibliográfico colombiano al cual se une hoy "FUNDAMENTOS DE
ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" del Dr. Germán Barón Castañeda.

Prólogo
Es su autor, Coordinador de la Unidad de Investigación Clínica en
Reproducción Humana del Hospital "Lorencita Villegas de Santos";
representante de las generaciones nuevas de ginecólogos que pugnan por
la autenticidad y el enriquecimiento del patrimonio de la medicina del país.
Acertada capacidad de síntesis sustentada en conceptos muy precisos y
claros, permite al autor hacer fácil lo complejo para comprensión de los
capítulos tratados, fruto de su corto pero brillante discurrir docente. La
metodología en el trato de los temas y el exhaustivo respaldo bibliográfico
confieren especial seriedad al compendio que Barón Castañeda entrega a
los profesionales de la medicina que encontrarán en él, seguramente,
valiosa ayuda y fuente de consulta autorizada. En sus líneas hallarán el
cauce que los conduzca con sencillez al conocimiento y actualización del
fascinante mundo de las hormonas, su origen, la fisiopatología de sus
trastornos y su adecuado manejo.
A su trayectoria vital, que ha oscilado entre la ciencia y el arte con impronta
inconfundible en el pentagrama en el cual ha plasmado las hondas
emociones de su inspiración prolífica, el autor aporta a la literatura científica
nacional el trabajo que orgullosamente presentamos.
Bienvenido "FUNDAMENTOS DE ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA" a
nombre de los médicos generales, los especialistas y los estudiantes.
Llenará con solvencia un espacio de especial trascendencia para su
práctica profesional y académica.
JESÚS ALBERTO GÓMEZ PALACINO, M.D.

Introducción
INTRODUCCIÓN
Desde tiempos remotos la humanidad ha tenido muchos interrogantes con
respecto al proceso reproductivo sin lograr hasta el momento la explicación
total de este enigma. Por muchos siglos se trató de interpretar con teorías
algo mágicas, como los "homúnculos" de los griegos. Ya hace parte de la
historia moderna la magistral descripción anatómica que De Graaf hace del
folículo ovárico. Gracias a los avances tecnológicos del presente siglo la
ciencia ha podido progresar de una manera vertiginosa. Parece mentira que
cosas que hoy nos parecen muy obvias tengan pocos años de haber sido
descubiertas. El área de la endocrinología ginecológica no escapa a este
avance; se describen las primeras hormonas, se reconocen factores
liberadores hipotalámicos, se asilan receptores; el auge del
radioinmunoanálisis en la década de los setenta permite correlacionar las
alteraciones patológicas con los hallazgos bioquímicos.
El conocimiento cada vez más profundo de las hormonas llevó a sintetizar
nuevos compuestos que nos han permitido manipular el proceso
reproductivo. Así en menos de cuarenta años hemos visto la evolución de
los anticonceptivos hormonales, desde las primeras píldoras con gran
cantidad de efectos secundarios hasta las nuevas casi libres de ellos; es
innegable el impacto que este descubrimiento ha tenido sobre la
demografía mundial. En forma casi paralela el conocimiento cada vez más
profundo del ciclo ovárico ha permitido el avance de nuevas tecnologías en
reproducción asistida llegando hasta extremos tan absurdos como la tan
discutida clonación de seres humanos.
Todos estos cambios hacen que cada día se produzcan toneladas de
información nueva que hacen imposible que un médico, así tuviese la
oportunidad de leer 24 horas diarias, pueda abarca todo el conocimiento.
Desde hace ya varios años cuando asumí la dirección de la Unidad de
Investigación Clínica en Reproducción Humana del Hospital Infantil
"Lorencita Villegas de Santos" me enfrenté a un problema: no encontré
texto alguno que llenara totalmente mis expectativas como docente. La
mayoría de libros de endocrinología ginecológica son dirigidos a
subespecialistas o tienen enfoques diagnósticos y terapéuticos que por sus
costos elevados no son aplicables en nuestro medio.

Introducción
De ello surgió la idea de escribir este texto. Su objetivo principal es aportar
una serie de conocimientos básicos sobre endocrinología que puedan ser
aplicados en dos medios: el más importante, para los residentes de
ginecología y obstetricia quienes encontrarán los fundamentos teóricos
para el diagnóstico de las principales entidades nosológicas; en segunda
instancia los estudiantes de pregrado encontrarán las bases que requieren
como médicos generales. Seguramente quien busque en este libro un
tratado extenso sobre la materia, con los últimos descubrimientos en
biología molecular y bioquímica, quedará frustrado ya que no es el fin que
he pretendido.
El esquema que he seguido ha sido el de partir de algo que he considerado
fundamental: la fisiología. Quien no logre entender el alcance de la primera
parte, seguro tendrá vacíos para entender los capítulos relacionados con la
clínica. En la parte de Trastornos ovulatorios se dan pautas generales para
la comprensión fisiopatológica de las diversas entidades, así como algún
enfoque diagnóstico y terapéutico, de forma que sea fácilmente aplicable en
nuestro medio, con el menor costo posible y con los recursos tecnológicos
disponibles; a todo esto se suma algo de experiencia personal. La última
parte del libro hace un viraje partiendo de la endocrinología del embarazo,
capítulo fundamental para la integración entre la ginecología y la obstetricia.
Termina con el enfoque endocrinológico actual del climaterio, considerado
en todo el mundo como uno de los principales problemas de salud pública.
Son muchas las personas que han contribuido en la elaboración de este
libro. En primer lugar, los residentes de nuestro departamento quienes se
han encargado de mantener viva la llama de lectura y actualización y a
quienes va dirigido especialmente este texto. En segundo lugar, pero por
ello no menos importante, el profesor Jesús Alberto Gómez Palacino,
pionero de la ginecobstetricia en Colombia, quien no sólo me ha apoyado
como docente y amigo, sino quien tuvo a su cargo la corrección de mis
escritos. Al doctor Leon Speroff a quien sin haber tenido la oportunidad de
conocer personalmente, lo he considerado como un maestro; los
conocimientos que he adquirido en su libro han sido fundamento de mi
práctica diaria, de ahí que muchos de los enfoques sean similares a los
planteados por él. Y por último, siendo las más importantes, a todas mis
pacientes quienes me han brindado la oportunidad y paciencia de aprender

Introducción
y adquirir experiencia de sus problemas.
GERMÁN BARÓN CASTAÑEDA, M.D.

PRIMERA PARTE
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPÍTULO I
MECANISMO DE ACCION HORMONAL
La definición clásica de hormona es la de una sustancia producida por un
tejido especializado, que viaja a través del torrente circulatorio hacia una
célula distante donde ejerce sus efectos característicos.
El término paracrino hace referencia a la comunicación intercelular que
comprende la difusión de sustancias de una célula a las contiguas.
Autocrino se refiere a la acción que ejercen sustancias producidas por una
célula sobre receptores en su propia superficie, mientras que la
comunicación intracrina ocurre cuando sustancias que no son secretadas
se unen a receptores intracelulares.
Todas las hormonas esteroideas tienen una estructura básica similar, la
molécula del ciclopentanoperhidrofenantreno. Se dividen en tres grupos
principales, según el número de átomos de carbono que poseen:
q La serie de 21 carbonos incluye los corticoides y progestágenos y su
núcleo es el pregnano.
q La serie de 19 carbonos incluye los andrógenos y su núcleo es el
androstano.
q Los de 18 carbonos son los estrógenos y su núcleo es el estrano.
El precursor básico para la síntesis de esteroides es el colesterol; este
puede ser producido a partir del acetato por todos los órganos con
capacidad esteroidogénica, excepto por la placenta, que a pesar de poseer
la capacidad enzimática para su síntesis tiene como principal fuente el
torrente circulatorio donde es transportado por lipoproteínas de baja
densidad (LDL); ingresa a la célula gracias a la acción de un receptor de
membrana.

PRIMERA PARTE
ESTEROIDOGÉNESIS
El ovario tiene capacidad para producir estrógenos, andrógenos y
progestágenos. Se diferencia de la glándula suprarrenal en que es
deficiente en 21-hidroxilasa y 11-hidroxilasa, por lo cual no puede sintetizar
corticoides.
Inicialmente se creyó que para la esteroidogénesis se requería de múltiples
enzimas, muchas de ellas diferentes en los diversos tejidos; hoy se sabe
que son miembros de la familia de oxidasas del grupo del citocromo P450.
Las siguientes son enzimas que intervienen en este proceso: P450scc es la
enzima de clivaje de la cadena lateral de colesterol; P450c11 media la 11-
hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 19-metiloxidasa; el P450c17 media 17-
hidroxilasa y 17,20-liasa; P450c21 media la 21-hidroxilasa y P450arom la
aromatización de andrógenos a estrógenos.
El paso inicial en la síntesis de esteroides es la conversión de colesterol a
pregnenolona a través de la hidroxilación en las posiciones 20 y 22 y clivaje
de la cadena lateral; en estas reacciones interviene el P450scc. Este paso
ocurre en las mitocondrias y es un factor limitante en la síntesis de
esteroides; es uno de los principales efectos de las hormonas tróficas. Esta
estimulación está marcada por la acumulación de RNA mensajero para
factores de crecimiento, especialmente el similar a la insulina. La reacción
inicial no solo ocurre en el ovario, testículo, suprarrenal y placenta; algunas
células del sistema nervioso central pueden llevarla a cabo.
Una vez formada la pregnenolona, la síntesis en el ovario puede seguir dos
vías:
1. La 5-3- hidroxiesteroide que lleva a la producción de
Dehidroepiandrosterona (DHEA).
2. La 4-3 -cetona que a lleva progesterona y 17- a -hidroxiprogesterona
(17-OHP).

PRIMERA PARTE
La conversión de pregnenolona a progesterona requiere de dos pasos
enzimáticos, la 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y la 4-5 isomerasa. La
progesterona es hidroxilada para producir 17-OHP, que es el precursor
directo de la serie de 19 carbonos. Por reacciones de peroxidación y
epoxidación se forma la androstendiona; ésta puede ser reducida por la 17-
hidroxiesteroide deshidrogenasa para formar testosterona. Estos dos
últimos esteroides C-19 son rápidamente convertidos a los estrógenos
estrona y estradiol a través de la aromatización.
Como una alternativa la pregnenolona puede ser convertida directamente a
DHEA por la vía - 5 a través de 17-hidroxilación; este compuesto es
convertido a androstendiona.
Las reacciones necesarias para la conversión de pregnenolona y
progesterona a sus productos hidroxilados son mediadas por la enzima
P450c17 ligada al retículo endoplásmico liso.
La aromatización está mediada por la P450arom localizada en el retículo
endoplásmico. La transcripción de la aromatasa está regulada por varios
sitios promotores que responden a citoquinas, nucleótidos cíclicos,
gonadotropinas, glucocorticoides y factores de crecimiento.

PRIMERA PARTE
Figura 1.1 Síntesis de los esteroides sexuales
TRANSPORTE SANGUÍNEO DE ESTEROIDES
En la circulación general los principales esteroides sexuales se encuentran
unidos a una globulina llamada Globulina transportadora de esteroides
sexuales (SHBG). Entre el 10 y el 40% se hallan unidos a la albúmina,
dejando solo 1% como hormona libre.
Hay varias situaciones en las cuales se puede encontrar alterado el nivel
circulante de SHBG: el hipertiroidismo, el embarazo y la administración de
estrógenos la aumentan, mientras que disminuye con el aumento de peso,
corticoides, andrógenos, progestágenos y resistencia periférica a la insulina.
Durante el embarazo una fracción importante de los estrógenos se
encuentra unida a la Alfa-feto-proteína; esto ha llevado a sugerir que puede
tener un efecto protector sobre el feto.
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SEXUALES
El estriol es el metabolito periférico de la estrona y el estradiol y no es
producto de secreción del ovario. En la mujer normal no embarazada el
estradiol producido es de 100 a 300 mg/día. Alrededor de 20 o 30% de la

PRIMERA PARTE
estrona producida es derivada de la conversión periférica de
androstendiona.
A diferencia de los estrógenos, no hay conversión periférica de otros
precursores hacia progesterona. Su rata de producción depende de la
secreción ovárica y suprarrenal. Hay varios productos derivados del
metabolismo de la progesterona; 10 a 20% es excretada como
pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17-
hidroxiprogesterona y tiene importancia clínica en el síndrome
adrenogenital.
Los principales productos androgénicos del ovario son la
dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstendiona, secretados
principalmente por el componente estromal de las células tecales. La
cantidad de testosterona producida en condiciones normales es muy baja;
se puede encontrar aumentada ante la presencia de tumores o por aumento
en la cantidad de tejido del estroma. La mayoría de los andrógenos se
excretan en la orina como 17-cetosteroides.
La capacidad de la testosterona para unirse a su globulina transportadora
está disminuida por la presencia de andrógenos. Los efectos androgénicos
dependen de la cantidad de hormona libre.
El derivado 5-a de la testosterona es un potente andrógeno, la
dihidrotestosterona (DHT) que en las mujeres es derivada principalmente de
la androstendiona y en poca cantidad de la DHEA. La DHT es reducida a
androstendiol que es relativamente inactivo; este es convertido a 3-
androstenediol glucorónido.
Los metabolitos de los esteroides activos son excretados como compuestos
sulfo- y glucuro- conjugados, lo cual elimina su actividad. Esta conjugación
se realiza en la mucosa intestinal y a nivel hepático y su excreción a través
de bilis y orina. En el hígado estos compuestos se forman gracias a la
acción de las enzimas sulfotransferasa y glucurosiltransferasa.
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS

PRIMERA PARTE
La especificidad de la reacción de los tejidos a las hormonas esteroideas es
debida a la presencia de receptores proteicos intracelulares. El mecanismo
incluye: 1. difusión a través de la membrana celular, 2. transferencia por la
membrana nuclear hacia el núcleo y unión a la proteína receptor, 3.
interacción del complejo hormona-receptor con DNA nuclear, 4. síntesis de
RNA mensajero, 5. transporte del RNA a los ribosomas y, 6. síntesis
proteica en el citoplasma que lleva a una acción celular específica. Si bien
es cierto que las hormonas esteroideas entran a la mayoría de las células
por difusión, en algunos casos puede existir transporte activo.
La función del receptor es reconocer un ligando; después de unirse a él
transmite una señal que resulta en una respuesta biológica. Debe poseer
afinidad y especificidad. La afinidad está dada por la unión no covalente, en
forma primaria como interacciones hidrofóbicas y en segundo lugar
electrostáticas.
Las hormonas esteroideas son transportadas rápidamente a través de la
membrana celular por difusión simple. Se desconocen los factores
responsables de esta transferencia pero se cree que depende de la
concentración plasmática de la hormona. Una vez en la célula la hormona
se une a su receptor individual, localizado bien sea en el citoplasma o
fracciones nucleares; esto implica transformación o activación del receptor.
El término de transformación hace referencia a un cambio en la
conformación del complejo hormona-receptor que produce o revela un sitio
de unión necesario para ligarse a la cromatina. En otros casos el receptor
se encuentra unido a proteínas del shock por calor; al unirse la hormona se
disocia este complejo, lo cual se conoce como activación del receptor.
Figura 1.2 Mecanismo de acción de hormonas esteroideas

PRIMERA PARTE
La unión de la hormona al receptor es un proceso saturable. En la mayoría
de los casos la máxima respuesta biológica se observa con concentraciones
de hormona menores a aquellas necesarias para ocupar la totalidad de los
receptores.
La actividad biológica se mantiene mientras que el sitio nuclear se
encuentre ocupado por el complejo hormona-receptor. En parte la actividad
depende del tiempo de exposición más que de la dosis. En los estrógenos
el complejo hormona-receptor tiene una vida media prolongada, a diferencia
de la progesterona que debe circular en mayor cantidad porque su complejo
se disocia rápidamente.
Una acción importante de los estrógenos es la capacidad de afectar la
concentración de receptores, por lo cual puede modificar no solo su
actividad sino la de otros esteroides.
La Superfamilia de Receptores
Los receptores de hormonas esteroideas tienen una estructura bioquímica
similar a la de los receptores de hormona tiroidea, 1,25- dihidroxi vitamina
D3 y ácido retinóico; estos receptores reciben el nombre de superfamilia.
Cada receptor tiene dominios característicos que son similares e
intercambiables. Esta superfamilia tiene dos dominios y una región
"bisagra".
1. El dominio regulador y fijador de los esteroides: se encuentra en el
terminal aminoácido. Tiene varios sitios de fosforilación y está
comprometido en la activación del complejo hormona-receptor.
2. El dominio de unión a DNA: se encuentra en la parte media y es
esencial para la activación de la transcripción. Esta porción es la
responsable de controlar cuál gene será regulado por el receptor.
3. La región bisagra: se encuentra entre los dos anteriores dominios;
contiene un área de señal importante para el movimiento del receptor hacia
el núcleo después de su síntesis en el citoplasma. Es una región hidrofílica

PRIMERA PARTE
variable en los diferentes receptores.
La similitud en la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión a DNA
indica la conservación de segmentos homólogos a lo largo de la evolución.
Un patrón importante en la conformación es la presencia de unidades con
repetición de cisteína, ligadas por iones de zinc, llamados dedos de zinc.
Estos dedos son diferentes en los distintos receptores hormonales.
Las principales características de esta superfamilia de receptores son:
1. 1. Un sitio estructuralmente separado que une a la hormona.
2. La presencia de un sitio de unión con alta afinidad por DNA, diferente
del sitio de unión de la hormona.
3. Tendencia a agregarse formando dímeros y tetrámeros.
4. Afinidad exaltada por el núcleo cuando se encuentra unido a la
hormona.
Son múltiples las regiones del receptor que intervienen en la activación de
la transcripción. Los receptores de estrógenos, progesterona y
glucocorticoides tienen dos áreas específicas conocidas como TAF-1 y TAF-
2 que permiten la operación de la transcripción inducida por promotores.
Existen genes promotores, indispensables para iniciar la transcripción y
síntesis de RNAm. Los genes aumentadores son secuencias cortas de
DNA; actúan como potentes estimuladores de la transcripción, sirven como
sitios fijadores del DNA para los complejos hormona-receptor activado y se
denominan elementos de respuesta a los esteroides (SRE). En contraste
hay genes silenciadores que tienen acción opuesta a los aumentadores.
Existen también los aumentadores independientes de hormonas (SIE) que
pueden estar localizados dentro de la región reguladora; su función es
incrementar la acción de los SRE.
La región de DNA necesaria para la formación del complejo de iniciación
con la RNA polimerasa es llamada la región promotora-aumentadora. En las
células eucariotas el principal promotor está localizado antes del sitio de
transcripción; consta de siete pares de bases con secuencia rica en adenina-
timina, llamada la caja TATA. Los elementos aumentadores son secuencias
cortas que llevan a un incremento en la tasa de transcripción de genes

PRIMERA PARTE
adyacentes. Los elementos silenciadores actúan en forma opuesta.
La especificidad de la unión del receptor depende de la región de los dedos
de zinc, especialmente el primer dedo.
La activación del receptor incluye una serie de eventos complejos:
separación del receptor de proteínas inhibitorias, cambio estructural y
fosforilación. Esta última puede ser regulada por receptores de membrana y
unión de ligandos. En el receptor de estrógenos la activación implica una
mayor afinidad por la hormona, siendo superior para estradiol y menor para
estriol, efecto llamado cooperatividad.
El receptor de progesterona
Este receptor es inducido por los estrógenos a nivel de transcripción y
disminuido por los progestágenos tanto a nivel de transcripción como de
traducción.
El gene del receptor de progesterona codifica un grupo de RNA mensajeros
que dirigen la síntesis de una serie de proteínas estructurales relacionadas
con el receptor; tienen dos formas mayores denominadas receptores A y B.
Cada una de estas formas está asociada con una respuesta distinta a los
estrógenos.
El receptor de andrógenos
Los andrógenos pueden actuar a nivel intracelular de tres formas diferentes:
por conversión de testosterona a DHT, por acción de la propia testosterona
o por aromatización a estradiol. Los tejidos que responden a la testosterona
son derivados del conducto de Wolff, mientras que el folículo piloso y
derivados del seno urogenital son sensibles a la DHT. El hipotálamo
aromatiza los andrógenos, lo cual puede ser necesario para los
mecanismos de retroalimentación.

PRIMERA PARTE
La secuencia de aminoácidos en su dominio de unión a DNA es similar a la
de otros receptores, pero especialmente al de progesterona; esto explica el
por qué, tanto andrógenos como progestágenos pueden interactuar con el
mismo receptor. Los progestágenos también compiten por la utilización de
la 5 a-reductasa. La expresión de los genes que responden a andrógenos
puede ser modificada por los estrógenos.
A nivel de la transcripción de genes, la regulación hormonal puede actuar a
través de alguno de los siguientes puntos:
1. Activación estructural de genes
2. Iniciación de la transcripción
3. Procesamiento de RNAm precursor y transporte al citoplasma
4. Traducción de RNAm
5. Degradación de RNAm y proteína.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TROFICAS
Las hormonas tróficas incluyen las hormonas liberadoras producidas en el
hipotálamo y una variedad de péptidos y glicoproteínas liberadas en la
hipófisis anterior. La especificidad de estas hormonas depende de la
presencia de un receptor de membrana en la célula blanco; no ingresan a la
célula sino interactúan con este receptor de membrana.
Metabolismo
El hígado y los riñones desempeñan un papel fundamental en la depuración
y excreción de estas hormonas, pero poco se sabe acerca del proceso
detallado de su metabolismo. La vida media de la prolactina es de 12
minutos; la de la LH y FSH es cercana a la hora, mientras que la HCG tiene
una vida media de varias horas. Si el contenido de ácido siálico es mayor,
más prolongada es la supervivencia de la hormona en la circulación.
Interacción con receptores de membrana
La interacción con el receptor de membrana es rápida y reversible. Debe
existir alta afinidad y especificidad ya que las hormonas se encuentran en
muy baja concentración a nivel sanguíneo. Con la unión de la hormona al
receptor y activación del segundo mensajero se producen señales
intracelulares que son específicas para cada receptor; son amplificadas y
generan una variedad de efectos secundarios y terciarios que modifican la
función celular.
Los receptores de membrana en general tienen dominios específicos que:
1. se unen al ligando; 2. interactúan con sistemas efectores ya sea en
forma indirecta a través de la proteína G o directa por los canales del calcio;
3. poseen actividad enzimática inherente; 4. determinan la localización en la
membrana e internalización.
La síntesis de los receptores se inicia en el retículo endoplásmico rugoso.
El receptor inmaduro pasa por el complejo de Golgi donde es modificado
por glicosilación, acilación, formación de puentes disulfuro y ruptura en
subunidades. Los receptores así formados son insertados en la membrana
celular.

La acción celular de las hormonas peptídicas se traduce en cambios
metabólicos. Esta acción puede resumirse en fosforilación-defosforilación
de residuos aminoácidos, especialmente de la serina. Aunque el
mecanismo no es claro, se sabe que de alguna manera también afectan la
expresión de genes.
Figura 1.3 Mecanismo de acción de
hormonas peptídicas
Este tipo de receptores son proteínas integradas a la membrana; la
atraviesan completamente. Se distinguen tres grupos o familias principales:
1. Incluye los receptores adrenérgicos, muscarínicos, además de los
específicos para vasopresina, angiotensina II, serotonina, sustancia P, LH,
FSH, HCG, TSH y factor activador de plaquetas. Se caracterizan por tener
siete dominios transmembrana. Utilizan como segundo mensajero el AMPc
y la proteína G.
2. Este grupo contiene un solo dominio transmembrana. Su cola
citoplasmática tiene actividad de tirosina quinasa. Incluye los receptores
para insulina, IGF-I, factor derivado de plaquetas, factor de crecimiento
epidérmico y factor de crecimiento fibroblástico.
3. Se caracteriza por tener un solo dominio transmembrana pero, el
mecanismo que utiliza para la transmisión de señales es desconocido.
Incluye los receptores para hormona de crecimiento, prolactina, IGF-II e
interleuquinas.
La proteína receptora en la membrana celular puede actuar como un

agente activo y después de unirse, operar como canal de iones o funcionar
como una enzima. En forma alternativa, la proteína puede unirse a un
mensajero intracelular, de los cuales los principales son AMP cíclico,
inositol, 1,4,5-trifosfato, 1,2-diacilglicerol, calcio y GMP cíclico.
Los receptores de esta familia también pueden encontrarse en las
membranas de los lisosomas, el retículo endoplásmico, el complejo de
Golgi y el núcleo.
El mecanismo del AMP cíclico
El AMPc es el mensajero intracelular para FSH, LH, HCG, TSH y ACTH. La
unión de la hormona con su receptor activa la adenil-ciclasa, que lleva a la
conversión intracelular de ATP a AMPc. La célula es capaz de actuar con
pequeñas cantidades de hormona ya que contiene un gran número de
receptores. Una vez liberado el AMPc se une a una proteína citoplasmática
específica y este complejo activa la protein-quinasa.
Se cree que la protein-quinasa existe en forma inactiva como un tetrámero
que contiene dos subunidades reguladoras y dos catalíticas. La unión con
el AMPc libera las subunidades catalíticas, las cuales van a actuar sobre
proteínas celulares tales como enzimas y proteínas mitocondriales,
microsomales y cromatina. El AMPc es degradado por la fosfodiesterasa a
un compuesto inactivo, el 5'-AMP.
El DNA contiene elementos respondedores que unen proteínas fosforiladas
por las unidades catalíticas, lo cual lleva a transcripción de genes.
Las prostaglandinas y el GMPc pueden participar en el mecanismo de
retroalimentación negativa intracelular que comanda la dirección o cantidad
de actividad de la célula.
El sistema del calcio
La concentración intracelular de calcio regula tanto los niveles de AMPc
como de GMPc. La activación del receptor de membrana puede abrir un
canal en la membrana celular que permite la entrada de iones de calcio a la
célula o su liberación de depósitos intracelulares.

Este sistema está ligado a la función del receptor hormonal a través de una
enzima específica, la fosfolipasa C que catalisa la hidrólisis de los
polifosfatidilinositoles, fosfolípidos específicos en la membrana celular. La
unión de la hormona a su receptor lleva a la liberación de dos mensajeros
intracelulares, el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, que inician la función
de las dos partes del sistema del calcio; la primera incluye la activación de
la protein-quinasa responsable de respuestas celulares sostenidas y la
segunda, compromete la calmodulina, regulador responsable de respuestas
agudas.
Los receptores quinasa
Los receptores de membrana para insulina, IGF-I, factor de crecimiento
epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de
crecimiento fibroblástico son tirosina-quinasas. Todos ellos tienen una
estructura similar: un dominio extracelular para unir ligandos, un dominio
transmembrana único y un dominio citoplasmático. La secuencia de
aminoácidos determina una conformación tridimensional que le da
especificidad al receptor. La respuesta observada cuando se une la
hormona al receptor es cambio estructural y autofosforilación.
Es posible que hormonas como la insulina y factores de crecimiento puedan
controlar la síntesis de segundos mensajeros que median la acción de otras
hormonas. Algunos de estos mediadores pertenecen a la familia del
fosfoinositol.
Receptores e intercambio de fosfoinositol
Una variedad de hormonas utiliza como segundo mensajero iones de calcio
y diacilglicerol (DAG). A su vez, estos mensajeros modulan la actividad de
protein-quinasas a través de la calmodulina. Estas enzimas fosforilan
proteínas intracelulares específicas. Ejemplos clásicos de hormonas que
utilizan este sistema son la GnRH, TRH y oxitocina.
En general activan proteínas G, que a su vez se asocian a la actividad de la
fosfolipasa C. Esta enzima convierte el 4,5 bifosfato de fosfatidilinositol en
1,4,5 trifosfato de inositol (IP3). Este último actúa a nivel de un

compartimiento intracelular, ocasionando la liberación de calcio.
Regulación de factores autocrinos y paracrinos
Los factores de crecimiento son producidos por expresión local de genes.
Operan por unión a receptores en la membrana celular. Los receptores
generalmente contienen un componente intracelular con tirosina-quinasa.
Otros factores actúan a través de segundos mensajeros, tales como el
AMPc y el fosfoinositol.
Los factores de crecimiento requieren condiciones especiales para actuar;
para inducir la mitogénesis se requiere la exposición secuencial a varios de
ellos, con limitantes importantes en cantidad y tiempo de exposición.
Pueden actuar en forma sinérgica con hormonas; por ejemplo el IGF-I en
presencia de FSH induce receptores para LH.

REGULACION DE LAS HORMONAS TROFICAS
La regulación de estas hormonas incluye tres partes importantes: 1.
heterogeneidad de la hormona, 2. regulación hacia arriba y hacia abajo de
los receptores y 3. regulación de la adenil-ciclasa.
Heterogeneidad
Las glicoproteínas tales como FSH y LH no son proteínas únicas sino una
familia de formas heterogéneas (isoformas) con diversa actividad biológica
e inmunológica. Las isoformas tienen variación en la vida media y peso
molecular.
Esta familia de glicopéptidos incluye la FSH, LH, TSH y HCG. Todas son
dímeros compuestos de dos subunidades polipeptídicas glicosiladas, las
subunidades a y b. Todas comparten la subunidad a que es idéntica,
conformada por 92 aminoácidos. Las cadenas b difieren tanto en los
aminoácidos como en el contenido de carbohidratos, lo cual les confiere
especificidad.
El factor limitante en la producción hormonal está dado por la disponibilidad
de cadenas b, ya que las a se encuentran en cantidad suficiente a nivel
tisular y sanguíneo.
Las glicoproteínas pueden variar en su contenido de carbohidratos. La
remoción de residuos de la FSH lleva a la producción de compuestos
capaces de unirse al receptor pero no de desencadenar acciones
biológicas.
La prolactina consta de 197 a 199 aminoácidos; tiene también variaciones
estructurales que incluyen glicosilación, fosforilación y cambios en unión y
carga eléctrica. Se encuentran varios tamaños que han llevado a utilizar
términos como pequeña, grande y gran-gran prolactina.
Todas estas modificaciones e isoformas llevan a que el inmunoanálisis no
siempre pueda reflejar la situación biológica.
Regulación hacia arriba y hacia abajo

La modulación positiva o negativa de los receptores por hormonas
homólogas es conocida como regulación hacia arriba y hacia abajo.
Poco se conoce sobre la regulación hacia arriba, pero se sabe que
hormonas como la prolactina y la GnRH pueden aumentar la concentración
de sus propios receptores en la membrana.
La principal forma biológica como las hormonas peptídicas controlan el
número de receptores y por ende, la actividad biológica, es a través del
proceso de internalización. Esto explica el por qué de la secreción pulsátil
de las gonadotropinas para evitar la regulación hacia abajo.
Cuando hay concentraciones elevadas de hormona en la circulación, el
complejo hormona-receptor se mueve hacia una región especial en la
membrana, el "hueco revestido" ("coated pit"). A medida que esta región
se va llenando sufre el proceso de endocitosis mediada por receptores.
Esta región de la membrana celular es una vesícula lipídica que está
sostenida por una canasta de proteínas específicas llamadas clatrinas.
Cuando está completamente ocupada la vesícula es invaginada, se separa
e ingresa a la célula como una vesícula cubierta, llamada también
receptosoma. Es transportada a los lisosomas donde sufre el proceso de
degradación. El receptor liberado puede ser reciclado y reinsertado en la
membrana celular; a su vez, tanto el receptor como la hormona pueden ser
degradados disminuyendo la actividad biológica.
Este proceso de internalización no solo es utilizado para el control de la
actividad biológica sino para transporte intracelular de sustancias como
hierro y vitaminas.
Los receptores de membrana han sido divididos en dos clases. Los de
clase I son utilizados para modificar el comportamiento celular por
regulación hacia abajo; son ocupados por FSH, LH, HCG, GnRH, TSH,
TRH e insulina. Los receptores de clase II son utilizados para ingreso de
sustancias indispensables para la célula y para remover noxas; por ejemplo
son usados por la LDL para el transporte de colesterol a las células
esteroidogénicas.

Regulación de la adenil-ciclasa
La adenil ciclasa está compuesta por tres unidades proteicas: el receptor,
una unidad reguladora y una unidad catalítica. La unidad reguladora es
controlada por el GTP; por lo tanto es llamada la proteína de unión a GTP o
proteína G. La unidad catalítica es la enzima encargada de convertir el
ATP a AMPc. Después de la unión de la hormona, el complejo hormona-
receptor se liga a su unidad reguladora y ejerce la acción; el GTP
rápidamente es convertido a GDP, con lo cual la enzima regresa a su
estado inactivo.
Se sabe que a medida que aumenta la concentración hormonal hay
desensibilización de la adenil-ciclasa, independiente del proceso de
internalización de receptores. Esto incluye la fosforilación del receptor, lo
cual lleva a separación de las unidades reguladora y catalítica de la adenil-
ciclasa.
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CAPITULO II
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPITULO II
NEUROENDOCRINOLOGIA
La relación entre el hipotálamo y la hipófisis ha atraído a los científicos
desde hace muchos años. Galeno proponía que "impurezas del cerebro
drenan a la nasofaringe a través de la hipófisis". Este concepto permaneció
vigente hasta el siglo XVII cuando Schneider y Lower hablan de sustancias
que son destiladas de la hipófisis a la circulación.
Hace varias décadas surgió el interrogante de la posible participación del
sistema nervioso central dentro del fenómeno reproductivo en la especie
humana. En 1932 Hohlewg y Junkmann sugieren la posibilidad de un
"centro sexual" dentro del cerebro, capaz de regular la función
reproductora, pero posiblemente Stieve en 1913 es el primero en conducir
una investigación científica al demostrar que las gallinas en presencia de un
zorro dejan de poner huevos. Inicialmente se creyó que la hipófisis era la
"glándula maestra", siendo luego el hipotálamo el centro de principal
atracción. En forma repetitiva en las dos guerras mundiales pudo
observarse cómo mujeres inducidas al estrés presentaban trastornos del
ciclo e incluso amenorrea.
Se le atribuye a Ashner en 1912 ser el primero en demostrar la relación
funcional entre el hipotálamo y las glándulas de secreción interna al inducir
la atrofia ovárica en perros luego de inyectar parafina en la región
hipotalámica. Green y Harris en 1937 se convierten en pioneros en este
campo, al lograr inducir la ovulación en animales a través de la estimulación
eléctrica de la eminencia media del hipotálamo. En el mismo año Westman
y Jacobsohn logran demostrar que la sección del tallo pituitario bloquea la
ovulación. En 1946 Markee y colaboradores observan que la estimulación
eléctrica de la hipófisis no produce los mismos resultados, lo cual lleva a
pensar en la existencia de sustancias producidas por el hipotálamo

CAPITULO II
transportadas a través del sistema porta hipofisiario, que actúan sobre las
células hipofisiarias y regulan los eventos reproductivos.
Muchos experimentos posteriores, conducidos especialmente por Schally y
Guillemin, demuestran la relación directa entre hipotálamo e hipófisis; poco
a poco se identifican factores estimuladores e inhibidores de la función
hipofisiaria. En 1971 y 1972 los grupos de Matsuo y Burgos logran aislar y
analizar la estructura de la Hormona liberadora de Gonadotropinas
(GnRH).
A diferencia de la hipófisis anterior o adenohipófisis, controlada por factores
producidos en el hipotálamo, la hipófisis posterior es una prolongación del
hipotálamo donde residen las neuronas de los núcleos paraventricular y
supraóptico que secretan oxitocina, vasopresina y neurofisinas.
Las hormonas producidas en la hipófisis son secretadas en forma
episódica, algunas en relación con el ritmo circadiano, otras con la ingesta
de alimentos y otras con el ciclo de luz y oscuridad.
EL SISTEMA HIPOTALAMO - HIPOFISIARIO
El hipotálamo está localizado en la base del cerebro por encima de la unión
de los nervios ópticos. La eminencia media del hipotálamo es la vía final de
comunicación con la hipófisis anterior. Recibe neuronas del tracto túbero-
infundibular. Los factores producidos en él, neurohormonas, son
transportados por los capilares portales hacia la hipófisis, donde actúan a
través de receptores específicos. La circulación en este sistema porta es
del cerebro hacia la hipófisis, aunque existe también un flujo retrógrado que
permite el transporte de hormonas hipofisiarias hacia el hipotálamo.
La influencia que ejerce el hipotálamo sobre la hipófisis es mediada por una
serie de agentes neuroendocrinos que tienen efecto estimulador sobre la
hormona de crecimiento, la TSH, la ACTH y las gonadotropinas;
representan las neurohormonas individuales del hipotálamo. La
neurohormona que controla la secreción de prolactina, llamada por algunos
hormona inhibitoria de la prolactina, probablemente es la dopamina.

CAPITULO II
Además de sus acciones en la hipófisis se ha demostrado que varias
neurohormonas influyen sobre el comportamiento. Por ejemplo la TRH
antagoniza el efecto sedante de varias drogas y tiene un efecto
antidepresivo en humanos. La GnRH induce la conducta del apareamiento.
Inicialmente las investigaciones de fisiología reproductiva trataron de
encontrar dos factores hipotalámicos para el control de la secreción de FSH
y LH, pero en la actualidad se acepta que es solo uno, la GnRH. La
secreción de GnRH se realiza en forma pulsátil, similar a lo que ocurre con
las gonadotropinas. La liberación de FSH y LH depende de la frecuencia y
amplitud de los pulsos de GnRH, siendo fisiológicos entre 60 y 90 minutos.
Esos pulsos tienen características diferentes durante el ciclo ovárico,
siendo de baja amplitud y alta frecuencia durante la fase folicular, mientras
que en la fase lútea son de alta amplitud y baja frecuencia. Si la frecuencia
es menor se produce anovulación y si es mayor o continua se frena la
liberación de gonadotropinas. Otra función primordial de la GnRH es el
control de la producción de cadenas a y b de la LH, de la subunidad b de la
FSH y la unión de las dos cadenas. Estudios realizados en las últimas
décadas han sugerido que la GnRH no solo influye en la síntesis sino
también en la bioactividad de las gonadotropinas. De acuerdo con la
frecuencia y amplitud de los pulsos interviene en la síntesis de cadenas b,
de manera que a mayor amplitud y frecuencia es mayor la producción de
LH.
Los neurotransmisores clásicos son secretados en la terminal nerviosa. Los
péptidos cerebrales requieren que dentro del cuerpo neuronal existan los
fenómenos de transcripción, traducción y procesamiento post-traducción; el
producto final es transportado a través del axón para su secreción. Las
moléculas así producidas sirven como precursores para varios péptidos
activos.
SECRECION DE PROLACTINA
La expresión de los genes de prolactina ocurre en los lactotropos de la
hipófisis, en el endometrio decidualizado y en el miometrio.

CAPITULO II
La secreción de prolactina está principalmente bajo el control de la
dopamina, acción mediada por receptores que inhiben la adenilciclasa.
Aumenta la actividad biológica de los lisosomas, lo cual dificulta la
secreción de los gránulos que contienen prolactina. Además bloquea la
síntesis de fosfoinositol, el recambio de fosfolípidos y la liberación de ácido
araquidónico, acciones que frenan la secreción de prolactina.
Hay varios factores que aumentan su secreción, entre los cuales se pueden
nombrar el estrés, la succión, la TRH, la vasopresina, la oxitocina y los
ritmos circadianos. El efecto del estrés puede estar mediado a través del
péptido intestinal vasoactivo, mientras que la TRH tiene su propio receptor
en la superficie del lactotropo.
Los estrógenos aumentan en forma importante la secreción de prolactina,
efecto que puede ser el reflejo de una acción hipotalámica por freno de la
dopamina y otra a nivel hipofisiario, interviniendo directamente en el
mecanismo lisosómico.
La prolactina, actuando a través de un sistema de retroalimentación
negativa, no solo bloquea su propia producción sino la de GnRH.
SECRECION DE GnRH
Dentro del hipotálamo hay células nerviosas peptidérgicas que secretan las
hormonas liberadoras e inhibitorias. Estas células comparten características
de neuronas y de células endocrinas. Responden tanto a señales del
torrente circulatorio como a neurotransmisores.
Las células productoras de GnRH se originan en el área olfatoria. Durante
la embriogénesis migran hacia su principal localización en el núcleo
arcuado del hipotálamo. Las neuronas aparecen en la placa olfatoria y
entran al cerebro con las terminaciones de un nervio craneal que se
proyecta de la nariz al núcleo septal-preóptico.
Las neuronas productoras de GnRH no están agrupadas en núcleos

CAPITULO II
separados sino formando redes laxas diseminadas en el hipotálamo,
especialmente en el núcleo paraventricular posterior, el hipotálamo medio
basal y el área preóptica; la mayoría están localizadas en el núcleo
arcuado. Sus axones se proyectan hacia muchas áreas en el cerebro, pero
especialmente hacia la eminencia media, a través del tracto túbero-
infundibular.
La GnRH es un decapéptido derivado de la transcripción de una molécula
precursora, la pre-pro-GnRH. El precursor consta de 92 aminoácidos; 23
iniciales que actúan como secuencia de señal y una secuencia de Gly-Lis-
Arg indispensable para el procesamiento de la molécula de GnRH. El
residuo de 56 aminoácidos es conocido como péptido asociado con la
GnRH (GAP), molécula que posiblemente interviene en la inhibición de la
prolactina. Este péptido es codificado por un solo gen localizado en el brazo
corto del cromosoma 8.
La vida media de la GnRH es solo de 2 a 4 minutos y su ingreso a la
circulación general es muy bajo; por lo tanto se requiere de la secreción
continua para el control del ciclo reproductivo. A su vez, esta función
depende de la interacción con otras sustancias por mecanismos de
retroalimentación. El asa larga de retroalimentación hace referencia al
efecto ejercido por las hormonas producidas en la célula blanco; ocurre
tanto a nivel hipofisiario como hipotalámico. El asa corta indica la
retroalimentación negativa que ejercen las hormonas hipofisiarias sobre su
propia secreción, inhibiendo posiblemente la secreción de hormonas
liberadoras en el hipotálamo. La retroalimentación ultracorta es la
inhibición que en el hipotálamo ejerce la hormona liberadora sobre su
propia síntesis.
El tracto dopaminérgico
Neuronas productoras de dopamina se encuentran en los núcleos arcuado
y paraventricular. El tracto dopaminérgico túbero-infundibular se extiende
desde el hipotálamo medio basal hacia la eminencia media. A diferencia de
las otras neuronas dopaminérgicas, las túbero-infundibulares no tienen
receptores para dopamina pero sí para prolactina.
Se cree que la dopamina puede inhibir directamente la actividad de GnRH

CAPITULO II
en el núcleo arcuado y al ser transportada por la circulación portal inhibe la
prolactina a nivel hipofisiario.
Aparentemente la GnRH puede tener un efecto directo de estimulación
sobre la secreción de prolactina, acción que representa una interacción
paracrina entre los gonadotropos y los lactotropos en la hipófisis.
El tracto noradrenérgico
Las neuronas que sintetizan norepinefrina están localizadas en el
mesencéfalo y parte baja del tallo cerebral, sintetizan también serotonina.
Sus axones terminan en varias estructuras incluyendo el hipotálamo.
Las catecolaminas modulan la liberación pulsátil de GnRH. Se cree que la
noradrenalina tiene efecto estimulador, mientras que la serotonina y la
dopamina son inhibidores.

SECRECION HIPOFISIARIA DE GONADOTROPINAS
El gene para la subunidad a de la gonadotropina es expresado tanto en la
hipófisis como en la placenta. La subunidad b de la HCG es expresada en
la placenta pero no en la hipófisis y la subunidad b de la LH se encuentra
en la hipófisis pero no en la placenta.
Ambas gonadotropinas son secretadas en la misma célula, el gonadotropo,
localizada especialmente en las porciones laterales de la glándula hipófisis.
La población de gonadotropos a nivel hipofisiario es heterogénea, teniendo
unos producción de FSH, otros de LH y otros de ambas gonadotropinas.
La GnRH actúa sobre receptores específicos en los gonadotropos
hipofisiarios. Inicialmente los receptores están distribuidos en forma regular
sobre la superficie celular. La unión de la GnRH con su receptor induce la
formación de nuevos receptores que luego son "internalizados". El complejo
hormona-receptor es degradado en el interior de la célula y gran número de
receptores regresa a la superficie celular. Este fenómeno es conocido como
regulación hacia arriba. Si la exposición a la GnRH es continua, los
receptores "internalizados" no retornan a la superficie, produciendo la
regulación hacia abajo. Los receptores de GnRH son regulados por
muchas sustancias, entre ellas incluidas la misma GnRH, la inhibina, la
activina y los esteroides sexuales.
La acción de la GnRH sobre los gonadotropos está mediada por
mecanismos dependientes de calcio/calmodulina. Se requiere de la acción
de un péptido extracelular, la proteína G, que permite el intercambio de
GDP a GTP. La proteína G al unirse al GTP activa la enzima fosfolipasa C,
generando la producción de dos segundos mensajeros, el bifosfato de
fosfoinositol y el 1,2-diacilglicerol. El primero de ellos aumenta el calcio
intracelular y desencadena la liberación de las gonadotropinas preformadas
por exocitosis. El diacilglicerol activa la protein-quinasa C, lo cual induce los
genes que regulan la síntesis de gonadotropinas.
La acción de la GnRH sobre sus receptores activa múltiples mensajeros,
produciendo inicialmente la liberación de gonadotropinas previamente
almacenadas. Por el fenómeno de "auto-cebamiento" se sintetizan nuevos
receptores que permiten que la célula responda a cantidades menores de

GnRH, evento importante para la aparición del pico de LH previo a la
ovulación; este fenómeno es mayor en la fase folicular avanzada, lo cual
permite inferir que es potenciado por los estrógenos. El factor limitante en la
síntesis de gonadotropinas es la disponibilidad de subunidades b.
Péptidos cerebrales
Diversas clases de péptidos se encuentran en el sistema nervioso, algunos
de ellos diseminados por todo el organismo. Hasta ahora se empiezan a
dilucidar las posibles acciones que tienen en la regulación cerebral sobre la
hipófisis.
q Neurotensina: Es un vasodilatador. Altera la liberación de hormonas
hipofisiarias y disminuye la temperatura corporal.
q Colecistoquinina: puede estar comprometida en la regulación del
comportamiento, saciedad e ingesta de líquidos.
q Péptido intestinal vasoactivo (VIP): produce vasodilatación,
conversión de glucógeno a glucosa, lipólisis y secreción de insulina.
En la hipófisis es sintetizado en los lactotropos y aumenta la
secreción de prolactina.
q Angiotensina II: Receptores para ella se encuentran en varios tipos
de células hipofisiarias. A nivel hipotalámico parece influir en los
efectos de la noradrenalina y la dopamina sobre las hormonas
liberadoras.
q Endotelina: Puede inducir la liberación de vasopresina de la hipófisis
posterior y de gonadotropinas de la anterior. Inhibe la respuesta de
prolactina.
q Somatostatina: Inhibe la liberación de hormona de crecimiento,
prolactina, ACTH y TSH en la hipófisis. Está localizada en neuronas
sensoriales y puede actuar como transmisor del dolor.
q Neuropéptido Y: Su secreción en el hipotálamo es regulada por

esteroides sexuales. Estimula la liberación pulsátil de GnRH y
potencia la respuesta hipofisiaria a GnRH. En ausencia de
estrógenos bloquea la secreción de hormona liberadora.
q Factores de crecimiento: Modulan la producción y secreción de
hormonas hipofisiarias.
q Activina e inhibina: La inhibina inhibe de forma selectiva la
secreción de FSH pero no de LH. La activina aumenta la secreción
de FSH e inhibe la prolactina y la hormona de crecimiento.
q Folistatina: Es secretada por una variedad de células hipofisiarias,
incluyendo los gonadotropos. Su principal acción es inhibir la síntesis
y secreción de FSH, además de su respuesta a GnRH.
q Galanina: Es producida en los lactotropos y liberada a la circulación
portal en forma pulsátil. Estimula la secreción de LH. Su secreción es
inhibida por la dopamina y somatostatina y estimulada por TRH y
estrógenos.
q Opioides endógenos: La producción de opioides está regulada por
la síntesis de péptidos precursores, de los cuales existen 3:
Proopiomelanocortina, fuente de endorfinas, Proencefalina A y B,
fuente de encefalinas y Prodinorfina, fuente de las dinorfinas.
De la proopiomelanocortina se derivan el precursor de ACTH y la b-
lipotropina; esta última se rompe en varios fragmentos, hormona
estimulante de los melanocitos, encefalina y endorfinas a, b y g. De estas,
la que se encuentra en mayor cantidad en el hipotálamo es la b-endorfina.
La b-endorfina regula varias funciones hipotalámicas incluyendo la
reproducción, temperatura, función cardiovascular y respiratoria y otras
centrales tales como la percepción del dolor y el ánimo. La expresión del
gene de la proopiomelanocortina a nivel hipofisiario es controlada por la
hormona liberadora de corticotropina (CRH) y afectada por la
retroalimentación negativa de glucocorticoides. En el hipotálamo es
regulada por la presencia de esteroides sexuales.

Los opioides tienen variación a lo largo del ciclo menstrual, siendo sus
niveles más bajos en la época menstrual y aumentando progresivamente
hasta la fase lútea. Una reducción en la frecuencia de los pulsos de LH está
asociada con aumento en la secreción de endorfina. Por lo tanto, los
opioides endógenos inhiben la secreción de gonadotropinas al suprimir la
liberación hipotalámica de GnRH. Los esteroides sexuales actúan por
retroalimentación sobre los opioides, frenando de esta manera la liberación
de gonadotropinas. Tanto los estrógenos como la progesterona en forma
aislada aumentan los opioides endógenos, pero los estrógenos facilitan la
acción de la progesterona, lo cual explica la máxima supresión de GnRH
durante la fase lútea.
La acción de la encefalina está relacionada con la modulación de la vía de
las catecolaminas, especialmente de norepinefrina. No intervienen
receptores para dopamina, acetilcolina o a-adrenérgicos. Posiblemente la
endorfina puede afectar directamente la liberación de GnRH.
Catecolestrógenos
Son derivados de los estrógenos gracias a la acción de la enzima 2-
hidroxilasa. Tienen dos caras, una catecol y otra estrógeno, por lo cual
tienen la capacidad de actuar con receptores para ambas sustancias.
Posiblemente afectan la secreción de GnRH, función que aún es
especulativa.
Figura 2.1 Control hipotálamo-hipofisiario

Tanicitos
Son células ependimarias especializadas cuyos cuerpos ciliados tapizan el
tercer ventrículo. Pueden transportar sustancias desde el líquido
céfaloraquideo al sistema porta hipofisiario. Los tanicitos cambian de
morfología en respuesta a esteroides y durante el ciclo ovárico.
EL SISTEMA DE CRH - ACTH
Actualmente se conoce la estructura bioquímica de la Hormona liberadora
de corticotropina (CRH), compuesta por 41 aminoácidos y codificada por
un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 8.
La vía de la CRH que controla la secreción hipofisiaria de ACTH se
encuentra en el núcleo paraventricular y termina en la eminencia media.
Este núcleo se encuentra densamente inervado por fibras adrenérgicas y
noradrenérgicas medulares y contiene receptores adrenérgicos. Existen
también neuronas en el área preóptica del hipotálamo que pueden actuar
como neurotransmisores excitadores. Se ha encontrado esta hormona en la
médula suprarrenal y la placenta.
La liberación de CRH y por ende de ACTH está regulada por los niveles de
cortisol plasmático. En condiciones de estrés llegan estímulos adrenérgicos
al núcleo paraventricular a través de vías ascendentes del tronco del
encéfalo. La interleuquina-1 puede actuar como intermediario entre el
sistema inmune y la liberación de CRH.
Otras vías que intervienen en el control de la CRH incluyen:
q La proopiomelanocortina: los opioides suprimen la liberación de
CRH.
q La vía angiotensinérgica
q La vía del neuropéptido Y que actúa como estimuladora
independiente de las interacciones catecolaminérgicas.

La acción de la CRH en la hipófisis implica la unión a receptores
específicos que utilizan el AMPc como segundo mensajero. Se ha
demostrado la presencia de receptores en el área preóptica y en el núcleo
periventricular del hipotálamo; de esta manera puede llegar a las
terminaciones de la GnRH y hormona de crecimiento y afectar su
secreción.
La secreción de CRH tiene importancia en la reproducción, ya pues en
situaciones de estrés puede bloquear la liberación de GnRH.
SISTEMA GHRH - HORMONA DE CRECIMIENTO
La secreción de hormona de crecimiento se encuentra bajo la influencia de
múltiples estímulos externos como el ejercicio, el estrés, las comidas ricas
en proteínas, la hipoglicemia y el sueño. Su producción se caracteriza por
la liberación episódica; aumenta en frecuencia y amplitud durante la
pubertad. Su secreción es estimulada por los estrógenos, testosterona y
hormona tiroidea e inhibida por los niveles elevados de glucocorticoides.
El control hipotalámico es ejercido a través de dos péptidos: la
somatostatina y el factor liberador de hormona de crecimiento (GHRH). Las
neuronas productores de GHRH se encuentran localizadas principalmente
en el núcleo periventricular posterior y sus terminaciones se proyectan
hacia la eminencia media. A nivel periférico juega papel importante en la
regulación del factor de crecimiento similar a la insulina I.
La vía de la somatostatina que controla la hormona de crecimiento se
encuentra en los núcleos periventriculares y paraventriculares. Su
secreción ejerce una potente inhibición sobre la producción de hormona de
crecimiento. Tiene algún efecto fisiológico bloqueando la liberación de TSH.
La somatostatina no solo está en el sistema nervioso; se encuentra también
en el tracto gastrointestinal, el páncreas y la placenta. Actúa sobre el flujo
sanguíneo y la motilidad intestinal y posiblemente tiene un efecto supresor
sobre el sistema inmune.
El mecanismo de acción de la GHRH en la hipófisis se ejerce a través del

AMPc. La somatostatina actúa por medio de una proteína G inhibitoria que
bloquea los canales del calcio y la subunidad catalítica de la adenil-ciclasa.
La respuesta hipofisiaria a la GHRH depende de la edad, siendo casi nula
en mayores de 40 años.

SISTEMA TRH/
SISTEMA TRH/TSH
El control hipotalámico de la producción de TSH está regulado por la acción
estimuladora de la TRH y la inhibitoria de la somatostatina. Las neuronas
productoras de TRH se encuentran localizadas en el núcleo paraventricular
y sus axones anidan en la eminencia media.
La acción de la TRH sobre la hipófisis es bloqueada por la exposición a
hormonas tiroideas. Además de la liberación de TSH, en la hipófisis la TRH
es un potente liberador de prolactina.
Las hormonas tiroideas ejercen un efecto de retroalimentación negativa
sobre la producción de TRH. En la hipófisis esta hormona liberadora actúa
por un mecanismo similar al de la GnRH, activando el fosfoinositol; su
acción la ejerce sobre la membrana sin requerir la "internalización". La
secreción de TSH también puede ser modificada por otras hormonas como
los estrógenos, los glucocorticoides y la hormona de crecimiento. Se ha
observado aumento en la secreción de TSH con somatostatina y
disminución con opioides endógenos.
EL SISTEMA NEUROHIPOFISIARIO
La actividad neurosecretora de los núcleos supraóptico y paraventricular
lleva a la producción de oxitocina y vasopresina, cada una de las cuales
está unida a una proteína transportadora, la neurofisina. Estas dos
hormonas y sus proteínas transportadoras son derivadas de precursores
glicoprotéicos, pro-presofisina para la vasopresina y pro-oxifisina para la
oxitocina. Las neurofisinas son péptidos grandes, cuya única función
conocida hasta el momento es el transporte axonal de las hormonas en
mención. Existen dos tipos de neurofisinas, una estimulada por estrógenos
o neurofisina I y otra estimulada por nicotina o neurofisina II. En la
neurohipófisis también se encuentran pequeños núcleos neuronales
productores de TRH, CRH, VIP y neurotensina.
La transcripción de los genes que sintetizan oxitocina y vasopresina se
encuentra regulada por factores endocrinos tales como los esteroides

SISTEMA TRH/
sexuales y las hormonas tiroideas.
Se ha demostrado que la oxitocina es capaz de inhibir la producción de
progesterona. Induce la liberación de prostaglandina F2a uterina, lo cual
puede contribuir a la contracción de la trompa de Falopio y a la luteolisis.
El control central de la liberación de estas hormonas incluye
neurotransmisores colinérgicos y adrenérgicos, además de una gama de
neuropéptidos.
La acetilcolina estimula la secreción tanto de oxitocina como de
vasopresina, a través de receptores nicotínicos. La influencia
noradrenérgica parece actuar a través de dos vías, una a estimuladora y
otra b inhibitoria. Los opioides endógenos también intervienen en estas vías
a través de receptores que inhiben la liberación de oxitocina y aumentan la
de vasopresina. En el núcleo del fascículo solitario se encuentra activina,
sustancia que aumenta la liberación de oxitocina.
Las células productoras de oxitocina contienen receptores para estrógenos,
los cuales inducen un aumento en la sensibilidad para oxitocina. Influyen en
el procesamiento del precursor de la oxitocina.
La angiotensina II juega un papel importante en la regulación de
vasopresina. Induce su secreción y por ende la retención de agua. La
liberación de vasopresina se encuentra estimulada por la colecistoquinina y
por la TRH.
LA GLANDULA PINEAL
Aunque hasta el momento no hay un papel definido en los humanos, es
posible que el cerebro controle la función reproductiva a través de la
glándula pineal. Esta glándula tiene inervación simpática y responde a
estímulos ópticos y hormonales y exhibe ritmo circadiano.
La pineal posee una enzima esencial para la síntesis de melatonina, la
hidroxindol-o-metiltransferasa, controlada por la norepinefrina.

SISTEMA TRH/
La asociación de tumores pineales hiperplásicos con disminución en la
función gonadal y tumores destructivos con pubertad precoz hacen pensar
que esta glándula posee sustancias que inhiben las gónadas. Posiblemente
su acción está mediada por el ingreso de melatonina al hipotálamo que
inhibe la secreción pulsátil de GnRH.
La pineal contiene receptores para hormonas sexuales tales como estradiol,
testosterona, dihidrotestosterona, progesterona y prolactina. Tiene la
capacidad de aromatizar andrógenos a estrógenos. El receptor de
norepinefrina estimula la síntesis de receptores para andrógenos y
estrógenos.
Una posible acción de la glándula pineal puede estar relacionada con la
sincronización de los ciclos observada en mujeres que comparten
habitación, en amigas cercanas y en compañeras de trabajo.
Las sustancias biológicamente activas producidas por la pineal incluyen
norepinefrina, serotonina, histamina y melatonina.
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CAPITULO II
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPITULO III
FISIOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL
Para poder entender los trastornos del ciclo menstrual debemos
inicialmente comprender algunos aspectos básicos de su fisiología. Los
folículos empiezan su desarrollo desde la sexta a séptima semana de vida
intrauterina; aumentan en número hasta la semana 20 alcanzando un
máximo variable entre 6 y 7 millones, a partir de ese momento una gran
proporción de ellos está condenada a sufrir el proceso de atresia. En el
momento del nacimiento quedan reducidos a 300.000; estos folículos son
los destinados a crecer o involucionar a lo largo de la vida reproductiva de la
mujer. Solo 300 o 400 de ellos alcanzan su madurez completa llegando a la
ovulación. La mayoría sufren el proceso de crecimiento inicial y luego van
hacia la atresia; estas modificaciones ocurren continuamente hasta la
menopausia sin parar incluso en el embarazo o los períodos anovulatorios.
Para su estudio el ciclo menstrual ha sido dividido en 3 fases: folicular, de
ovulación y lútea.
1. FASE FOLICULAR
Durante la fase folicular hay una serie de eventos ordenados que hacen que
el número apropiado de folículos esté listo para la ovulación. Generalmente
la consecuencia es la supervivencia de un folículo maduro. Dura 10 a 14
días gracias a la acción secuencial de una serie de hormonas y péptidos
paracrinos y autocrinos. En ella deben analizarse los siguientes elementos.
Folículo primordial

CAPITULO II
El comienzo del ciclo está marcado por el crecimiento inicial de un folículo
primordial, el cual consiste de un oocito detenido en estado de diplotene de
la profase meiótica y una capa única de células de la granulosa, rodeados
por un lámina basal. El número de folículos que crece en cada ciclo parece
ser dependiente del tamaño del "pool" residual de folículos inactivos. El
folículo destinado a crecer se cree que es seleccionado desde los primeros
días del ciclo; hay autores que opinan que es derivado de una cohorte que
ha crecido en ciclos previos en la fase lútea.
El primer signo visible de selección es el aumento de tamaño del oocito,
seguido de la transformación de las células de la granulosa a cuboidales,
convirtiéndose de tal manera en folículo primario. En respuesta a la FSH
se forman puentes de unión entre las células de la granulosa y el oocito,
que permiten el paso de nutrientes.
La iniciación del crecimiento folicular parece ser independiente de la
estimulación de gonadotropinas y en la mayoría de los casos es seguido de
atresia. El evento hormonal más importante de esta fase es el aumento de
la FSH. La disminución de la esteroidogénesis y de secreción de inhibina en
la fase lútea lleva a este aumento de FSH, lo cual permite rescatar algunos
folículos de la atresia.
Folículo preantral
El folículo progresa al estado preantral cuando el oocito se agranda y es
rodeado por una membrana: la zona pelúcida. La capa granulosa prolifera a
varias capas de células y la teca se organiza formando el estroma. Al
aparecer el compartimiento tecal, el folículo adquiere vascularización. Este
folículo es el denominado secundario por otros autores. El crecimiento es
dependiente de hormonas y está correlacionado con aumento en la
producción de estrógenos.
Las células de la granulosa tienen la capacidad de sintetizar las tres clases
de esteroides sexuales, pero es mayor la producción de estrógenos. La
actividad de la aromatasa (P450arom) se encarga de la conversión de
andrógenos a estrógenos y parece ser un factor limitante en la producción
ovárica de estrógenos. La aromatización es inducida por la acción de la
FSH. En la granulosa se encuentran receptores para FSH y su número

CAPITULO II
también es un factor limitante en la producción hormonal. Una de las
principales acciones de la FSH en esta etapa del ciclo es aumentar el
número de sus propios receptores en el folículo. Además, en conjunto con
los estrógenos, ejerce un efecto mitogénico sobre las células de la
granulosa.
La FSH no solo interviene en iniciar la síntesis de estrógenos; también
estimula el crecimiento de las células de la granulosa. Esta acción es
mediada por el sistema de la adenil-ciclasa en conjunto con factores de
crecimiento, prostaglandinas y péptidos. A medida que las células crecen,
hay un grado de diferenciación entre ellas, posiblemente relacionado con su
cercanía al oocito.
Las células de la granulosa tienen también receptores específicos para
andrógenos, los cuales no solo sirven como substrato para la aromatización
inducida por FSH, sino que en concentraciones bajas pueden estimular la
acción de la aromatasa. Cuando el folículo preantral es expuesto a un
medio rico en andrógenos se favorece la conversión de androstendiona a
compuestos 5-a reducidos, que no pueden ser transformados a estrógenos
e inhiben la aromatasa. Inhiben también la inducción de receptores para LH
por FSH lo cual conduce a la atresia del folículo.
Folículo antral
Bajo la acción sinérgica de estrógenos y FSH hay un aumento en la
producción de líquido folicular que se acumula en los espacios
intercelulares de la granulosa, eventualmente uniéndose para formar una
cavidad, razón por la cual en este momento el folículo adquiere el nombre
de antral o terciario. Esta acumulación de líquido tiene como fin proveer de
un medio endocrino especial al oocito y las células de la granulosa.
El líquido folicular está compuesto por proteínas plasmáticas,
mucopolisacáridos, electrolitos, gonadotropinas y esteroides sexuales. Los
mucopolisacáridos son secretados por las células de la granulosa por
influencia de la FSH. Los electrolitos y proteínas pasan por trasudación de
los vasos tecales. Las concentraciones de gonadotropinas son variables de
acuerdo al tamaño folicular; los folículos mayores son ricos en estrógenos,
mientras que los que van hacia la atresia tienen mayor contenido de

CAPITULO II
andrógenos.
En presencia de FSH los estrógenos son la sustancia dominante en el
líquido folicular, mientras que en ausencia de ella predominan los
andrógenos. La LH normalmente no está presente hasta la mitad del ciclo;
si se eleva prematuramente, la actividad mitótica de la granulosa disminuye
y el folículo va hacia la atresia. La concentración de esteroides en el líquido
folicular es mucho mayor que la plasmática.
Aunque tanto la teca como la granulosa tienen habilidad para producir
progestágenos, estrógenos y andrógenos, la actividad de la aromatasa en la
granulosa excede a la observada en la teca. Las células tecales en
respuesta a LH producen andrógenos que son captados por las células de
la granulosa; por acción de la enzima aromatasa son convertidos a
estrógenos. Esto confirma la teoría de las dos células/dos
gonadotropinas expuesta por Ryan y Petro. Posiblemente el primer
estrógeno producido es la estrona que rápidamente es convertido a
estradiol gracias a la 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
A medida que el folículo se desarrolla, las células de la teca empiezan a
expresar los genes para receptores de LH, el sistema citocromo P450 y la 3-
b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El factor de crecimiento similar a la
insulina I (IGF-I) actúa en forma sinérgica con la LH, aumentando la
transcripción de genes; no interviene directamente en el proceso de
esteroidogénesis. La entrada de colesterol a las mitocondrias está regulada
directamente por la LH.
Figura 3.1 Teoría de las dos células/dos
gonadotropinas

CAPITULO II
La selección adecuada del folículo dominante ocurre hacia los días 5 a 7 del
ciclo y depende de dos acciones estrogénicas: interacción local entre
estrógenos y FSH en el folículo y efecto de los estrógenos en la secreción
hipofisiaria de FSH.
Mientras que los estrógenos ejercen un efecto positivo sobre el folículo que
madura, su retroalimentación negativa sobre la hipófisis le quita soporte
gonadotrópico al resto de folículos; esto disminuye la actividad de
aromatasa, permitiendo que en ellos prime un ambiente androgénico. El
folículo dominante debe escapar a esta supresión de FSH; tiene la ventaja
de poseer un mayor número de receptores.
La atresia de los folículos ciertamente no solo es la expresión de la
supresión de las gonadotropinas. Intervienen factores paracrinos y
autocrinos que llevan a un proceso conocido con el término de apoptosis o
muerte celular programada.
La acumulación de una mayor masa de células de la granulosa se
acompaña de un aumento del desarrollo vascular de la teca. Esto puede
ayudar al ingreso preferencial de gonadotropinas a este folículo. Para poder
responder al pico ovulatorio, las células de la granulosa deben adquirir
receptores para LH. En los grandes folículos antrales la FSH induce el
desarrollo de receptores para LH. A medida que aumenta la concentración
de estrógenos en el folículo, la FSH cambia su foco de acción, de su propio
receptor hacia el receptor de LH. La LH puede inducir la producción de sus
propios receptores en células previamente estimuladas por FSH. Para la
aparición de receptores de LH es indispensable la presencia de los
estrógenos.
El folículo dominante logra controlar la secreción de gonadotropinas a
través de la producción de estrógenos y péptidos y, de esta manera, el
crecimiento de los otros folículos, a través de mecanismos de
retroalimentación que actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis.
Los estrógenos ejercen su retroalimentación positiva sobre la hipófisis,
aumentando la concentración de receptores para GnRH y sobre el
hipotálamo, incrementando la secreción de GnRH. Su retroalimentación
negativa también se produce sobre hipotálamo e hipófisis, a través de

CAPITULO II
mecanismos no esclarecidos totalmente. La progesterona también actúa en
dos sitios, ejerciendo su efecto inhibitorio sobre el hipotálamo y el positivo
sobre la hipófisis.
La secreción de FSH es muy sensible a los efectos inhibitorios de los
estrógenos, incluso con niveles muy bajos. Con niveles mayores, los
estrógenos en conjunto con la inhibina producen una supresión sostenida.
El efecto de los estrógenos sobre la secreción de LH es dosis-dependiente;
con niveles bajos se produce retroalimentación negativa, mientras que con
niveles mayores hay un efecto estimulador. Para lograr la retroalimentación
positiva sobre la LH se requiere una concentración de por lo menos 200
pg/ml de estradiol sostenido por un lapso de 50 horas.
Existe una familia de péptidos sintetizados por la granulosa en respuesta a
la FSH y secretados hacia el líquido folicular: Inhibina - Activina -
Folistatina. La inhibina es un potente supresor de la secreción de FSH. La
activina aumenta la secreción de FSH en la hipófisis y aumenta su acción
en el ovario. La folistatina suprime la actividad de FSH, probablemente
uniéndose a la activina.
En el folículo, la FSH estimula las células de la granulosa para inducir la
secreción de inhibina, proteína de 32 kD constituida por dos subunidades.
Esta estimulación es disminuida por la GnRH y el Factor de crecimiento
epidérmico, mientras que es aumentada por IGF-I. La secreción de inhibina
aumenta en forma sostenida durante la fase folicular, alcanzando un pico
simultáneo con el de LH; esto ayuda a frenar la secreción de FSH y
asegurar la dominancia del folículo. Después de la ovulación la cantidad de
inhibina secretada es mayor que en la fase folicular. En el ovario suprime la
síntesis de andrógenos dependiente de gonadotropinas.
La activina es un péptido similar a la inhibina pero con acción opuesta. Su
acción en el folículo consiste en aumentar la unión de FSH a las células de
la granulosa e incrementar el estímulo para la aromatización y secreción de
inhibina. Existe evidencia que tanto la inhibina como la activina actúan
sobre las células de la teca, regulando la síntesis de andrógenos. La
inhibina aumenta el poder estimulador de LH y IGF-I, mientras que la
activina lo suprime. Antes de la ovulación la activina suprime la producción
de progesterona en la granulosa, impidiendo una luteinización precoz.

CAPITULO II
También incrementa la acción de la FSH para inducir los receptores de LH
en la granulosa.
La producción de inhibina y activina no es sólo folicular. En la hipófisis la
inhibina disminuye la secreción de FSH y la activina induce la formación de
receptores para GnRH. En la placenta también se encuentran estos
péptidos, donde la activina induce la producción de progesterona, acción
bloqueada por la inhibina.
La folistatina tiene una estructura diferente, siendo semejante al factor de
crecimiento epidérmico. Modifica la acción de la FSH ligando la activina.
Posee una débil acción similar a la inhibina, frenando la liberación de FSH
hipofisiaria.
Se ha encontrado también un factor inhibidor del pico de gonadotropinas
(GnSIF), cuya función es inhibir la secreción en picos tanto de FSH como de
LH.
En el microambiente del folículo existen varios Factores de crecimiento.
Son polipéptidos que modulan la proliferación y diferenciación celular,
uniéndose a receptores específicos de membrana. En el ovario uno de los
más importantes es el IGF-I, actúa como mediador del crecimiento,
promoviendo las acciones de la hormona de crecimiento. Existen seis
péptidos que funcionan como proteínas transportadoras de IGF.
Existen diversos receptores de membrana para los IGF. El tipo I se une
preferencialmente al IGF-I, aunque también puede ligar insulina. El tipo II
puede unirse a IGF-II y débilmente al IGF-I, pero no a la insulina.
Se ha demostrado que el IGF-I en el ovario actúa sobre la teca y la
granulosa estimulando la síntesis de DNA, esteroidogénesis, actividad de la
aromatasa, síntesis de receptores para LH y secreción de inhibina. Su
principal actividad es amplificar la acción de las gonadotropinas. En la teca
puede actuar participando en la comunicación entre compartimientos,
favoreciendo el desarrollo folicular coordinado. El IGF-II estimula la mitosis
en la granulosa. Cuando han aparecido receptores para LH, el IGF-I
promueve la síntesis de progesterona.

CAPITULO II
El Factor de crecimiento epidérmico es un mitógeno al cual responden
las células de la granulosa y su acción es potenciada por otros factores de
crecimiento. Las células de la granulosa responden a la secreción de este
factor por las células de la teca.
Factor de crecimiento de transformación: Existe el a que es similar al
anterior y ocupa sus mismos receptores y el b que usa un receptor distinto.
La inhibina es derivada de esta misma familia de genes. El b estimula la
inducción de receptores de LH por FSH.
El Factor de crecimiento fibroblástico es mitogénico para una variedad
de células y está presente en todos los tejidos productores de esteroides.
En el folículo estimula la mitosis de la granulosa, la angiogénesis, estimula
el activador de plasminógeno, inhibe la regulación de FSH sobre su propio
receptor e inhibe la formación de receptores de LH inducida por FSH.
El Factor de crecimiento plaquetario modifica las vías del AMPc que
responden a FSH, especialmente las de diferenciación de la granulosa.
Puede actuar sobre la producción de prostaglandinas.
Los Factores de crecimiento angiogénicos estimulan la vascularización.
El sistema de Interleuquina-1 posiblemente juega un papel en la ovulación,
mediando la síntesis de prostaglandinas.
La interleuquina-1 (IL-1) suprime la luteinización de las células de la
granulosa. Esto puede explicarse porque la producción de progesterona
parece depender de la expresión del gen de IL-1.
El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) puede ser producido por los
macrófagos ováricos. Aunque no se ha podido establecer su papel en el
ciclo ovárico, probablemente tiene algo que ver con los fenómenos de
luteolisis y de atresia folicular.
Varios experimentos animales han demostrado la presencia de tractos
nerviosos catecolaminérgicos dentro del ovario. Actúan activando la
secuencia de AMPc, induciendo la síntesis de progesterona. Su efecto no
se presenta sobre las células de la granulosa sino en las tecales.

CAPITULO II
Existen también varias sustancias en el líquido folicular que ayudan a la
sincronización de toda esta serie de eventos. Se encuentra la prorrenina,
cuya síntesis es estimulada por LH. Se cree que estimula la
esteroidogénesis para formación de andrógenos, regula el metabolismo del
calcio y las prostaglandinas y estimula la angiogénesis.
Hay varios péptidos de la familia de la proopiomelanocortina, especialmente
la b-endorfina, cuyo nivel aumenta antes de la ovulación; su función aún no
está claramente establecida.
La hormona anti-mülleriana es producida por las células de la granulosa y
puede jugar un papel en la maduración del oocito y el desarrollo folicular.
Inhibe la proliferación de células de la granulosa y de la teca, así como el
crecimiento inducido por el factor de crecimiento epidérmico.
El Inhibidor de la maduración de oocitos (OMI) previene que la
reanudación de la meiosis hasta el pico preovulatorio de LH. Al parecer es
producido por las células de la granulosa.
Se encuentran otras proteínas tales como la Proteína plasmática A
asociada al embarazo que puede inhibir la actividad proteolítica en el
folículo antes de la ovulación. La endotelina-1 inhibe la producción de
progesterona mediada por LH. La oxitocina también está presente, pero se
desconoce su acción.
Folículo Preovulatorio
El folículo continúa su crecimiento después de ser seleccionado como
dominante y entra en el estado preovulatorio, conocido también como
folículo de De Graaf. Las células de la granulosa aumentan y adquieren
inclusiones lipídicas, mientras que la teca se vuelve vacuolada y altamente
vascularizada, con lo cual el folículo adquiere un aspecto hiperémico.
A medida que llega a su madurez, aumenta la secreción de estrógenos,
llegando a producir un pico 24 a 36 horas antes de la ovulación. Este pico
estrogénico induce la aparición del pico de LH.
A través de la acción sobre sus propios receptores, la LH induce la

CAPITULO II
luteinización de la granulosa, aumentando la producción de progesterona.
Este efecto es estimulado por el IGF-I. En este periodo se pueden detectar
receptores para progesterona en las células de la granulosa del folículo
dominante; esta expresión de receptores es inducida por la LH y tiene como
fin inhibir las mitosis en la granulosa.
La progesterona afecta la retroalimentación positiva a los estrógenos,
actuando directamente sobre la hipófisis y ayudando a la aparición del pico
de LH. Para que este efecto pueda ser observado se requiere previamente
una adecuada concentración de estrógenos; si este aumento se hace en
forma precoz se bloquea el pico de LH. Además, la progesterona facilita el
pico de FSH.
El oocito reasume la meiosis. Llegando a la madurez es mayor la cantidad
de estrógenos producida. Al iniciarse el pico de LH, los demás folículos son
conducidos a la atresia por su menor contenido de estrógenos y FSH, por lo
cual se vuelven androgénicos.
Cuando los folículos menores no alcanzan su madurez y sufren atresia, las
células de la teca retornan a su origen como componentes del estroma;
retienen su habilidad para producir esteroides en respuesta a LH; esto hace
que aumenten los niveles de andrógenos a mitad del ciclo. Este aumento
tiene dos funciones: en el ovario favorecen la atresia y también aumentan la
libido.

OVULACION
OVULACION
La ovulación sucede más o menos 10 a12 horas después del pico de LH y
24 a 36 horas después de que se logran niveles pico de estradiol. La
iniciación del pico de LH parece ser el indicador más confiable de una
próxima ovulación, apareciendo 24 a 36 horas antes de la ruptura folicular.
Se debe mantener una concentración elevada de LH por 14 a 27 horas
para completar la maduración del oocito.
El aumento de LH hace que se reasuma la meiosis en el oocito, lo cual
lleva a la expulsión del primer cuerpo polar; además induce la luteinización
de la granulosa, la expansión del cúmulo y la síntesis de prostaglandinas y
otros eicosanoides indispensables para la ruptura del folículo. La actividad
inducida por LH del AMPc es superior a la del inhibidor de la maduración
del oocito. Los niveles de progesterona siguen aumentando hasta que se
produce la ovulación, lo cual puede frenar el aumento de LH por
retroalimentación negativa.
La progesterona aumenta la distensibilidad de las paredes del folículo y en
conjunto con la LH estimulan la actividad de las enzimas proteolíticas que
digieren el colágeno en la pared del folículo. La granulosa y la teca
producen activador de plasminógeno en respuesta a las gonadotropinas.
Esto aumenta la concentración intrafolicular de plasmina, que junto con
otras proteasas provoca la actividad de colagenasa. A pesar de la
acumulación de líquido, la presión intrafolicular no aumenta.
Las prostaglandinas E y F y otros eicosanoides aumentan en el líquido
folicular alcanzando un pico en el momento ovulatorio. Pueden actuar
liberando sustancias proteolíticas y permitiendo la contracción del músculo
liso, ayudando de esta manera a la expulsión del oocito.
Los niveles de estradiol disminuyen a medida que la LH alcanza su pico.
Esto puede ser la consecuencia de la regulación hacia abajo de la LH sobre
sus receptores en el folículo, acción mediada por la concentración creciente
de progesterona producida en la granulosa. Puede ser secundario a la
disminución en los niveles de andrógenos. Todos estos eventos
encadenados conducen a la ruptura de la pared folicular y a la expulsión del
óvulo.

OVULACION
Las células de la granulosa unidas a la membrana basal cierran el folículo y
se convierten en células luteínicas; las que están unidas al cúmulo se unen
al oocito.
El pico de FSH tiene varias funciones, entre ellas la estimulación del
activador de plasminógeno. Tiene importancia en asegurar un número
adecuado de receptores para LH. La dispersión de las células del cúmulo
permite que el oocito quede flotando en el líquido antral previo a su
expulsión lo cual requiere la formación de una matriz de ácido hialurónico,
efecto posiblemente mediado por la FSH.
El mecanismo que frena el aumento de LH es desconocido; se cree que
puede contribuir la retroalimentación negativa de progesterona o la pérdida
de estímulo al disminuir los estrógenos. Puede ser producido por freno del
hipotálamo o por depleción de LH en la hipófisis.
Figura 3.2 Cambios hormonales durante el ciclo ovárico
FASE LUTEA
Después de liberado el óvulo, las células de la granulosa aumentan de
tamaño y adquieren apariencia vacuolada y un pigmento amarillo, luteina.
Durante los primeros tres días de la fase lútea las células de la granulosa
continúan su crecimiento. Capilares penetran hacia esta zona gracias a la
acción de factores que estimulan la angiogénesis secretados por células

OVULACION
tecales y de la granulosa.
La adecuada función del cuerpo lúteo depende de un desarrollo
preovulatorio adecuado, así como de una buena vascularización. La
capacidad de esteroidogénesis es dependiente del transporte de colesterol
por las LDL, por lo cual la irrigación sanguínea es indispensable y de la
secreción tónica continua de la LH. La LH es la responsable de que las
células de la granulosa adquieran receptores para LDL.
El cuerpo lúteo no es homogéneo. Además de las células luteínicas tiene
células endoteliales, macrófagos, pericitos y fibroblastos. Existen dos tipos
de células luteínicas, unas pequeñas y otras grandes. Las grandes
producen relaxina y oxitocina y tienen mayor capacidad de
esteroidogénesis y producción de progesterona. Posiblemente a medida
que el cuerpo lúteo va perdiendo función las células grandes se van
convirtiendo en pequeñas.
La progesterona se empieza a producir en forma rápida después de la
ovulación, alcanzando un pico aproximadamente 8 días después. Actúa en
forma local y central, evitando el crecimiento de nuevos folículos. Este
crecimiento es inhibido también por la baja concentración de
gonadotropinas por retroalimentación negativa de estrógenos, progesterona
e inhibina. Durante esta fase la secreción de inhibina es elevada; es
controlada por la LH, permitiendo la caída de FSH necesaria para el
comienzo del próximo ciclo.
En el ciclo normal el tiempo entre el aumento de LH y la menstruación es
de 14 días. El cuerpo lúteo empieza a perder función 9 a 11 días después
de la ovulación. El mecanismo de regresión es desconocido, pero se cree
que tanto los estrógenos como las prostaglandinas pueden jugar papel a
medida que aumentan en esta fase. Para que el cuerpo lúteo permanezca
activo se requiere la presencia de HCG.
La FSH es indispensable para los cambios descritos en las células de la
granulosa. Debido a la disminución en la producción de esteroides e
inhibina y al cambio en el patrón pulsátil de secreción de GnRH, la FSH
empieza a elevarse dos días antes de aparecer la menstruación.

OVULACION
Las células de la línea blanca posiblemente juegan un papel paracrino en la
involución del cuerpo lúteo. Se ha observado un marcado aumento de los
macrófagos en el momento en que empiezan los cambios involutivos.
Pueden intervenir en la luteolisis mediando la síntesis de prostaglandinas.

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CAPITULO IV
PRIMERA PARTE
FUNDAMENTOS DE
FISIOLOGÍA
CAPITULO IV
EFECTOS DE LAS HORMONAS SOBRE EL UTERO
El conocimiento del útero como estructura anatómica se remonta a varios
siglos atrás. Herófilo en el Siglo IV a.C. describió sus diferentes posiciones.
Hay descripciones del útero como órgano diferente a la vagina en papiros
egipcios y escrituras hindúes que datan del año 2.500 a.C. Andrea Vesalius
en el Siglo XVI fue el primero en revelar en forma adecuada la presencia de
la cavidad endometrial.
El útero es un órgano que se desarrolla en conjunto con las trompas de
Falopio y la porción superior de la vagina a partir de la fusión de los
conductos de müller en la décima semana de vida intrauterina; este
proceso sucede en ausencia de la hormona anti-mülleriana (factor
inhibitorio mülleriano). Esta hormona hace parte de la familia del factor de
crecimiento de transformación - a y es sintetizada por las células de Sertoli;
es responsable de la regresión del conducto de müller ipsilateral hacia la
semana 8 de gestación.
Inicialmente los conductos fusionados están cubiertos por un epitelio
cuboidal simple que luego se vuelve columnar y pseudoestratificado; por
debajo del epitelio aparece el mesénquima condensado que dará origen al
estroma y a las células del músculo liso. Hacia la semana 20 se desarrolla
el endometrio a partir de la mucosa uterina. Se cree que este desarrollo
está gobernado por factores locales y que es independiente de las
hormonas esteroideas. Experimentos animales han demostrado que es
indispensable la interacción que existe entre el mesénquima y el epitelio,
siendo el mesénquima el órgano blanco donde actúan los factores de
crecimiento.
La menstruación espontánea, cíclica, predecible y regular es la

CAPITULO IV
característica principal de los ciclos ovulatorios como resultado de una
cuidadosa interacción entre el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el tracto
genital femenino.
CAMBIOS HISTOLOGICOS DEL ENDOMETRIO
EN UN CICLO OVULATORIO
Los cambios secuenciales que sufre el endometrio fueron reportados
magistralmente desde 1950 por Noyes, Hertig y Rock; su descripción
incluye los cambios anatómicos y funcionales que sufren las glándulas, los
vasos y el estroma.
Morfológicamente el endometrio puede dividirse en una capa funcional y
una capa basal. La primera ocupa las dos terceras partes y es la
encargada de prepararse para la implantación del blastocisto. Es por lo
tanto el sitio en el cual suceden la proliferación, secreción y degeneración.
La capa basal tiene como función proveer un substrato para que el
endometrio pueda regenerarse después de la pérdida de la funcional con la
menstruación.
El endometrio consta de cuatro compartimientos importantes que se
interrelacionan por mecanismos complejos:
1. El epitelio glandular, encargado de aportar los nutrientes necesarios
al embrión que se ha implantado.
2. El epitelio luminal, importante en el desarrollo de la receptividad del
útero.
3. El estroma, sitio en el cual sucede la implantación y.
4. Las células del sistema inmune.
El endometrio menstrual
Es un tejido relativamente delgado pero denso. Está compuesto por el
estrato basal y una cantidad variable de estrato esponjoso. Este último
puede exhibir una serie de estados funcionales variables incluyendo
desarreglo y ruptura de glándulas, fragmentación de vasos y estroma,

CAPITULO IV
persistencia de necrosis, infiltración de glóbulos blancos y diapedesis
hemorrágica a pesar de lo cual siempre hay signos de regeneración en
todos lo componentes. El endometrio se ve delgado, no solo por la pérdida
tisular, sino también por colapso de la matriz de soporte.
En las áreas que han sido completamente denudadas hay síntesis de DNA
en la capa basal. La proliferación rápida de estas células resulta en la
reepitelización. En este tejido hay un soporte de fibroblastos que forman
una masa compacta a través de la cual pueden migrar las células. Esta
reparación es rápida, estando cubiertas dos terceras partes para el día 4
del ciclo y en su totalidad hacia el día 6.
Fase Proliferativa
Está asociada con el crecimiento folicular y su correspondiente secreción
elevada de estrógenos. Las glándulas son las que demuestran una mayor
respuesta inicial a este estímulo hormonal. Inicialmente son delgadas y
tubulares, tapizadas por células epiteliales columnares bajas, poco a poco
se van haciendo evidentes las mitosis y se observa pseudoestratificación.
El estroma sale de su condición menstrual, densa; pasa por un breve
período de edema y finalmente adquiere un aspecto suelto, semejante a un
sincitio. A través de él se extienden los vasos espirales hasta un punto por
debajo de la membrana epitelial.
Todos estos componentes demuestran gran proliferación con un pico hacia
los días 8 a 10 del ciclo. Este cambio está caracterizado por una gran
cantidad de mitosis, aumento en el contenido de DNA nuclear y en la
síntesis de RNA citoplasmático. La concentración intranuclear de
receptores para estrógenos y progesterona alcanza un pico hacia la mitad
del ciclo, antes del momento ovulatorio.
Durante la fase proliferativa el endometrio aumenta su espesor de 0.5 mm a
3.5 - 5 mm. No solo hay crecimiento del tejido sino también reexpansión del
estroma. Una característica importante de esta fase dominada por
estrógenos es el aumento en las células ciliadas y microvellosidades,
incremento que empieza en los días 7 a 8 del ciclo. La concentración de
estas células ciliadas alrededor de la apertura de las glándulas y los

CAPITULO IV
movimientos de las cilias permiten la movilización y distribución de las
secreciones endometriales durante la fase secretora.
Fase Secretora
Después de la ovulación el endometrio demuestra una reacción combinada
a estrógenos y progesterona. La altura total del endometrio permanece
estable en 5 a 6 mm. La limitante para este crecimiento está dada por la
presencia de la progesterona que disminuye la actividad mitótica y la
síntesis de DNA. Este efecto es debido a la interferencia de la progesterona
sobre la expresión de receptores estrogénicos y por aumento de la
actividad de las enzimas 17-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y
sulfotransferasa que convierten el estradiol a sulfato de estrona.
Componentes individuales siguen demostrando crecimiento, pero al estar
confinados a una estructura fija, lleva a que tanto las glándulas como los
vasos espirales adquieran una apariencia tortuosa. En forma progresiva
aparecen los efectos secretores, inicialmente intracelulares y luego
intraluminales hacia el día 7 post-ovulatorio.
El primer cambio histológico evidente que demuestra que ha ocurrido una
ovulación es la aparición de vacuolas de glucógeno intracitoplasmáticas
subnucleares. En las células glandulares aparecen mitocondrias gigantes y
el sistema de canales nucleolares gracias a la presencia de la
progesterona. Luego, estas alteraciones estructurales son seguidas por la
secreción de glicoproteínas y péptidos hacia la cavidad endometrial; la
transudación de plasma también contribuye a estas secreciones. El pico de
secreción ocurre hacia el día 7 post-ovulatorio, coincidente con el momento
de implantación del blastocisto.
Fase de implantación
Entre los días 7 y 13 después de la ovulación el endometrio sufre una serie
importante de cambios. Llega a diferenciarse en tres capas distintas al final
de este período. Cerca de la cuarta parte corresponde a la basal que no ha
sufrido alteraciones. La porción intermedia que corresponde más o menos
al 50% del espesor total es el estrato esponjoso, compuesto de un estroma
laxo y edematoso con los vasos espirales enrollados y las glándulas

CAPITULO IV
tortuosas y dilatadas. La capa más superficial es conocida como el estrato
compacto y ocupa aproximadamente el 25%; su principal característica
histológica es la glándula del estroma que se ha vuelto polihédrica, con los
cuellos de las glándulas y vasos engurgitados.
En el momento de la implantación el estroma es edematoso. Este cambio
puede ser secundario al aumento de prostaglandinas endometriales
inducido por los estrógenos y la progesterona lo cual lleva a un incremento
en la permeabilidad vascular. Se sabe que los vasos endometriales tienen
receptores para los esteroides sexuales y que tanto el músculo liso vascular
como el endotelio tienen la capacidad de sintetizar prostaglandinas.
Las células del estroma también tienen la capacidad de responder a los
estímulos hormonales y producir prostaglandinas. Cuando se convierten en
células deciduales producen una variedad de sustancias entre las cuales se
pueden citar, prolactina, relaxina, renina y IGF-I. El proceso de
decidualización se presenta hacia el día 23 gracias a la influencia de la
progesterona; el cambio inicial se presenta alrededor de los vasos y se
caracteriza por el aumento citonuclear, de la actividad mitótica y la
formación de una membrana basal. Estas células deciduales tienen gran
importancia durante el embarazo; no solo controlan la naturaleza invasiva
del trofoblasto, sino que juegan un papel paracrino y autocrino importante
tanto para la madre como para el feto.
Fase de Ruptura Endometrial
Si no hay fecundación e implantación, no aparece la gonadotropina
coriónica, el cuerpo lúteo completa su función y caen los niveles de
estrógenos y progesterona. En la primera parte de la fase secretora la
fosfatasa ácida, la metaloproteinasa y otra serie de enzimas líticas se
encuentran en el interior de los lisosomas, acción mediada por los
estrógenos que inducen la síntesis de lisosomas y por la progesterona que
estabiliza sus membranas. Con la caída de los niveles hormonales se
pierde la estabilidad de las membranas y estas enzimas son liberadas hacia
el citoplasma; esto conlleva digestión de los componentes celulares y
liberación de prostaglandinas, extravasación de glóbulos rojos, necrosis
tisular y trombosis vascular.

CAPITULO IV
La supresión de estrógenos y progesterona lleva a tres eventos
endometriales: reacciones vasomotoras, pérdida tisular y menstruación. El
primer evento observado es la contracción del espesor del tejido con una
gran respuesta vasomotora de las arteriolas espirales. Estos vasos sufren
un proceso de vasoconstricción y vasodilatación; cada episodio de
espasmo es más prolongado y profundo hasta llegar a la necrosis del tejido.
Estas reacciones son mediadas por las prostaglandinas que alcanzan su
pico máximo de producción antes de la menstruación. Existen otras
sustancias que aunque no se ha demostrado su acción específica,
posiblemente juegan un papel importante en los cambios vasculares del
endometrio; entre ellas se pueden citar el factor de crecimiento de células
endoteliales vasculares, las endotelinas y el óxido nítrico.
Los cambios vasculares llevan a extravasación y finalmente a hemorragia
por ruptura de arteriolas y capilares superficiales. Este es un evento
progresivo. A medida que aparece el sangrado se van formando trombos y
coágulos de fibrina que lo limitan. Existe un límite entre la basal y el estrato
esponjoso; cuando se ha alcanzado este punto, el estroma del estrato
esponjoso se descama y colapsa. Como resultado de la vasoconstricción
prolongada, el colapso tisular, la estasis vascular y la aparición de los
estrógenos el sangrado cede. A diferencia del puerperio, en este momento
no es necesaria la contracción miometrial como mecanismo hemostático.
El endometrio basal nunca es descamado y a partir de él sucede la
regeneración. Se encuentra protegido de las enzimas líticas por una capa
mucinosa de carbohidratos liberados de las glándulas y las células del
estroma. El flujo menstrual está compuesto por la capa funcional, exudado
inflamatorio, glóbulos rojos, enzimas proteolíticas y plasmina que rompe los
coágulos de fibrina a medida que se forman. La gran actividad fibrinolítica
ayuda a evacuar el útero por la licuefacción del tejido y de la fibrina.
La Menstruación Normal
Siempre se ha considerado que es el resultado de un ciclo ovulatorio, lo
cual implica una serie de eventos ordenados con estímulo estrógeno-
progestacional. Su intervalo normal está entre 21 y 35 días, con un
promedio de 28. La duración normal del sangrado suele ser de 2 a 8 días.
El volumen normal de sangre menstrual va de 30 a 80 cc, considerándose

CAPITULO IV
anormal por encima de esta cifra.

EL UTERO COMO ORGANO ENDOCRINO
El útero es un órgano compuesto por tejidos complejos que sirven como
fuente de productos autocrinos y paracrinos que no solo actúan sobre sus
propias células, sino también sobre la unidad feto-placentaria durante el
embarazo. La presencia de receptores es variable a lo largo del ciclo.
La expresión de receptores en las diversas partes del endometrio es
variable a lo largo del ciclo. En las glándulas y el estroma, tanto los
receptores para estrógenos como los de progesterona, van aumentando a
lo largo de la primera fase del ciclo, alcanzando su máximo en la fase
proliferativa tardía cerca al momento ovulatorio. Disminuyen en forma
progresiva durante la fase secretora. En las células epiteliales los
receptores de progesterona son prominentes durante la fase proliferativa y
son casi indetectables durante la secretora. En el miometrio se encuentra
gran cantidad de receptores para progesterona a lo largo de todo el ciclo.
Se han encontrado también receptores androgénicos en cantidades
constantes durante el ciclo, en la post-menopausia y en la decidua del
embarazo.
Estudios recientes sugieren que el potencial de desarrollo que tiene el
endometrio no depende sólo de la progesterona sino de una adecuada
relación estrógeno/progesterona y de la concentración presente de cada
una de estas hormonas. Tanto los estrógenos como la progesterona tienen
efectos complementarios pero diferentes en el grado de diferenciación de
las glándulas y el estroma y en forma individual afectan la secuencia
temporal de los eventos de la fase lútea sobre los distintos tipos de células.
Los estrógenos durante la fase post-ovulatoria están implicados
principalmente en el desarrollo glandular, mientras que la progesterona
actúa sobre el estroma. Por lo tanto, un endometrio secretor normal es el
resultado de los efectos balanceados de estas dos hormonas.
Las anormalidades en la diferenciación del endometrio pueden resultar de
dos tipos de imbalance hormonal: la cantidad excesiva, sea de estrógenos
o de progesterona inhibe los efectos de la otra hormona; en forma similar
cantidades inadecuadas de una hormona llevan a una expresión excesiva
de los efectos de la otra. Cuando se mantiene una adecuada relación de
estrógenos y progesterona pero la cantidad de cada una de las hormonas

es elevada, predomina el efecto de la progesterona; cuando la cantidad
total de cada una de las hormonas es baja, predomina el efecto de los
estrógenos.
PROGESTERONA
Figura 4.1 Efectos de las hormonas sobre el endometrio
La mayor parte de las acciones endocrinas del útero no está aún bien
definida. Se postula que uno de sus papeles fundamentales es alterar la
respuesta inmune dentro del útero gestante.
Los factores de crecimiento son mitógenos potentes y en el endometrio
se encuentran en grandes cantidades durante la fase proliferativa. Los
estrógenos estimulan la expresión de los genes del factor de crecimiento
epidérmico y del similar a la insulina. El epidérmico tiene la capacidad de
ocupar los receptores estrogénicos; en conjunto con la progesterona
aumenta en forma importante el número de células epiteliales. El factor de
crecimiento de transformación-a es un potente mitógeno presente
especialmente durante la fase proliferativa; en conjunto con el estradiol
estimula la proliferación de las células epiteliales y del estroma. No es
extraña la presencia de citoquinas, ya que el útero es un órgano que sufre
una degeneración cíclica.

Los factores de crecimiento similares a la insulina tienen un patrón de
expresión controlado por los estrógenos y la progesterona. El IGF-I
predomina durante la fase proliferativa y al inicio de la secretora, mientras
que el IGF-II está presente en la fase folicular tardía y en la decidua. Se ha
demostrado que los estrógenos bloquean la expresión de la Interleuquina-6
por las células estromales; esto permite que actúen los factores de
crecimiento y por lo tanto se presenta la proliferación celular. Las proteínas
fijadoras de estos factores de crecimiento son secretadas por el
endometrio; de ellas vale la pena destacar la IGFBP-1. Su síntesis es
controlada por factores como la progesterona, la insulina y los factores de
crecimiento similares a la insulina. Su acción, aunque no bien establecida,
parece ser el control de la expresión del IGF-I en el endometrio y el
trofoblasto; posiblemente estimula la migración celular uniéndose al
receptor de fibronectina. Sus niveles aumentan en el suero y el líquido
amniótico durante el embarazo.
Otros factores menos estudiados son el factor de crecimiento derivado
de plaquetas, mitógeno para las células del estroma; aunque no se ha
demostrado que existan variaciones cíclicas en su concentración, el
número de sus receptores es mayor durante la fase proliferativa. El factor
de crecimiento fibroblástico actúa sobre las células endoteliales de los
capilares promoviendo su proliferación; no tiene variación durante el ciclo.
El factor de crecimiento de transformación-b se encuentra en las
glándulas y en el estroma. Su concentración es mayor durante la fase
proliferativa y el embarazo. Al parecer su principal acción es inhibir la
proliferación celular en períodos en los cuales está ocurriendo la
diferenciación. Al promover la diferenciación del citotrofoblasto a
sincitiotrofoblasto puede contribuir a inhibir la invasión trofoblástica.
Además induce el activador de plasminógeno.
Las prostaglandinas son producidas por las células epiteliales y del
estroma, alcanzando un pico máximo en la fase secretora tardía; la que se
produce en mayor cantidad es la F2a que es un estimulador potente de la
contracción miometrial. Su cantidad se reduce en forma significativa
después de la implantación, lo cual sugiere que hay un mecanismo
importante de control para su supresión. La producción de prostaglandinas
requiere un soporte estrogénico, posiblemente aumentado por la

progesterona; la supresión aguda de progesterona promueve su
incremento. El miometrio produce principalmente prostaciclina utilizando
precursores derivados del endometrio.
Las células epiteliales y del estroma también secretan fibronectina, acción
suprimida por la progesterona. Posiblemente esta supresión reduce la
capacidad de la fibronectina de unirse a los proteoglicanos de heparan-
sulfato, acción importante en la unión del embrión. Las células epiteliales
producen uteroglobina, proteína que se une a los progestágenos y
posiblemente juega papel en la inmunosupresión; la expresión de su gene
está regulada por los estrógenos. Otro factor que puede jugar papel en la
inmuno-regulación es la b-endorfina; su liberación es inhibida tanto por los
estrógenos como por los glucocorticoides.
La endotelina-1 es un vasoconstrictor potente; su actividad está
balanceada por el estímulo en la producción del factor de relajación
derivado del endotelio y prostaciclina. Su síntesis en el endometrio es
estimulada por el factor de crecimiento de transformación-b y por la
interleuquina-1a. Puede ser uno de los factores responsables de la
vasoconstricción necesaria para frenar el sangrado menstrual. Es también
un inductor de contracciones uterinas y puede jugar papel en la
dismenorrea. Además es mitógeno y puede promover la reepitelización del
endometrio.
Existen también las mucinas, productos glucoprotéicos de alto peso
molecular ricos en mucopolisacáridos; son producidas por las células
epiteliales hacia la luz de las glándulas durante la fase lútea, su acción es
desconocida.
Diversas citoquinas también son expresadas en el endometrio. Entre ellas
se pueden citar la interleuquina-1, presente en las células epiteliales,
endoteliales, linfoides y del estroma; su concentración es mayor durante la
fase secretora. Se postula su importancia durante la menstruación al inducir
la producción de prostaglandina E2 y posiblemente es un factor importante
durante la implantación. El interferon-g juega papel importante en la
respuesta inmune al embarazo; induce la expresión de moléculas del HLA-
DR e inhibe la proliferación del epitelio.

Existe otra serie de péptidos y proteínas producidos en el útero. Entre ellos
se pueden citar la proteína endometrial asociada a progesterona
(proteína placentaria 14 o PP-14), secretada por el epitelio glandular y la
decidua; se encuentra también en el líquido amniótico y en la circulación.
Son dos sus posibles acciones: actúa como globulina transportadora y ser
responsable en parte de la inmunomodulación, pues se ha demostrado que
es capaz de inhibir el cultivo mixto de linfocitos.
La proteína endometrial asociada con el embarazo a-1 (proteína
placentaria 12 o PP-12) tiene una estructura similar a una proteína fijadora
del IGF-I. Parece ser responsable de la regulación del crecimiento y la
invasión del trofoblasto. En el endometrio decidualizado también se ha
encontrado la presencia de CA-125 sin que se haya establecido su función.
Otros factores producidos por el endometrio y posiblemente regulados por
factores hormonales son el activador de plasminógeno, la relaxina, la
renina, la anhidrasa carbónica y la lactoferrina.
TABLA 4.1
Proteínas de la fase secretora
PROTEINA CELULA DE ORIGEN FUNCION PROPUESTA
PP-14 Epitelio glandular Inmunosupresor
IGFBP-1 Célula decidualizada
del estroma
Regula acción IGF; modula
invasividad del trofoblasto
Proteínas de
la matriz
extracelular
Epitelio glandular y
células decidualizadas
del estroma
Interacción matriz extracelular y
trofoblasto
Integrinas Epitelio glandular y
células decidualizadas
del estroma
Interacciones célula-matriz
extracelular y célula-célula
Prolactina Célula decidualizada
del estroma
Osmoregulación dellíquido
amniótico; regulación de síntesis
de surfactante pulmonar;
tocolítico; inmunosupresor
Relaxina Célula decidualizada
del estroma
Estimula la actividad de la
aromatasa del estroma; ruptura
del colágeno
CA-125 Epitelio glandular Desconocida
Uteroglobina Célula decidualizada
del estroma
Síntesis de prostaglandinas
PAPP-A Epitelio glandular Desconocida
Mucinas Epitelio glandular Desconocida

Renina Célula decidualizada
del estroma
Desconocida
Lactoferrina Epitelio glandular Desconocida
Estudios recientes en ratas han mostrado que una de las proteínas
necesarias para la implantación es el factor inhibidor de la leucemia
(LIF). Aún es desconocido su papel en el embarazo humano, pero se
sugiere que puede ser requisito indispensable para que exista implantación.
Muchas de las proteínas de la matriz extracelular tienen la secuencia de
aminoácidos arginina-glicina-aspartato. Se ha sugerido que esta secuencia
es fundamental para que exista implantación y crecimiento inicial del
trofoblasto. Dentro de estas proteínas las más estudiadas hasta el
momento son las integrinas, cuya expresión es mayor en el endometrio
durante la ventana de implantación.
La Decidua
La decidua es el endometrio especializado del embarazo; es un tejido
activo en el intercambio bioquímico entre la madre y la unidad feto-
placentaria.
Las células de la decidua se derivan de las células del estroma del
endometrio bajo el estímulo de la progesterona. Aparecen al final de la fase
lútea y comienzo del embarazo y llegan a tapizar toda la superficie de la
pared uterina. Su principal característica histológica es la presencia de
pliegues en el epitelio y la distensión de las células con un citoplasma claro;
las células desarrollan núcleos agrandados e hipercromáticos; estos
cambios son conocidos como la reacción de Arias-Stella. La función de
las células deciduales consiste en acumular glucógeno y vacuolas lipídicas,
además de ser el sitio de expresión de varias sustancias entre las cuales se
encuentran la prolactina, la relaxina, la renina y los factores de crecimiento
similares a la insulina. Estos péptidos no son liberados hacia la circulación y
su efecto es local.
La síntesis de la prolactina es regulada por la placenta, las membranas y
factores deciduales. A diferencia de la producida en la hipófisis, sobre ella
no ejercen ningún control la dopamina, la bromocriptina y la TRH. Se han

encontrado en la placenta un factor liberador y uno inhibidor. Se cree que la
prolactina es producida en las células deciduales. En el líquido amniótico
alcanza niveles pico en la primera mitad del embarazo, llegando a 4,000
ng/ml. Se piensa que puede intervenir en la regulación del volumen de
líquido amniótico y su contenido de electrolitos. Puede actuar también en la
producción de surfactante a nivel pulmonar y en el miometrio disminuyendo
su contractilidad. También es un factor que suprime la respuesta inmune.
En la decidua hay factores angiogénicos, importantes para el crecimiento
de vasos sanguíneos en el embarazo temprano. Entre ellos se pueden citar
el factor de crecimiento fibroblástico y otro factor estimulador del endotelio.
Se encuentran, además, concentraciones elevadas de proteínas fijadoras
del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP), especialmente la tipo
1, conocida antiguamente como proteína endometrial 12 o globulina- a
asociada al embarazo. Su función no está esclarecida totalmente pero
parece actuar sobre la expresión de insulina y factores de crecimiento.

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CAPITULO V
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO V
SINDROME DE ANOVULACION CRONICA
La anovulación es un trastorno con múltiples manifestaciones clínicas,
tales como amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, hirsutismo e
infertilidad. Son también diversos los nombres que se han utilizado para
denominar este síndrome, entre los cuales se encuentra con frecuencia en
la literatura el de Síndrome de ovarios poliquísticos. Las consecuencias a
largo plazo de la anovulación son de gran importancia para el ginecólogo,
por el impacto que puede tener sobre el endometrio y el seno
principalmente.
Para que la ovulación suceda se requiere una serie de eventos
perfectamente coordinados entre el hipotálamo, la hipófisis y el
microambiente ovárico; cualquier alteración en alguno de estos niveles
puede conducir a la anovulación.
Al final de un ciclo normal, los bajos niveles de estrógenos, progesterona e
inhibina inducen una respuesta de retroalimentación positiva a nivel central,
permitiendo un aumento en la secreción de FSH. La producción de FSH es
indispensable para el crecimiento inicial del folículo; existen factores
autocrinos y paracrinos que aumentan la sensibilidad del folículo a la
gonadotropina, que permiten que el microambiente ovárico, inicialmente
androgénico, pase a ser dominado por los estrógenos. La acción conjunta
de la FSH, los estrógenos y la activina induce la aparición de receptores
para LH en las células de la granulosa, preparando el folículo para el
momento ovulatorio. El aumento constante de estrógenos ejerce un efecto
de retroalimentación positiva a nivel hipofisiario, induciendo la aparición del
pico de LH, necesario para la ruptura folicular, la expulsión del óvulo y la
formación del cuerpo lúteo. Si no hay embarazo, se pierde la función del
cuerpo lúteo, que conduce a la disminución de hormonas y al comienzo de
un nuevo ciclo.

CAPITULO V
Los factores autocrinos y paracrinos son indispensables para el adecuado
desarrollo folicular. En la fase folicular temprana la activina juega un papel
importante al estimular la acción de la FSH sobre la aromatasa, además de
participar en la inducción de receptores para FSH y LH; en forma
simultánea suprime la producción de andrógenos en la teca. En la fase
folicular tardía disminuye la producción de activina y aumenta la de inhibina;
esto promueve la secreción de andrógenos en la teca en respuesta a LH e
IGF-I, lo cual aumenta el sustrato para la producción de estrógenos en las
células de la granulosa. En este momento el principal papel de la activina
es impedir la producción de progesterona y por ende la luteinización
prematura.
En consecuencia, la ovulación es el final de un mecanismo complejo, por
un lado gobernado por un sistema hormonal que transmite señales entre el
sistema nervioso y el ovario y por otro por factores autocrinos y paracrinos
que ayudan a coordinar las actividades secuenciales dentro del folículo
destinado a ovular. La alteración del ciclo puede ser debida a algún
trastorno en el papel que desempeña alguna de estas sustancias o a una
inhabilidad de responder a las señales adecuadas.
Se puede decir que el ovario es, en principio, un órgano productor de
andrógenos. El cambio cíclico del folículo depende de la capacidad que
tienen las células de la granulosa de convertir estos andrógenos a
estrógenos, gracias a la aromatización. El aumento de los estrógenos
produce la señal adecuada para la ovulación. Esta señal se puede perder
por el aumento en la producción extraglandular de estrógenos o por
estimulación inapropiada, llevando a la anovulación. Esto implica que los
niveles de estrógenos se vuelven relativamente constantes y los de
andrógenos, producidos en el estroma y la teca, o se mantienen o
aumentan.
En las mujeres con ciclos ovulatorios, la mayor parte de los estrógenos
proviene de la producción ovárica de estradiol y en menor proporción de la
conversión periférica de androstendiona a estrona y de la conversión de
testosterona y estrona a estradiol.

CAPITULO V
DEFECTOS CENTRALES
El eje hipotálamo-hipofisiario puede ser incapaz de responder, incluso ante
la presencia de los mecanismos de retroalimentación intactos. Aunque no
es fácil su comprobación, la inadecuada función del hipotálamo puede ser
responsable de la falla ovulatoria. Para que exista una adecuada liberación
pulsátil de las gonadotropinas, se requiere una correcta estimulación por
parte de la GnRH. Hay varias situaciones clínicas en las cuales se presenta
la inhibición de los pulsos de GnRH, tales como estrés, ansiedad, anorexia
nerviosa y pérdida rápida de peso; en estos casos no existe el pico de las
gonadotropinas por lo cual se inhibe la ovulación.
Existe un síndrome claramente definido de anovulación de origen central: la
hiperprolactinemia. La paciente atraviesa por un espectro de trastornos que
se inician con la fase lútea insuficiente, luego la anovulación y finalmente,
cuando hay supresión total de la GnRH, con amenorrea. Este trastorno será
analizado con detalle en otro capítulo.
Las alteraciones centrales pueden ser subdivididas en dos grandes grupos:
las disfunciones hipotálamo-hipofisiarias y las del sistema nervioso central -
hipotálamo.
Disfunción hipotálamo - hipofisiaria
El ejemplo clásico de la alteración hipotalámica que lleva a desórdenes del
ciclo menstrual es el Síndrome de Kallman. Esta es una alteración más
frecuente en hombres, que cursa con hipogonadismo hipogonadotrófico,
acompañado de anosmia o hiposmia. Es transmitido de diversas formas y
causado por una falla en la migración de las neuronas productoras de
GnRH desde la placa olfatoria.
Al no existir una adecuada producción de gonadotropinas, la secreción de
esteroides sexuales también es baja. La penetrancia del defecto es
variable, por lo cual hay un espectro que va desde el infantilismo sexual,
hasta el desarrollo mamario escaso. Con frecuencia el motivo de consulta
es la amenorrea primaria.
El diagnóstico se sospecha cuando se encuentran niveles anormalmente

CAPITULO V
bajos de FSH y LH, con una pobre respuesta a la administración exógena
de GnRH. Siempre se debe descartar la presencia de una masa
hipotalámica o hipofisiaria, por lo cual se recomienda realizar TAC o
resonancia magnética nuclear.
Si la paciente desea fertilidad, se puede obtener ovulación y embarazo en
un alto porcentaje de casos utilizando gonadotropina menopáusica
humana.
TABLA 5.1
Causas de hipopituitarismo hipotalámico
q Compresión o destrucción del
hipotálamo por tumores
q Craneofaringioma
q Germinoma (Pinealoma ectópico)
q Glioma
q Enfermedad de Hand-Schuller-
Christian
q Quiste dermoide y teratoma en línea
media
q Tumor del seno endodérmico
q Tuberculosis y sarcoidosis
q Metástasis
q Trauma cráneo-encefálico
q Irradiación
Trastornos menos frecuentes que llevan a la anovulación crónica y a la
amenorrea de origen central se pueden agrupar bajo el nombre de
Hipopituitarismo hipotalámico. Este término hace referencia a la falla en
la liberación de las gonadotropinas por ausencia del estímulo de los
factores liberadores hipotalámicos. La deficiencia puede ser aislada o
comprometer la producción de todas las hormonas hipofisiarias
(panhipopituitarismo). La alteración del hipotálamo puede ser secundaria a
compresión, infiltración o destrucción. Las principales características
clínicas de estas alteraciones son la hiperprolactinemia por falta del efecto
inhibidor de la dopamina, los trastornos visuales y la diabetes insípida. Son
muchas las causas que pueden llevar a esta disfunción hipotalámica y que
se encuentran resumidas en la Tabla 5.1,

CAPITULO V
El hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablación
quirúrgica o radiológica, por la presencia de tumores y lesiones infiltrativas,
o por el infarto de la hipófisis. En medicina reproductiva el más importante
es el infarto, con mayor frecuencia secundario a hemorragias profusas en el
post-parto, conformando el Síndrome de Sheehan. Aunque raro, se puede
presentar también la necrosis en forma espontánea en mujeres
perimenopáusicas.
En el Síndrome de Sheehan hay manifestaciones tempranas, siendo las
más frecuentes la ausencia de lactancia, la pérdida de fuerza y la
hipotensión persistente. Posteriormente además de la amenorrea, hay
pérdida del vello púbico y el axilar.
Disfunción Sistema Nervioso Central y el Hipotálamo
Se ha demostrado que el estrés puede inducir la disfunción reproductiva.
Se ha postulado que es secundario al aumento del factor liberador de
corticotropina y los opioides endógenos. El aumento de estas sustancias se
traduce en una disminución, tanto en frecuencia como en amplitud, de los
pulsos de GnRH. Las características hormonales que exhiben estas
pacientes son similares al estado prepuberal.

DEFECTOS PERIFERICOS
Las mujeres con anovulación tienen pulsos de LH aumentados en
frecuencia y amplitud. Esto puede ser explicado por una menor inhibición
hipotalámica de los opioides endógenos por la reducción de progesterona.
Posiblemente existe también alteración en los sitios de interacción entre
dopamina y endorfinas.
Señales de retroalimentación alteradas
Las posibles señales erróneas se pueden encontrar en dos niveles: 1. los
niveles de estradiol pueden no descender lo suficiente para permitir la
retroalimentación positiva sobre FSH para iniciar el crecimiento folicular o,
2. los niveles de estradiol son insuficientes para inducir la retroalimentación
positiva sobre la LH necesaria para el pico preovulatorio.
Para que los estrógenos disminuyan en forma adecuada al final del ciclo, se
requiere una reducción en su secreción, un metabolismo y depuración
adecuados y la ausencia de una fuente extragonadal de la hormona.
El ejemplo típico de la anovulación secundaria a secreción persistente de
estrógenos es el embarazo. Con poca frecuencia puede ser el resultado de
tumores ováricos o suprarrenales.
El metabolismo y excreción de los estrógenos puede verse alterado en
enfermedades hepáticas y del tiroides. Tanto el hipertiroidismo como el
hipotiroidismo pueden no solo alterar la excreción hormonal sino modificar
las tasas de conversión periférica, llevando a la anovulación.
La producción extragonadal de esteroides puede llegar a una proporción
importante. Aunque la glándula suprarrenal produce poca cantidad de
estrógenos, indirectamente contribuye al nivel total en la circulación; esto se
realiza por la conversión periférica de precursores androgénicos,
especialmente la androstendiona. Por lo tanto, el estrés físico y el
psicológico pueden aumentar los precursores androgénicos. La
androstendiona es convertida a estrógenos por el tejido adiposo, por lo cual
el problema aumenta cuando hay sobrepeso.

En estas pacientes se ha logrado demostrar la existencia de una respuesta
ovárica exagerada, con aumento en la actividad de la enzima P450C17 (17-
a hidroxilasa). Esto explicaría el incremento en la producción de 17-
hidroxiprogesterona. Como esta enzima también se encuentra presente en
la glándula suprarrenal, explicaría la mayor síntesis de DHEA y su sulfato.
La deficiencia en la producción estrogénica necesaria para desencadenar el
pico de LH no tiene que ser absoluta, como se da por ejemplo en la
disgenesia gonadal o en la falla ovárica. Con mayor frecuencia puede ser
observada por una secreción folicular inadecuada o por una alteración en la
interacción con las gonadotropinas. Ejemplo típico de este estado se
presenta en lo ciclos perimenopáusicos, en los cuales no hay una
adecuada respuesta del folículo, con disminución en los niveles de estradiol
producidos.
Condiciones locales del ovario
En el folículo existe un balance entre hormonas y factores autocrinos y
paracrinos. Estos últimos ayudan a mantener la sensibilidad del folículo a la
FSH, aumentando el número de receptores y permitiendo la selección del
folículo dominante.
El balance estrecho puede ser roto por procesos como secuelas de
infección o endometriosis. Los receptores pueden tener alteraciones
cualitativas o cuantitativas que impidan el adecuado reconocimiento de las
hormonas trópicas. Por los rasgos heterogéneos que presentan las
hormonas glicopeptídicas, los efectos pueden ser bloqueados por cambios
en su constitución molecular.
Los andrógenos juegan un papel fundamental dentro de la fisiología
ovárica. En bajas concentraciones estimulan la actividad de la aromatasa y
la producción de estrógenos. Con concentraciones mayores las células de
la granulosa los convierten a compuestos 5a-reducidos; estos derivados no
pueden ser aromatizados e inhiben la inducción de receptores para LH por
parte de la FSH y por lo tanto conducen el folículo a la atresia. Si hay un
aumento en los andrógenos, sin importar cual sea su fuente, se puede
llegar a la anovulación.

Sobrepeso
El sobrepeso se asocia con tres condiciones específicas que conducen a la
anovulación y que pueden ser corregidas con la disminución de la masa
corporal:
1. Aumento de la aromatización periférica de andrógenos a estrógenos.
2. Disminución de la globulina transportadora de esteroides sexuales
(SHBG), aumentando los niveles de estrógenos y testosterona libre.
3. Aumento de los niveles de insulina que estimula la producción de
andrógenos en el estroma ovárico.
FISIOPATOLOGIA
Los primeros investigadores que describieron un complejo sindromático
asociado con trastornos ovulatorios fueron Stein y Leventhal en 1935. Las
mujeres que quedaban enmarcadas dentro de este síndrome debían reunir
una serie de características como oligomenorrea, hirsutismo y obesidad, en
conjunto con la presencia de ovarios poliquísticos aumentados de tamaño.
Actualmente se acepta que el ovario poliquístico no es una entidad aparte,
sino el resultado de cualquier alteración que se asocie con anovulación, por
lo cual se ha preferido utilizar el término de Síndrome de anovulación
crónica. No existe ningún marcador bioquímico específico para confirmar la
entidad.
Sin embargo hay una serie de cambios hormonales típicos de este
síndrome. La producción total de estrógenos y andrógenos está aumentada
y es dependiente de la secreción de LH. Esto se refleja en una aumento de
los niveles circulantes de testosterona, androstendiona,
dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEAS), 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) y estrona. La testosterona,
androstendiona y DHEA provienen del ovario, mientras que la DHEA-S es
contribución exclusiva de la suprarrenal.
Al tratar de hacer el diagnóstico por medio de la ecografía se ha

demostrado que hasta 25% de mujeres normales exhiben el patrón
característico del ovario poliquístico, incluso aquellas que están utilizando
anticonceptivos hormonales.
El ovario no produce una cantidad aumentada de estrógenos. El incremento
en su concentración total es debido a la conversión periférica de
androstendiona a estrona. El incremento en los niveles de testosterona
reduce hasta en un 50% los niveles circulantes de SHBG, lo cual permite
que haya una mayor cantidad de hormona libre.
Las pacientes con anovulación persistente tienen niveles aumentados de
LH y normales o ligeramente disminuidos de FSH. En primer lugar esto
puede ser explicado por una mayor sensibilidad de la hipófisis a la
estimulación por GnRH, secundaria al aumento de estrógenos. Esto se
traduce en un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH;
además, la actividad biológica de esta gonadotropina es mayor en
presencia de estrógenos. La mayor sensibilidad no solo se presenta en la
hipófisis, sino que el hipotálamo también aumenta la frecuencia de
secreción de GnRH. La disminución en la FSH es consecuencia de la
retroalimentación negativa que producen los estrógenos.
La mayor sensibilidad del hipotálamo y de la hipófisis podría ser atribuida a
los niveles aumentados de estrona. Pero tal vez es más importante la
disminución de la SHBG que permite una concentración elevada de
estradiol libre.
La producción de FSH no es suprimida totalmente lo cual permite que el
crecimiento folicular sea estimulado constantemente, pero no hasta su
madurez completa. La vida de estos folículos puede durar varios meses en
forma de pequeños quistes, rodeados por células hiperplásicas de la teca,
en ocasiones luteinizadas en respuesta a los altos niveles de LH. Algunos
folículos van hacia la atresia y entran a ser parte del componente estromal
del ovario; conservan su capacidad de esteroidogénesis contribuyendo en
forma importante a la síntesis de andrógenos. Se cierra así el círculo
vicioso, ya que los andrógenos liberados a la circulación disminuyen la
SHBG y aumentan el estradiol y la testosterona libres. En el ovario los
andrógenos bloquean el crecimiento adecuado, llevando los folículos a la
atresia.

En resumen se pude decir que no existe alguna alteración específica en un
órgano, sino que el síndrome de anovulación crónica es el resultado del
aumento de andrógenos por cualquier causa.
Figura 5.1 "Círculo vicioso" de la anovulación crónica
Al examinar el líquido folicular se observan cambios similares a los de los
folículos atrésicos: mayores niveles de las proteínas fijadoras de IGFs,
especialmente la tipo 1. Esto se traduce en una disminución de la actividad
de la IGF-I e IGF-II, disminuyendo la capacidad de aromatización y
permitiendo la acumulación de andrógenos. Las células de la granulosa en
el ovario poliquístico son diferentes, puesto que son muy sensibles a la
FSH.
El tratamiento lógico consiste en alterar la relación de FSH/andrógenos, lo
cual se puede lograr de dos maneras: aumentando la FSH con inductores
de la ovulación como el citrato de clomifeno o la FSH purificada o,
disminuyendo los andrógenos con la resección en cuña o la punción
múltiple por vía laparoscópica.
RESISTENCIA A LA INSULINA
Achard en 1921 fue la primera persona en reconocer la asociación entre la
intolerancia a la glucosa y el hiperandrogenismo al hacer una descripción
de una "paciente diabética barbuda". Actualmente es una asociación

perfectamente reconocida. Con frecuencia, además de estas dos
alteraciones se puede encontrar la presencia de acantosis nigricans,
pigmentación color café de la piel, ocasionalmente con apariencia
verrugosa y que es más frecuente en el cuello, axilas e ingles. La presencia
de la acantosis nigricans está directamente relacionada con la severidad de
la hiperinsulinemia.
La resistencia a la insulina es un trastorno relativamente frecuente. La
hiperinsulinemia aparece como un fenómeno secundario, para tratar de
compensar la deficiencia de insulina en los órganos blanco. Si en los tejidos
la cantidad de insulina no es suficiente para suprimir los ácidos grasos
libres, el hígado responde aumentado la producción de glucosa
conduciendo finalmente a la hiperglicemia.
Hay varios mecanismos que pueden llevar a la resistencia a la insulina:
resistencia periférica en los órganos blanco, disminución de su metabolismo
en el hígado o aumento en la sensibilidad pancreática. En las mujeres con
hiperandrogenismo se ha demostrado que es secundario a la resistencia
periférica y disminución del metabolismo hepático de la insulina.
La presentación clínica varía de acuerdo a la posibilidad que tiene el
páncreas de responder ante la deficiencia en los tejidos. La respuesta
compensadora, la hiperinsulinemia, lleva a hipertensión, aumento de
triglicéridos y disminución de HDL.
La resistencia periférica observada en estas mujeres puede ser secundaria
a una mutación en el gene que codifica el receptor, a la presencia de
anticuerpos dirigidos contra el receptor o, posiblemente, a algún factor que
altere le actividad post-receptor.
Hay estudios que indican que los andrógenos pueden inducir
hiperinsulinemia, pero la mayoría de datos muestra lo contrario: la
hiperinsulinemia es el factor primario. Hay varios factores que apoyan este
concepto. Se sabe que la administración de insulina a pacientes con ovario
poliquístico aumenta los niveles de andrógenos circulantes, mientras que al
administrar glucosa a mujeres hiperandrogénicas se aumentan tanto los
niveles de insulina como los de andrógenos. Por el contrario, la reducción
de peso disminuye la insulina y los andrógenos. Los cultivos de células

tecales en presencia de insulina producen mayor cantidad de andrógenos.
Tratamientos experimentales han demostrado que al reducir los niveles de
insulina en mujeres con ovario poliquístico, se disminuye la producción de
andrógenos; por otro lado, al suprimir la función ovárica con análogos de
GnRH la respuesta de la insulina al administrar glucosa sigue siendo igual.
La insulina tiene la capacidad de unirse al receptor para el IGF-I. Este factor
de crecimiento actúa en el ovario aumentando la producción de andrógenos
en la teca en respuesta a la LH. Si la insulina se encuentra aumentada,
ocupa estos receptores y aumenta la síntesis androgénica. Además, la
hiperinsulinemia en el hígado reduce la síntesis de SHBG y de la proteína
transportadora de IGF-I. (IGFBP-1). Esto permite que haya una mayor
cantidad de IGF-I en los tejidos periféricos, factor que puede influir en el
crecimiento endometrial, aumentando el riesgo de cáncer en estas
pacientes.
Tanto el IGF-I como el IGF-II tienen la posibilidad de actuar sobre las
células de la granulosa; a su vez, estas células son productoras de las
proteínas fijadoras. El IGF-I tiene la capacidad de aumentar la inducción de
receptores para LH por la FSH, la síntesis de progesterona, la actividad de
la aromatasa y la síntesis de inhibina. Estas acciones en el ovario son
similares a las de la insulina y se traducen en una mayor producción de
andrógenos en las células de la teca, estimuladas por la LH. En
condiciones normales forman un asa de retroalimentación que busca una
concentración adecuada de andrógenos para la conversión a estrógenos en
el folículo en crecimiento.
CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA ANOVULACION
La mayoría de las pacientes presentan manifestaciones clínicas que hacen
sencillo el diagnóstico. Aproximadamente 50% de las mujeres presentan
amenorrea y un 30% adicional trastornos del ciclo, especialmente
sangrados abundantes e irregulares. Más o menos 70% de ellas consultan
por algún grado de hirsutismo.
Aunque con frecuencia se observa un aumento en la LH con disminución

de FSH llevando a una relación LH/FSH superior a 2, en la mayoría de los
casos la historia clínica es lo suficientemente clara como para hacer el
diagnóstico. Además se ha demostrado que hasta 40% de las mujeres con
síndrome de anovulación crónica tienen una relación normal. Por estos
motivos se considera que no es necesario medir en forma rutinaria la
relación LH/FSH.
Además de la infertilidad, los trastornos del ciclo y el hirsutismo, la
anovulación crónica puede tener efectos importantes a largo plazo. La
secreción continua y no opuesta de estrógenos puede conducir al cáncer
de endometrio y de seno. Cuando hay hiperinsulinemia acompañando la
anovulación aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y de
presentar una diabetes mellitus.
Se puede concluir que una paciente sin tratamiento puede tener
consecuencias graves. Por lo tanto, siempre que se hace el diagnóstico de
anovulación se debe hacer un manejo terapéutico adecuado.

EVALUACION CLINICA
La paciente generalmente se presenta con algún trastorno del ciclo. Si hay
amenorrea se inicia el estudio indicado de acuerdo a las pautas expuestas
en el capítulo correspondiente. Si se sospecha que el problema
anovulatorio es de un tiempo largo de evolución, siempre se recomienda
practicar una biopsia de endometrio con el fin de descartar la hiperplasia. Si
no hay signos de androgenización como hirsutismo o virilismo, no es
necesario medir los niveles séricos de andrógenos.
Aunque solo un pequeño porcentaje de las pacientes con síndrome de
anovulación crónica tienen hiperprolactinemia o hipotiroidismo, se
considera que estas son entidades que merecen un tratamiento específico,
por lo cual siempre se recomienda como parte de la evaluación inicial
solicitar niveles séricos de Prolactina y TSH.
El manejo depende de lo que se detecte en cada paciente. En aquellas
mujeres que han consultado por infertilidad se utilizan los esquemas
corrientes de inducción de ovulación. Se ha postulado que en ellas hay un
riesgo incrementado de aborto espontáneo, posiblemente por aumento en
los niveles de LH, que alterarían el microambiente ovárico óptimo. Por lo
tanto, en estas pacientes está indicado, cuando es posible, hacer antes de
la inducción de ovulación una supresión total del eje hipotálamo -
hipofisiario con análogos de GnRH. Si después de tres ciclos no se ha
logrado una adecuada respuesta folicular con el clomifeno, puede tener
alguna utilidad el bloqueo de la producción suprarrenal de andrógenos; esto
se logra con dosis bajas de corticoides, como 0.5 mg diarios de
dexametasona o 5 mg de prednsisona.
Si la paciente no desea embarazo, la meta del tratamiento es interrumpir la
exposición continua del endometrio y el tejido mamario a los estrógenos. Se
puede indicar el manejo con acetato de medroxiprogesterona 10 mg diarios
por doce días a partir del día 12 del ciclo. Si la paciente es sexualmente
activa y quiere evitar la gestación, es aconsejable utilizar cualquiera de los
anticonceptivos orales de microdosis.
Si la paciente presenta sobrepeso y se sospecha resistencia a la insulina,
tiene mayor riesgo de problemas cardiovasculares. Es ideal lograr una

reducción de por lo menos el 5% del peso inicial. Con esta sola medida en
muchas ocasiones se puede romper el círculo vicioso de la anovulación.
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CAPITULO VI
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO VI
AMENORREA
Clásicamente se ha clasificado la amenorrea como primaria o secundaria
de acuerdo a su presentación clínica. Desde el punto de vista práctico es
más sencillo incluir estos dos términos bajo un mismo marco de referencia
que sirva para su estudio y manejo. Son múltiples las escuelas que
manejan en forma diferente la amenorrea; siempre nos ha parecido un
enfoque sencillo y fácilmente aplicable en nuestro medio el presentado por
Leon Speroff de Portland, Oregon, razón por la cual gran parte de este
capítulo está basado en sus conceptos.
DEFINICION
Toda paciente que cumpla una de las siguientes características debe ser
incluida en el capítulo:
1. Ausencia de menstruación a los 14 años sin desarrollo de las
características sexuales secundarias.
2. Ausencia de menstruación a los 16 años a pesar de la presencia de
crecimiento y desarrollo normal de características sexuales
secundarias.
3. En toda mujer que ha venido menstruando, la ausencia de reglas por
un lapso equivalente a tres de los intervalos previos de sus ciclos o
seis meses sin menstruación, se considera en amenorrea.
La demostración clínica de una función menstrual adecuada es de la
aparición de sangre en el exterior. Para que esto suceda se requiere la

CAPITULO VI
presencia de un tracto de salida íntegro que conecte los genitales internos
con el exterior; esto implica la presencia y desarrollo del endometrio en la
cavidad uterina. Este tejido debe ser estimulado y regulado por una
secuencia y concentración adecuadas de las hormonas esteroideas
estrógenos y progesterona, producidas en el ovario. Para el desarrollo del
aparato folicular es indispensable la presencia de las gonadotropinas FSH y
LH originadas en la hipófisis anterior y reguladas por la GnRH secretada en
forma pulsátil en el hipotálamo basal. Todo este sistema es regulado por un
complejo que integra información biofísica y bioquímica comprometida en
las señales hormonales, factores autocrinos y paracrinos y función de la
célula blanco en el útero, el ovario, la hipófisis, el hipotálamo y otros centros
del sistema nervioso central.
De esta manera y con el fin de estudiar la amenorrea se puede dividir el
organismo en cuatro compartimientos, los cuales pueden explicar las
posibles causas de la siguiente manera:
q Compartimiento I: el tracto de salida u órgano blanco uterino.
q Compartimiento II: el ovario
q Compartimiento III: la hipófisis anterior
q Compartimiento IV: el hipotálamo y el sistema nervioso central.
EVALUACION DE LA AMENORREA
Como en todo acto médico se debe partir de una historia clínica cuidadosa
y examen físico completo; deben buscarse evidencias de disfunción
psicológica o estrés emocional, historia familiar de anomalías genéticas
aparentes, signos de algún problema físico con énfasis en el estado
nutricional, crecimiento y desarrollo, características del tracto reproductivo
normal y la posibilidad de enfermedades del sistema nervioso central. El
estudio de la amenorrea debe seguir los pasos que se enumeran a
continuación.
PASO I
El paso inicial en el estudio de la paciente con amenorrea es descartar el

CAPITULO VI
embarazo. Una vez excluida esta posibilidad se inicia el estudio con
medición de TSH, prolactina y una prueba progestacional. Aunque son
pocas las pacientes que tienen hipotiroidismo su diagnóstico es tan sencillo
y el tratamiento tan fácil, con respuesta rápida y regreso de los ciclos
ovulatorios que se justifica su estudio. Al aumentarse la TSH hay
disminución de la dopamina en la hipófisis, lo cual hace que se aumente la
prolactina. En estos casos es exótico encontrar niveles de prolactina
superiores a 100 ng/ml.
El propósito de la prueba progestacional es evaluar el nivel de estrógenos
endógenos y la competencia del tracto de salida. Se administra un agente
progestacional que no contenga ningún tipo de actividad estrogénica; se
recomienda el acetato de medroxiprogesterona vía oral 10 mg diarios
durante cinco días. Se espera que haya sangrado entre 2 y 7 días después
de terminada la droga. Si hay sangrado se puede confirmar el diagnóstico
de anovulación. De esta manera se comprueba la presencia de un tracto
de salida íntegro, con un endometrio funcional, adecuadamente estimulado
por estrógenos.
La cantidad del sangrado necesaria para considerar la prueba como
positiva es un manchado mínimo. Hay dos situaciones en las cuales se
puede presentar una prueba progestacional negativa a pesar de tener
niveles adecuados de estrógenos endógenos. En ambos casos el
endometrio se encuentra decidualizado y por lo tanto no va a ser
descamado con el progestágeno exógeno. Esto se presenta cuando hay
niveles elevados de andrógenos, por ejemplo en la paciente con ovarios
poliquísticos y en mujeres con niveles elevados de progesterona
encontrados en las deficiencias enzimáticas en la glándula suprarrenal.
Si hay ausencia de galactorrea y niveles de prolactina y TSH normales, no
se requiere más estudio. Si la paciente ha permanecido en anovulación por
un período prolongado, se recomienda hacer una biopsia de endometrio
para descartar atipia o malignidad.
La terapia mínima de las pacientes anovulatorias requiere la administración
mensual de un agente progestacional. La experiencia con el endometrio en
la terapia estrogénica ha demostrado que se requiere mínimo de 10 días
para proveer una protección adecuada sobre los efectos mitogénicos de los

CAPITULO VI
estrógenos. El tratamiento más sencillo es con acetato de
medroxiprogesterona 10 mg/día por 12 días al mes, a partir del día 12 del
ciclo. Si se desea anticoncepción se puede utilizar cualquiera de las
píldoras de microdosis.
En algunos casos la prueba progestacional puede disparar la ovulación;
esto se demuestra por la presencia de sangrado más tardío, 14 días
después de la prueba.
Existe una regla que puede aplicarse en estos casos: Un sangrado
positivo en respuesta a la medicación progestacional, ausencia de
galactorrea y nivel normal de prolactina excluyen la presencia de un
tumor hipofisiario significativo.
La presencia de un manchado escaso implica niveles marginales de
estrógenos, por lo cual estas pacientes periódicamente deben ser
reevaluadas. El sangrado en cualquier cantidad superior a unas pequeñas
gotas hace la respuesta positiva.
PASO II
Si no existe sangrado después de la prueba progestacional existen dos
posibilidades: o el órgano blanco del tracto de salida no es funcional o no
hubo estimulación estrogénica que permitiera la proliferación del
endometrio. Este segundo paso está diseñado para diferenciar estas
posibilidades. Se administra una dosis adecuada de estrógenos que
permita la proliferación del endometrio (2.5 mg de estrógenos conjugados
por 21 días) y los últimos 5 días se asocia acetato de medroxiprogesterona
10 mg/día.
Si no existe sangrado después de la prueba estrógeno/progestágeno se
puede confirmar el diagnóstico de una alteración en el endometrio o el
tracto de salida. Si hay sangrado se puede asumir que el tracto de salida
tiene una función normal si es estimulado adecuadamente por estrógenos.
Los problemas del tracto de salida son secundarios a raspados exhaustivos
que producen adherencias, a infecciones o a una amenorrea primaria
producida por alteraciones del tracto mülleriano. Estas alteraciones son

CAPITULO VI
raras y si no hay una razón que las haga sospechar, este paso puede ser
omitido.
PASO III
Para que se produzcan estrógenos, los ovarios con aparato folicular normal
deben tener un estímulo por parte de las gonadotropinas. Este paso está
diseñado para determinar cual de estos dos componentes está alterado.
Con este fin se hace la medición de los niveles séricos de las
gonadotropinas. Si se ha realizado el paso II se pueden alterar los niveles
de gonadotropinas, por lo tanto se debe esperar por lo menos dos semanas
después del estímulo estrógeno-progestacional. Siempre se debe tener en
cuenta el pico preovulatorio de la LH, ya que es alrededor de tres veces
superior al nivel basal; si no hay sangrado después de dos semanas de
haber practicado el examen, cualquier nivel elevado de LH se puede asumir
como anormal. E l resultado de las gonadotropinas en una mujer con
amenorrea que no sangra después de la prueba progestacional puede ser
anormalmente alto, anormalmente bajo o en el rango normal.
Gonadotropinas elevadas
La asociación entre niveles postmenopáusicos de gonadotropinas y la falla
ovárica es bastante confiable. Sin embargo existen situaciones poco
frecuentes en las cuales se pueden encontrar gonadotropinas elevadas
existiendo folículos en los ovarios:
En raras ocasiones hay tumores productores de gonadotropinas.
Generalmente están asociados con carcinoma de pulmón; son tan raros
que con la historia clínica y el examen físico se puede descartar, por ello no
es necesario realizar radiografía de tórax en forma rutinaria en todas las
pacientes con amenorrea.
Existen algunos reportes de la deficiencia aislada de alguna de las
gonadotropinas. Esta condición se puede confirmar cuando se encuentra
una de las gonadotropinas muy elevada y la otra dentro de rangos
normales.
Las gonadotropinas elevadas pueden ser el resultado de un tumor

CAPITULO VI
hipofisiario productor de ellas. Estos adenomas no se asocian con
hipogonadismo y por lo tanto son difíciles de diagnosticar. En la mayoría de
los casos producen clínica secundaria a la expansión de la masa.
Durante el periodo perimenopáusico con frecuencia se encuentran niveles
aumentados de la FSH, incluso antes de que cese el sangrado. En los
casos de falla ovárica prematura esta alteración puede aparecer a los 25 o
30 años de edad. El aumento de la FSH está asociado con una disminución
de la inhibina. El valor de medir tanto la FSH como la LH en estos casos
radica en que los niveles de LH se encuentran dentro del rango normal
El síndrome de ovario resistente o insensible se presenta también en
pacientes con amenorrea y gonadotropinas elevadas a pesar de la
presencia de folículos ováricos. Se cree que esta condición representa la
ausencia de receptores para las gonadotropinas en los folículos o a un
defecto en la señal post-receptor. La única forma de comprobar este
diagnóstico es por laparotomía y biopsia de ovario. Como esta condición es
rara y la posibilidad de lograr un embarazo es remota, el riesgo - beneficio
no amerita realizar la biopsia en todas las mujeres. La ecografía
transvaginal puede tener alguna utilidad ya que puede demostrar la
presencia de folículos.
La falla ovárica prematura puede ser secundaria a enfermedades
autoinmunes. En este caso se ven folículos primordiales de características
normales pero los folículos en desarrollo contienen linfocitos y células
plasmáticas tanto en las capas de la teca como de la granulosa. Con
frecuencia se asocia con alteraciones de la función tiroidea; por este motivo
se recomienda realizar en forma rutinaria la evaluación completa de la
función tiroidea incluyendo la titulación de anticuerpos. Otras alteraciones
inmunes asociadas con falla ovárica prematura son raras; incluyen el
síndrome poliglandular (hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal,
tiroiditis y moniliasis), la miastenia grave, la púrpura trombocitopénica
idiopática, la artritis reumatoidea, el vitiligo y la anemia hemolítica
autoinmune. En casos muy raros se pueden lograr embarazos; hay reportes
que muestran que puede recuperarse la función ovulatoria después del
tratamiento con corticoides.
Pacientes con galactosemia presentan un componente carbohidrato

CAPITULO VI
anormal dentro de la molécula de las gonadotropinas, por lo cual la FSH y
la LH se tornan biológicamente inactivas. En estos casos también puede
haber una falla gonadal primaria ya que la galactosa puede impedir la
migración de las células germinales hacia la cresta gonadal.
Otra situación clínica rara que se presenta con gonadotropinas elevadas es
la deficiencia de la enzima 17-hidroxilasa (P450c17) en ovarios y
suprarrenales. Es fácil de diagnosticar puesto que hay ausencia del
desarrollo de características sexuales secundarias, hipertensión,
hipokalemia y niveles elevados de progesterona.
Todas las pacientes menores de 30 años en las cuales se ha confirmado el
diagnóstico de falla ovárica prematura deben tener una determinación del
cariotipo. La presencia de mosaicos con cromosoma Y hace mandatoria la
laparotomía y extirpación de las áreas gonadales, porque el componente
testicular tiene un riesgo elevado de sufrir transformación maligna.
Aproximadamente 30% de los pacientes con cromosoma Y no desarrollan
signos de virilización, por lo cual el fenotipo de una mujer adulta normal no
descarta la necesidad de realizar el cariotipo. En casos de talla baja
también se recomienda realizar el cariotipo ya que algunos genes
responsables de la estatura se encuentra en el cromosoma X; las
deleciones parciales implican una adecuada consejería genética para el
resto de la familia.
En los últimos años se han descrito varios casos en los cuales mujeres con
diagnóstico de falla ovárica han reanudado sus ciclos ovulatorios; siempre
ha existido la asociación con la suplencia estrogénica, lo cual sugiere que
los estrógenos pueden inducir la formación de receptores en los folículos y
las mismas gonadotropinas elevadas llevar al crecimiento y desarrollo
folicular.
Como gran cantidad de casos de falla ovárica se asocia con trastornos
autoinmunes se recomienda realizar como parte del estudio: calcio, fósforo,
cortisol basal, T4 libre, TSH, anticuerpos antitiroideos, cuadro hemático con
sedimentación, proteinemia total y diferencial, factor reumatoideo y
anticuerpos antinucleares.
La inducción de la ovulación se puede intentar cuando la relación FSH:LH

CAPITULO VI
es menor de 1 y el valor sérico de estradiol superior a 50 pg/ml. Puede
haber alguna ventaja en disminuir las gonadotropinas antes de intentar la
inducción de la ovulación, lo cual se puede lograr con la administración de
estrógenos o análogos de la GnRH.
Aunque no hay reportes en la literatura, hemos observado que otra causa
que puede llevar a la falla ovárica prematura es la cirugía, especialmente la
ligadura de trompas en la cual puede haber compromiso vascular que altere
la función ovárica. Este es un tema que amerita una investigación más
detallada en el futuro.
Gonadotropinas normales
El por qué se puede encontrar un estado hipoestrogénico con
gonadotropinas normales puede ser explicado por la heterogeneidad de las
hormonas glicoprotéicas. En estos casos se encuentran las gonadotropinas
con aumento en la cantidad de ácido siálico en la porción carbohidrato, por
lo cual son biológicamente inactivas; en el radioinmunoanálisis se puede
reconocer una porción suficiente de la molécula que arroja un resultado de
laboratorio normal. Se ha descrito un trastorno raro en el cual hay una
alteración en la síntesis de gonadotropinas que lleva a la producción de
hormonas inmunológicamente activas pero biológicamente inactivas.
El punto básico es que cuando están normales la FSH y LH con una prueba
progestacional negativa se debe sospechar una disfunción hipófisis -
sistema nervioso central. Esta es la situación clínica encontrada con mayor
frecuencia. El estudio se hace de la misma forma que para las pacientes
con gonadotropinas bajas.
Gonadotropinas bajas
Se debe diferenciar si la falla está en la hipófisis o en el hipotálamo -
sistema nervioso central. Esto se realiza con la evaluación imagenológica
de la silla turca, buscando cambios que sugieran la presencia de una masa.
La modalidad diagnóstica de elección es la tomografía axial computarizada
con medio de contraste intravenoso. En algunos centros se prefiere utilizar
la resonancia magnética nuclear, que aunque tiene algo más de
sensibilidad tiene el inconveniente del costo elevado.

CAPITULO VI
Se ha recomendado el manejo conservador de los tumores hipofisiarios
productores de prolactina. Cuando son pequeños se puede hacer el
seguimiento clínico y radiológico anual; en otros casos se prefiere el
manejo con agonistas de la dopamina cuando el tumor es mayor o
demuestra crecimiento. La cirugía se reserva únicamente para aquellos
casos en los cuales no hay respuesta al manejo médico. Si el nivel de
prolactina es superior a 100 ng/ml, o cuando hay alteración en la radiografía
cónica de la silla turca, se debe realizar el TAC o la resonancia magnética;
este tipo de estudio también es recomendado cuando hay cefalea o
trastornos visuales.
Figura 6.1 Flujograma para el diagnóstico de amenorrea

CAPITULO VI
La terapia con agonistas de la dopamina se reserva para aquellas
pacientes que desean embarazo o cuando hay galactorrea.
Hipogonadismo Hipogonadotrópico
Amenorreas en pacientes sin galactorrea y con RX de silla turca normales
se clasifican como de origen hipotalámico. El mecanismo de producción
de la amenorrea es por supresión de la secreción pulsátil de GnRH por
debajo de su nivel crítico. Este es un diagnóstico hecho por exclusión. En
algunos casos es posible sospechar algunas causas desencadenantes
como la anorexia y la pérdida de peso pero no hay forma de manipular o
medir la función hipotalámica para confirmar el diagnóstico.

TRASTORNOS ESPECIFICOS EN LOS COMPARTIMIENTOS
Una vez se ha podido establecer en cual de los compartimientos está el
problema, se debe tratar de encontrar el factor etiológico que lleva a este
trastorno. Reindollar en una serie de 262 pacientes encontró como causas
de la amenorrea las establecidas en la siguiente tabla, con su respectiva
frecuencia.
TABLA 6.1
Trastornos específicos en los compartimientos
COMPARTIMIENTO ENTIDAD %
I Síndrome de
Asherman
7.0
II Cromosomas
normales
0.5
Cromosomas
anormales
10.0
III Prolactinomas 7.5
IV Anovulación 28.0
Pérdida de
peso/anorexia
10.0
Supresión
hipotalámica
10.0
Hipotiroidismo 1.0
COMPARTIMIENTO I
Síndrome de Asherman
Es producido por la destrucción del endometrio. Generalmente es el
resultado de un raspado postparto excesivo que lleva a la formación de
cicatrices intrauterinas. En la histerosalpingografía se observa un patrón
típico dado por las múltiples sinequias intrauterinas. El diagnóstico por
histeroscopia es más certero y muestra adherencias mínimas que no son
aparentes en la radiografía. Si la función ovárica es normal la curva de

temperatura basal será bifásica. Las adherencias pueden obliterar parcial o
totalmente la cavidad endometrial, el orificio cervical interno, el canal
cervical o combinaciones de estas áreas. A pesar de la estenosis del orificio
cervical la hematometra no se presenta con frecuencia; posiblemente por el
aumento de presión el endometrio se vuelve refractario; en estos casos una
simple dilatación del cérvix cura el problema.
Este síndrome también puede ser secundario a cualquier tipo de cirugía
uterina, incluyendo la cesárea, la miomectomía y las metroplastias. Las
manifestaciones clínicas pueden ser diversas además de la amenorrea,
incluyendo la pérdida recurrente de la gestación, la dismenorrea, la
hipomenorrea y la infertilidad.
Otra causa poco frecuente de alteración del endometrio es la tuberculosis
genital. Si existe la sospecha clínica el diagnóstico se puede comprobar con
el cultivo de sangre menstrual o de tejido obtenido por biopsia. La
esquistosomiasis también es rara y puede comprobarse por la aparición de
huevos en orina, heces, frotis rectal, endometrio o sangre menstrual.
El tratamiento puede hacerse con dilatación y raspado para romper las
sinequias, pero es más confiable cuando se realiza la adhesiolisis directa
por vía histeroscópica. Luego de la cirugía se debe utilizar un método que
prevenga que las paredes uterinas se adhieran nuevamente; una buena
opción es un dispositivo intrauterino pero es preferible una sonda de Foley
pediátrica, los cuales se retiran siete días después. Se recomienda el uso
de antibiótico profiláctico de amplio espectro desde el preoperatorio y por
diez días más. Además se asocian estrógenos en dosis altas por 2 meses
(2.5 mg/día de estrógenos equinos conjugados por 3 semanas; en la última
semana asociar 10 mg/día de acetato de medroxiprogesterona). En estos
casos se puede lograr el embarazo pero muchas veces se complica con
trabajo de parto pretérmino, placenta ácreta, placenta previa o hemorragia
postparto.
Anomalías Müllerianas
Su presencia se debe sospechar siempre en las pacientes con amenorrea
primaria. Con el adecuado examen físico se deben descartar el himen
imperforado, la obliteración del orificio vaginal o la falta de continuidad del

canal vaginal. En los casos extremos hay ausencia de útero y cérvix; es
menos frecuente encontrar un útero con cavidad ausente o en presencia de
cavidad, la falta congénita del endometrio. Cuando el problema es
obstructivo generalmente se acompaña de hematocolpos, hematometra,
hematosalpinx o hemoperitoneo.
La falla total del desarrollo mülleriano se conoce como el síndrome de
Mayer - Rokitanski - Kuster - Hauser. Es el diagnóstico inicial en la
paciente con amenorrea primaria en la cual no hay vagina aparente. Se
puede encontrar un útero pero sin un conducto que lo comunique con el
introito; en otros casos solo hay una cuerda rudimentaria que representa el
útero. Si hay algo de cavidad endometrial se puede presentar dolor
abdominal cíclico. Como el diagnóstico diferencial es el
pseudohermafroditismo masculino, se recomienda realizar un cariotipo. La
función ovárica es normal, lo cual puede ser confirmado con la curva de
temperatura basal y niveles de progesterona. El crecimiento y el desarrollo
son normales. Por la frecuencia de su asociación se deben descartar
malformaciones renales y del esqueleto especialmente de la columna.
El tratamiento quirúrgico no es el ideal; es preferible hacer la dilatación
progresiva tal como fue descrita por Frank y Wabrek. A diferencia de ésta
alternativa, cuando la obstrucción es distal, el tratamiento quirúrgico debe
hacerse en forma muy precoz para tratar de evitar la endometriosis y la
infertilidad. En ausencia del cérvix no se justifica dejar el útero, ya que este
no será apto para un embarazo.
Insensibilidad a los andrógenos - Feminización testicular
Debe sospecharse su existencia cuando hay un canal vaginal ciego con
ausencia de útero. Es el caso típico de pseudohermafroditismo masculino.
Su genotipo y gónadas son masculinas con falla en la virilización. Este
trastorno es transmitido por un gen recesivo ligado a X que es el
responsable del receptor androgénico intracelular. El diagnóstico se debe
sospechar en tres situaciones clínicas:
1. en niñas con "hernias inguinales", ya que pueden ser más bien testículos
parcialmente descendidos. 2. en pacientes con amenorrea primaria y
ausencia de útero.

3. cuando no hay vello corporal.
Al nacimiento sus características pueden ser normales excepto por la
presencia de presuntas hernias inguinales. El crecimiento y el desarrollo
son normales, aunque puede encontrarse una talla superior al promedio y
una tendencia eunucoide. El desarrollo mamario es alterado, ya que tienen
escasa cantidad de tejido glandular, los pezones son pequeños y las
areolas pálidas. En más del 50% de los casos se encuentran hernias
inguinales y el desarrollo de los labios menores es escaso; la vagina es
bastante corta.
Los testículos pueden encontrarse bien sea en la cavidad abdominal o en
una hernia. Después de la pubertad hay un desarrollo incompleto del
sistema tubular, tapizado por células germinales inmaduras y por células de
Sertoli, pero no hay espermatogénesis. Por la alta incidencia de formación
de tumores en estas gónadas, una vez completo el desarrollo después de
la pubertad, deben ser extirpadas. Es en el único caso en el cual se dejan
las gónadas hasta después de la pubertad. Siempre se debe instaurar una
terapia de suplencia hormonal para evitar riesgo cardiovascular y aparición
de osteoporosis.
COMPARTIMIENTO II
Problemas en el desarrollo gonadal pueden presentarse con amenorrea
primaria o secundaria. Entre 30 y 40% de las pacientes con amenorrea
primaria tienen algún tipo de disgenesia gonadal. Los cariotipos más
frecuentes en estos casos son:
50% 45,X
25% Mosaicos
25% 46,XX
Mujeres con disgenesia gonadal pueden presentar amenorrea secundaria.
Los cariotipos asociados son, en orden de frecuencia: 46,XX, mosaicos
(45,X/46,XX), deleciones de los brazos corto o largo de X, 47,XXX y 45,X.

Síndrome de Turner (45,X)
Sus características clínicas son baja estatura, cuello corto, desviación
cubital del antebrazo y amenorrea hipergonadotrópica, hipoestrogénica.
Cuando se sospecha se deben descartar trastornos autoinmunes,
anomalías cardíacas y renales.
Mosaicos
Es importante descartar la presencia de mosaicos porque si existen líneas
celulares con cromosoma Y hacen mandatoria la laparotomía y extirpación
de las gónadas. Si no se hace la extirpación con frecuencia puede
presentarse virilización.
Cuando existe la presencia de componente XX se puede lograr alguna
actividad cortical, con presencia de menstruación e incluso embarazo. Se
detecta el mosaico cuando hay menopausia precoz.
Disgenesia gonadal XY
Cuando coexisten cariotipo XY y sistema mülleriano palpable, niveles de
testosterona normales para la mujer y ausencia de desarrollo sexual se
habla del síndrome de Swyer. En estas gónadas puede haber
transformación maligna, por lo cual deben ser extirpadas.
Agenesia gonadal
No se acompaña de problemas clínicos asociados fuera del hipogonadismo
hipergonadotrópico. Se puede sospechar que hubo alguna alteración del
desarrollo embrionario secundaria a trastornos metabólicos o virales. Las
gónadas deben retirarse para evitar la transformación neoplásica.
El síndrome de ovario resistente y la falla ovárica prematura han sido
descritos anteriormente.
Efectos de la radiación y la quimioterapia

El efecto de la radiación sobre los ovarios es dependiente de la edad y de
la dosis. Después de dos semanas de la irradiación se ve caída en los
niveles de los estrógenos y aumento de las gonadotropinas. En mujeres
jóvenes hay algún grado de protección dado por el gran número de
folículos. El daño puede no ser aparente sino años después cuando se
presenta en forma de una falla ovárica prematura. La función ovárica puede
restablecerse varios años después de que la mujer ha permanecido en
amenorrea. Si hay embarazo, el número de malformaciones no es mayor
que en la población general.
Los agentes quimioterápicos también pueden afectar los ovarios,
especialmente los alquilantes. Existe relación entre la dosis y la edad en la
cual se inicia la terapia.
COMPARTIMIENTO III
Los tumores malignos de la glándula hipófisis son exóticos, no se han
reportado más de 40 casos en la literatura; al igual que los benignos
producen problemas secundarios al crecimiento del tumor con compresión
del quiasma óptico y otras estructuras vecinas.
La mayoría de los tumores no funcionales son originados en los
gonadotropos. Secretan FSH, subunidades a libres y en raras ocasiones
LH; esto no produce ningún efecto clínico. La mayoría de las pacientes
tiene secreción disminuida de gonadotropinas y amenorrea por compresión
del tallo de la hipófisis e interferencia con la llegada de la GnRH
hipotalámica. Con frecuencia hay elevaciones ligeras de la prolactina,
también por imposibilidad de la dopamina de llegar a la hipófisis anterior.
No todas las masas intraselares son neoplásicas; se han reportado gumas,
tuberculomas, y depósitos de grasa. Producen amenorrea
hipogonadotrópica por compresión de la hipófisis. Lesiones de estructuras
vecinas como aneurismas de la carótida y obstrucción del acueducto de
Silvio también pueden producir amenorrea.
La insuficiencia hipofisiaria secundaria a isquemia e infarto generalmente

es secuela de la hemorragia obstétrica; es el síndrome de Sheehan ya
descrito en el capítulo de anovulación.
Cuando se descubre un microadenoma hipofisiario no funcional menor de
10 mm no es necesario ningún tipo de tratamiento; con la observación
periódica es suficiente. Si se trata de un macroadenoma generalmente el
tratamiento quirúrgico es necesario, especialmente si hay síntomas como
cefalea o trastornos visuales. La extirpación completa es difícil, por lo cual
se recomienda la radioterapia coadyuvante. La dosis de radiación que se
requiere es alta, de 4.500 rads. por lo cual la incidencia de hipopituitarismo
se puede presentar hasta en el 50% de las casos en el lapso de 10 años.
Se recomienda hacer el seguimiento de la función tiroidea y suprarrenal.
Los adenomas hipofisiarios más frecuentes son los productores de
prolactina; corresponden al 50% de los tumores encontrados en autopsias.
La amenorrea asociada con hiperprolactinemia es secundaria a la inhibición
del patrón pulsátil de secreción de la GnRH, posiblemente mediada por
aumento de la actividad opioide.
Síndrome de silla turca vacía
En esta condición hay una alteración congénita con ausencia parcial del
diafragma selar, permitiendo la extensión del espacio subaracnoideo hacia
la fosa hipofisiaria. La glándula hipófisis es separada del hipotálamo y se
encuentra aplanada. El piso de la silla turca puede estar desmineralizado
por la presión que ejerce el líquido céfaloraquídeo. La imagen radiológica
es similar a la de un tumor. El síndrome de silla turca vacía puede ser
secundario a cirugía, radioterapia o infarto de un tumor hipofisiario.

COMPARTIMIENTO II
COMPARTIMIENTO IV
La anovulación funcional asociada con hipoestrogenismo, niveles normales
o bajos de gonadotropinas y trastornos psicógenos fue inicialmente descrita
por Klinefelter, Albright y Griswold en 1943. Ellos introdujeron el término
"hipoestrinismo hipotalámico"; postulaban que este trastorno era causado
por la falla en la vía nerviosa hipotálamo-hipofisiaria incapaz de liberar la
hormona luteinizante.
En general, la mayoría de estudios ha demostrado que el problema
subyacente es una alteración en la secreción pulsátil de GnRH. La
evaluación más detallada de estas pacientes ha demostrado que factores
ambientales como la mala nutrición, la restricción calórica, la depresión
psicógena, el estrés, el consumo excesivo de energía por ejercicio o
combinación de estos factores preceden la iniciación de la amenorrea
hipotalámica. La mayoría de estas pacientes en su historia muestran un
comienzo normal de la menarquia con ciclos regulares hasta el momento
de la enfermedad. Su perfil psicológico es típicamente el de mujeres
altamente motivadas, inteligentes, con ocupaciones que producen alto
grado de estrés, generalmente delgadas o con un peso normal. La
entrevista puede revelar una serie de crisis emocionales o factores
desencadenantes antes de la aparición de la amenorrea, como por ejemplo
el divorcio o la muerte de un amigo. Hay otros factores evidentes con
frecuencia como la presión académica, falta de adaptación a su medio
social y problemas psicosexuales.
El examen físico es importante ya que se debe descartar la presencia de
galactorrea, el aumento de la glándula tiroides y evidencia de secreción
exagerada de andrógenos. El desarrollo de características sexuales
secundarias debe ser normal. El examen pélvico puede demostrar
adelgazamiento de la mucosa vaginal, moco cervical escaso o ausente y el
útero de tamaño normal o pequeño. A pesar de los cambios
hipoestrogénicos en el tracto genital estas mujeres generalmente no
presentan oleadas de calor.
El principal defecto endocrinológico en las mujeres con amenorrea
hipotalámica funcional es una falla del eje hipotálamo-hipófisis con
imposibilidad para aumentar la liberación de gonadotropinas, ante la

COMPARTIMIENTO II
presencia de un hipoestrogenismo severo. Las pacientes con
hipogonadismo hipogonadotrópico tienen una deficiencia en la secreción
pulsátil de GnRH, dada por una disminución en su frecuencia. La capacidad
de la hipófisis de sintetizar y secretar LH y FSH no parece estar
comprometida; las pruebas de estimulación con GnRH muestran una
respuesta variable. El mecanismo normal de retroalimentación de la LH en
respuesta a los niveles de estrógenos parece estar ausente o bloqueado.
Estos problemas se diagnostican por exclusión de lesiones hipofisiarias.
Pueden asociarse con situaciones de estrés, así como una gran proporción
de mujeres con peso bajo y alteraciones menstruales previas.
Hay varios tractos de neurotransmisores que pueden modular la respuesta
de la GnRH y posiblemente implicados en este trastorno: el de la
norepinefrina, el de la dopamina y el de la serotonina. Estudios en humanos
y animales han mostrado un aumento en la liberación de dopamina y
opioides endógenos.
La respuesta que caracteriza el estrés es un aumento en la función del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, con mayor liberación de cortisol, asociado
a incremento de la ACTH, CRH, prolactina, oxitocina, vasopresina,
epinefrina y norepinefrina. El efecto sobre el eje reproductivo posiblemente
es mediado en varios niveles: a través de la CRH que activa el sistema de
los opioides endógenos; la oxitocina puede inhibir la secreción hipotalámica
de GnRH; en la glándula hipófisis la ACTH puede suprimir la respuesta a la
GnRH.
La evidencia experimental en animales ha demostrado que la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) inhibe la secreción de prolactina,
posiblemente por aumento en la actividad de los opioides endógenos. Esta
puede ser la vía a través de la cual el estrés interrumpe la función
reproductiva.
Las mujeres con amenorrea hipotalámica tienen una secreción reducida de
FSH, LH y prolactina pero un aumento en la de cortisol. Hay evidencias de
que en esta situación existe algún grado de inhibición dopaminérgica y en
la pulsatilidad de la GnRH. La inhibición de los pulsos de GnRH puede ser
el resultado de un aumento tanto de opioides endógenos como de
dopamina.

COMPARTIMIENTO II
Pérdida de peso, anorexia y bulimia nerviosas
En estos casos, caracterizados por un temor patológico al aumento de
peso, hay una regresión al estado prepuberal. Además de la amenorrea un
síntoma frecuente es el estreñimiento, acompañado de dolor abdominal. La
asociación con hipotensión, hipotermia, piel seca, vello delgado y suave
estilo lanugo en la espalda, bradicardia y edemas es frecuente.
La bulimia está marcada por episodios de ingesta exagerada seguidos por
vómito inducido y ayuno o el uso de laxantes y diuréticos. Es un trastorno
raro y puede preceder a la anorexia nerviosa.
Los distintos problemas asociados con la anorexia nerviosa representan
una disfunción de los mecanismos regulados por el hipotálamo: apetito,
sed, retención de agua, temperatura, balance autonómico y secreción
endocrina. Las alteraciones endocrinas están dadas por niveles bajos de
FSH, aumento de cortisol, prolactina normal, TSH y T4 normales con T3
bajo y T3 reversa elevada. A pesar del hipercortisolismo presente, no son
evidentes sus efectos periféricos por disminución en el contenido de
receptores celulares para glucocorticoides. Los niveles de gonadotropinas
son permanentemente bajos similares al estado prepuberal. Cuando hay
ganancia de peso aparece la secreción episódica de LH asociada con el
sueño, similar a lo observado durante la pubertad. El nueropéptido Y puede
ser el puente de unión entre el control de la ingesta de alimentos y la
secreción de GnRH; sus cuerpos celulares se encuentran en el núcleo
arcuado del hipotálamo; estimula el comportamiento de alimentación e
inhibe la secreción de gonadotropinas, posiblemente por supresión de los
pulsos de GnRH. Cuando hay ayuno los niveles endógenos del
neuropéptido Y aumentan.
Al realizar una ecografía se pueden encontrar múltiples quistes ováricos de
alrededor de 30 mm, a diferencia de los del ovario poliquístico donde son
más pequeños. La prolactina es normal y las gonadotropinas bajas con una
relación LH:FSH menor a 1. La respuesta a la prueba de estimulación con
GnRH varía de acuerdo con la gravedad del cuadro.
Amenorrea y ejercicio

COMPARTIMIENTO II
Esta relación fue descrita desde el siglo I a.C. por Soranus de Efesus en su
tratado "Sobre las enfermedades de la mujer". La incidencia de este
problema posiblemente no es bien estimada por falta de atención a los
ciclos anovulatorios. Las dos terceras partes de las atletas que tienen
menstruaciones regulares pueden tener fase lútea corta o son
anovulatorias. Cuando el entrenamiento empieza antes de la menarquia,
esta puede retrasarse hasta 3 años y la incidencia de irregularidades
menstruales posteriores es elevada. En los hombres el ejercicio no tiene
tanto efecto sobre la pubertad y la función testicular.
Parece que existen dos influencias importantes: el nivel de grasa corporal y
el estrés mismo. El concepto de un peso corporal crítico fue planteado por
Frisch; postula que se requiere mínimo un 22% de grasa corporal para que
haya menstruación. Las atletas que se encuentran en competencia pueden
tener una reducción de por lo menos el 50% de su grasa corporal, sin que
exista variación en el peso total, ya que la grasa es convertida en fibra
muscular.
El estrés y el consumo de energía parecen jugar un papel independiente. El
ejercicio rápido disminuye las gonadotropinas, eleva la prolactina, la
hormona de crecimiento, la testosterona, la ACTH, los esteroides
suprarrenales y las endorfinas como resultado de un aumento en la
secreción y una disminución en la depuración. El aumento de la prolactina
es variable, por lo cual necesariamente no es el responsable de la
supresión de GnRH. En estas mujeres se ha demostrado un aumento en
los niveles de melatonina durante el día y una secreción exagerada durante
la noche; esto parece reflejar la supresión de la secreción pulsátil de GnRH.
Se ha sugerido que la reducción de la grasa corporal afecta el metabolismo
de los estrógenos, conduciendo a un aumento en la conversión de
estrógenos biológicamente activos hacia catecolestrógenos, relativamente
inactivos.
Otras sustancias posiblemente implicadas en la amenorrea de estas
pacientes son los opioides endógenos. Sin que esté totalmente dilucidado
el mecanismo por el cual se produce, siempre el punto final es la supresión
de la secreción pulsátil de GnRH. Incluso en aquellas deportistas con
menstruaciones regulares, la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH

COMPARTIMIENTO II
se encuentran reducidas en forma significativa. La presentación clínica es
un espectro que va de la fase lútea insuficiente, a la anovulación y
finalmente la amenorrea; esto depende del grado de supresión de la GnRH.
Síndrome de Kallman
Este síndrome es conocido desde hace varias décadas; la primera
descripción en la literatura fue realizada por Aurelio Maestre de San Juan
en 1849. En una autopsia demostró la asociación entre hipogonadismo y
falta de desarrollo del pedículo olfatorio. Solo hasta 1944 Kallman aportó la
revisión de ocho casos y expuso la teoría de un posible defecto genético,
motivo por el cual recibió su nombre. Posteriormente Morsier propuso el
nombre de displasia olfato-genital. Es la asociación entre amenorrea y
anosmia. En la mujer este problema se caracteriza por la presencia de
amenorrea primaria, desarrollo sexual infantil, gonadotropinas bajas,
cariotipo femenino normal y la imposibilidad de percibir olores. Las gónadas
responden en forma normal a las gonadotropinas, por lo cual se puede
lograr la inducción de la ovulación; son resistentes al citrato de clomifeno.
El perfil hormonal muestra niveles muy bajos de gonadotropinas con la FSH
superior a la LH. Los niveles de estrógenos son también muy bajos. La
respuesta a la estimulación con GnRH es variable y depende de la
expresividad de la alteración genética.
La resonancia magnética demuestra la ausencia de surcos olfatorios en el
rinencéfalo. Este trastorno es la consecuencia de la inhibición de la
migración de los axones de los tractos olfatorios y de las neuronas
productoras de GnRH desde la placa olfatoria. La mutación responsable de
este síndrome incluye un solo gen en el brazo corto del cromosoma X,
encargado de codificar la proteína necesaria de esta migración neuronal.
Su localización en el cromosoma X explica por qué es de 5 a 7 veces más
frecuente en hombres que en mujeres.
Puede asociarse a otras alteraciones neurológicas como pérdida auditiva y
ataxia cerebelosa. Puede haber alteraciones renales, óseas y paladar
hendido. Puede ocurrir en forma heredada o como un defecto esporádico.
Se han descrito tres formas de transmisión: ligado al X, autosómica
dominante y autosómica recesiva.

COMPARTIMIENTO II
Amenorrea post-píldora
En el pasado se creía que la amenorrea secundaria era un reflejo de la
supresión persistente que sobre las gonadotropinas ejercen los
anticonceptivos orales o intramusculares de depósito. Actualmente se
reconoce que las tasas de fertilidad son normales después de suspender
cualquiera de estas formas de anticoncepción y no hay estudio que haya
podido demostrar una relación causa-efecto. Por lo tanto cualquier paciente
que se presente con amenorrea después del uso de cualquier método
anticonceptivo requiere el estudio completo para detectar otros problemas;
este se debe iniciar cuando han transcurrido seis meses de haber
suspendido los anovulatorios orales o un año de la aplicación del
progestágeno de depósito.
TRATAMIENTO HORMONAL
La paciente hipoestrogénica que no es candidata para la inducción de
ovulación requiere un tratamiento de suplencia hormonal. Se incluyen todas
las pacientes en las cuales se ha llegado al diagnóstico de falla ovárica,
amenorrea hipotalámica y ooforectomía. Es bien conocido el impacto a
largo plazo de los estados hipoestrogénicos en términos de enfermedad
cardiovascular, perfil de lipoproteínas y densidad ósea. Incluso en mujeres
jóvenes, atletas, el ejercicio no alcanza a ser suficiente para compensar la
pérdida ósea del estado hipoestrogénico. Se emplea el esquema usual de
suplencia estrógeno - progestacional: estrógenos equinos conjugados
0.625 mg diarios del 1 al 21 de cada mes, adicionando 10 mg de acetato de
medroxiprogesterona los últimos 12 días. La menstruación ocurre alrededor
de 3 días después de terminada la progesterona; si hay sangrado en
cualquier otra época se puede inferir que la función endógena se ha
restaurado. En este momento se suspende el tratamiento hormonal y se
sigue clínicamente la paciente con el fin de comprobar la reanudación de su
ovulación.

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CAPITULO VII
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO VII
HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL
Uno de los primeros problemas que plantea la hemorragia uterina
disfuncional es su definición. Está incluida dentro de un grupo mayor,
conocido como hemorragia uterina anormal, hemorragia en la cual las
características de frecuencia y cantidad difieren del sangrado menstrual
normal. Con mayor frecuencia se encuentra en forma de sangrados
excesivos y prolongados asociados a ciclos anovulatorios. La hemorragia
disfuncional podría definirse como una variedad de manifestaciones de
sangrado, generalmente resultado de ciclos anovulatorios, en ausencia de
una patología o enfermedad existente. Para otros autores es la hemorragia
uterina fuera de fase que no es causada por una enfermedad orgánica
evidente o aquella producida por alteración de los mecanismos fisiológicos
que determinan la menstruación; estos mecanismos son neuroendocrinos,
pero a nivel local son producidos también por hiperfibrinolisis, alteración en
la producción de prostanoides o atrofia endometrial.
Es difícil conocer la incidencia de la hemorragia disfuncional, pero en
general se ha estimado que puede corresponder al 10% de las consultas
ginecológicas; en las pacientes en estudio de infertilidad se puede
presentar hasta en 35% de los casos. Esta varía según la edad, siendo más
frecuente en los dos extremos de la vida reproductiva y el 70% de estas
hemorragias se presentan en pacientes anovulatorias. La mayoría de las
hemorragias ovulatorias se presenta entre los 20 y 40 años de edad.
La duración usual de la menstruación es de 2 a 8 días, variando su patrón
de una mujer a otra. Se considera como normal un intervalo entre los ciclos
de 21 a 35 días. La duración de la fase postovulatoria es fija, de 14 días,
presentándose variaciones en la primera fase o proliferativa. El volumen de
sangre perdido con cada menstruación es de 30 cc aproximadamente,
considerándose anormales cantidades que sobrepasen los 80 cc.

CAPITULO VII
TABLA 7.1
Frecuencia de la hemorragia uterina disfuncional
EDAD FRECUENCIA (%)
< 20 años 25
20 - 40 años 30
> 40 años 45
El diagnóstico de hemorragia uterina disfuncional supone una alteración de
origen endocrino (eje hipotálamo-hipófisis-ovario), por lo tanto su
diagnóstico supone haber descartado cualquier patología orgánica y
sistémica que produzca hemorragia genital. Hay tres categorías
principales de sangrado endometrial disfuncional:
1. Hemorragia por disrupción de estrógenos
2. Hemorragia por supresión de estrógenos
3. Hemorragia por disrupción de progestágenos.
Existen tres razones que explican el carácter autolimitado de la hemorragia
por supresión estrógeno-progesterona como ocurre en la menstruación
normal:
1. Se trata de un proceso generalizado del endometrio y no por
descamación de zonas o parches. El comienzo y final de la
menstruación está relacionado con una secuencia precisa de eventos
hormonales. Los cambios menstruales suceden en forma casi
simultánea en casi todas las porciones del endometrio.
2. El tejido endometrial que ha respondido a una sucesión ordenada de
estímulos por parte de estrógenos y progesterona es
morfológicamente estable evitándose la desintegración casual
asincrónica. Esto impide la fragilidad de sus componentes y por ende
una pérdida de tejido en forma desordenada.
3. Los factores implicados en la detención del flujo menstrual son
inherentes a los fenómenos que inician la función menstrual. De la
misma manera que las ondas de vasoconstricción empiezan los
fenómenos isquémicos que provocan la menstruación, el espasmo
prolongado por colapso endometrial y la estasis sanguínea permiten
la acción de los factores de coagulación para el control de la

CAPITULO VII
hemorragia. La reanudación de la función estrogénica conlleva
efectos hemostáticos adicionales. Las plaquetas y la fibrina tienen un
papel fundamental en la hemostasia del endometrio menstrual; sus
deficiencias producen un aumento en la cantidad de sangrado. La
fibrinolisis es otro factor importante, ya que impide la formación de
coágulos.
Se cree que en gran parte los mecanismos que inician la ruptura
endometrial y su reestructuración son gobernados por las hormonas
esteroideas que actúan sobre los lisosomas de las células endometriales.
Cuando baja la cantidad de los esteroides, las membranas de los lisosomas
pierden su estabilidad y permiten la salida de prostaglandin-sintetasa,
proteasas y colagenasas. Esto lleva a ruptura de las estructuras
endometriales, disolución de la matriz de soporte y paredes celulares y
vasoconstricción. La licuefacción de este tejido permite una absorción
eficiente y posiblemente algo de reciclaje de los componentes proteicos.
DEFINICIONES
Es importante aclarar una serie de términos que se utilizan con frecuencia
en la práctica ginecológica diaria, de gran importancia por hacer referencia
a las diversas alteraciones del ciclo.
Oligomenorrea: Episodios de sangrado, infrecuentes, irregulares, que
ocurren a intervalos mayores de 40 días.
Polimenorrea: Episodios frecuentes pero regulares de sangrado uterino
que ocurren a intervalos de 21 días o menos.
Hipermenorrea o menorragia: Sangrado excesivo, tanto en cantidad
como en duración, que ocurre a intervalos regulares.
Metrorragia: Sangrado, generalmente no excesivo, que ocurre a
intervalos irregulares.

CAPITULO VII
Menometrorragia: Sangrado generalmente excesivo y prolongado que
ocurre a intervalos frecuentes e irregulares.
Hipomenorrea: Sangrado uterino regular, pero disminuido en cantidad.
Sangrado intermenstrual: Sangrado uterino, generalmente no excesivo,
que ocurre entre períodos menstruales regulares.
RESPUESTA ENDOMETRIAL A LAS HORMONAS ESTEROIDEAS
Supresión de estrógenos: El sangrado ocurre en el momento en que
desaparecen los estrógenos. Al caer el influjo estrogénico se produce una
necrosis distal del endometrio debida a vasoconstricción y ausencia de flujo
sanguíneo. Aparece hemorragia anormal por la ausencia de los
mecanismos que controlan el sangrado en la menstruación; no se presenta
colapso tisular ni vasoconstricción prolongada y la acción "curativa" de los
estrógenos está ausente.
Este tipo de hemorragia se presenta después de la ooforectomía bilateral,
irradiación de folículos maduros o interrupción de la administración de
estrógenos exógenos. Fisiológicamente puede ocurrir algo de sangrado a
mitad del ciclo, inmediatamente antes de la ovulación por disminución en
los niveles de estrógenos.
Disrupción de estrógenos: En este caso existe una relación
semicuantitativa entre la cantidad de estrógenos que estimula el endometrio
y el tipo de hemorragia que se presenta. Con niveles relativamente bajos de
estrógenos se producirán pequeñas hemorragias o manchas intermitentes
debido a una proliferación inadecuada del endometrio, tornándose frágil y
sin el adecuado soporte morfológico para ser estable. Por otra parte, los
niveles elevados de estrógenos y su estimulación sostenida conducen a
periodos prolongados de oligo o amenorrea seguidos por hemorragia aguda
y profusa.
La acción estrogénica no contrarrestada conduce a una hiperplasia

CAPITULO VII
proliferativa, seguida de una hiperplasia adenomatosa y en algunos casos,
con el transcurso del tiempo, a transformación atípica y carcinoma del
endometrio.
En ausencia de progesterona que limite el crecimiento y produzca
descamación periódica, el endometrio alcanza un grosor anormal sin el
correspondiente soporte morfológico; hay progresiva vascularización y
aumento del contenido glandular sin desarrollar la matriz de sostén. Este
tejido es frágil y tiende a presentar desgarros superficiales espontáneos en
forma de parches asincrónicos, que conducen a hemorragias profusas, no
solo por ausencia de los mecanismos normales de control, sino por la
presencia de abundante tejido endometrial hiperplásico.
Este tipo de sangrado se presenta con frecuencia en casos de anovulación,
como en el síndrome de ovario poliquístico, obesidad, inmadurez del eje
hipotálamo-hipófisis-ovario, en las mujeres en edad postpuberal o en casos
de anovulación tardía en mujeres cercanas a la menopausia.
Supresión de progesterona: La hemorragia por supresión de
progesterona solo tiene lugar si el endometrio ha proliferado inicialmente
por acción de los estrógenos. Con la eliminación del cuerpo lúteo o con la
suspensión de la administración de progestágenos exógenos se producirá
una hemorragia debida a la ausencia de tejido de sostén o matriz, cuyo
desarrollo depende de la acción de la progesterona. Si la terapia
estrogénica se continúa al retirar la progesterona, de todas maneras ocurre
el sangrado; éste se impide solo si los niveles de estrógenos se
incrementan diez o veinte veces.
Disrupción de progesterona: Este tipo de hemorragia se presenta
cuando hay una relación anormal estrógenos/progesterona, con un
aumento importante en la concentración de progesterona. En ausencia de
cantidad adecuada de estrógenos la progesterona o sus derivados inducen
una pseudoatrofia del endometrio, llevando a una composición casi
exclusiva de estroma pseudodecidual y vasos sanguíneos con escasas
glándulas; esto lleva a un sangrado escaso e intermitente, similar al que se
produce en la disrupción con niveles bajos de estrógenos. Se ha
demostrado que este endometrio sangra con facilidad debido a su
fragilidad. Esta hemorragia se ha asociado con métodos anticonceptivos de

CAPITULO VII
depósito que contienen sólo progestágeno, como el "Norplant" y la
medroxiprogesterona.

TRATAMIENTO
HEMORRAGIA DISFUNCIONAL ANOVULATORIA
La mayoría de los casos de hemorragia anovulatoria se presentan por
supresión o por disrupción de estrógenos. El sangrado es más abundante
cuando hay niveles elevados y sostenidos de estrógenos asociado con
ovarios poliquísticos, obesidad, inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis
ovario y ciclos anovulatorios de la perimenopausia. La ausencia del pico de
LH unida a una secreción mantenida de FSH induce el crecimiento de un
folículo que puede llegar a 3 cm o más y que produce cantidades crecientes
de estrógenos. Este estímulo estrogénico no controlado por la progesterona
puede llevar a la hiperplasia.
Los niveles hormonales han mostrado marcadas diferencias episódicas y al
azar de los niveles de LH, de estrógenos y andrógenos. Los niveles medios
de LH y estrona están aumentados de forma inapropiada, mientras que los
de testosterona y androstendiona se encuentran dentro del rango normal;
los andrógenos suprarrenales no parecen jugar papel dentro del espectro
de este problema. Parece haber un defecto del sistema hipotálamo-
hipofisiario que da como resultado la falla del efecto de retroalimentación
positiva de los estrógenos como causa desencadenante.
En ausencia de la progesterona, encargada de controlar el crecimiento y de
producir descamación periódica, el endometrio adquiere una altura anormal
sin el adecuado soporte estructural. Este endometrio puede sangrar por la
caída de los niveles hormonales por la atresia del folículo o por necrosis por
defecto de vascularización del endometrio hiperplásico. Este tejido muestra
gran vascularización y aumento de glándulas, llegando a adquirir la
característica histológica de estar "espalda a espalda", pero sin una
adecuada matriz del estroma como soporte. Este tejido es frágil y puede
sufrir ruptura superficial espontánea y sangrado. A medida que un sitio cura
otro está descamando. El sangrado es prolongado y excesivo, no sólo por
la cantidad de tejido presente sino por la ruptura que se hace de una forma
desordenada, abrupta y aleatoria, con la consecuente apertura de múltiples
canales vasculares. No existe el ritmo de vasoconstricción, no hay
entorchamiento de las arterias espirales ni un colapso ordenado que lleve a
la estasis.
En las pacientes con síndrome de ovario poliquístico no solo interviene el

TRATAMIENTO
aumento constante de LH que permite el crecimiento y atresia de varios
folículos, sino también la alteración de la SHBG; la disminución de esta
globulina permite que aumente la concentración de estradiol libre,
aumentando la acción del estradiol sobre los órganos blanco.
La prostaglandina E2 posiblemente juega papel en la hemorragia que se
presenta en los ciclos anovulatorios. A ella contribuye también la
hiperfibrinolisis induciendo la producción de heparina por las células
endometriales. Posiblemente los estrógenos en ausencia de progesterona
alteran la producción de lisosomas en el endometrio y alteran la adecuada
vascularización.
El endometrio en la paciente anovulatoria mejora con los efectos de los
estrógenos endógenos y cede el sangrado local, pero este es un círculo
vicioso en el cual esta cicatriz solo es temporal. En forma tan rápida como
es reconstruido, la fragilidad tisular y ruptura recurren en otros sitios del
endometrio.
Existe una hipótesis alternativa que postula que la regeneración de la
superficie del epitelio endometrial no es dependiente de las hormonas, sino
que se hace a partir de las glándulas basales y del área de los cuernos
donde hay tejido residual que restaura la continuidad de la membrana
basal, llevando así al cese del sangrado. Esto explicaría la hemorragia en
los ciclos anovulatorios por falta de un estímulo suficiente; la cantidad de
tejido que se pierde no alcanza al sitio del cual ocurre la restauración. En
este sentido el raspado sería efectivo logrando remover la cantidad
suficiente de glándulas basales para permitir una nueva proliferación.
El sangrado disfuncional en la paciente ovulatoria puede presentarse en
ciclos normales o con mayor frecuencia cuando hay ovulación tardía o
insuficiencia del cuerpo lúteo. Cuando los niveles de FSH, LH, estradiol y
progesterona son normales, la causa puede estar dentro del mismo útero.
La relación entre progesterona y estrógenos necesaria para mantener el
endometrio secretor puede ser inapropiada. En estos casos se altera la
población de receptores para estrógenos o para progesterona; como
consecuencia se induce la liberación local de prostaglandinas, efecto que
podría ser responsable del vasoespasmo, isquemia y hemorragia. El
trastorno puede ser secundario a una disminución de la prostaglandina F2a

TRATAMIENTO
y aumento de la prostaciclina.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la hemorragia disfuncional se hace por exclusión. En
primer lugar hay que tener en cuenta la posibilidad de hemorragias del
primer trimestre del embarazo. Además hay drogas que pueden tener
impacto sobre el endometrio; en los últimos años han aparecido reportes
sobre el uso de ginseng, raíz utilizada en productos cosméticos, a la cual se
le ha atribuido la posibilidad de poseer actividad estrogénica y por lo tanto
de producir sangrados anormales. Son muchas las entidades ginecológicas
que se pueden manifestar por sangrado. Las entidades del tracto de salida
que se asocian con sangrado incluyen el cáncer de cérvix y del endometrio,
pólipos endometriales y miomatosis uterina. La enfermedad pélvica
inflamatoria es raro que se presente con sangrado como único signo, pero
hay endometritis que pueden producir metrorragia. La adenomiosis suele
manifestarse por menorragia.
En mujeres adolescentes siempre hay que descartar alteraciones de la
coagulación. En estos casos el sangrado generalmente es abundante con
ciclos regulares, similar a lo que se observa en pacientes en tratamiento
con anticoagulantes. Los sangrados irregulares se pueden encontrar
asociados con enfermedades sistémicas severas como la insuficiencia
renal, la insuficiencia hepática, la cirrosis hepática, la hipertensión arterial y
las enfermedades hematológicas.
TABLA 7.2
Diagnóstico diferencial de la hemorragia uterina disfuncional
1. Hemorragias del embarazo
Aborto
Retención de restos
Enfermedad trofoblástica
Embarazo ectópico
Pólipo placentario
2. Lesiones anatómicas
Pólipos endometriales
Miomas uterinos
Pólipos cervicales
3. Enfermedades sistémicas
Hipotiroidismo
Insuficiencia renal
Cirrosis
4. Coagulopatías
Enfermedad de von Willebrand
Deficiencia de protrombina
Deficiencia/disfunción plaquetaria
Deficiencia factores V, VIII, IX

TRATAMIENTO
5. Neoplasias
Hiperplasia endometrial
Carcinoma endometrial
Carcinoma de cérvix
Tumores de ovario productores de
estrógenos
6. Infección
Cervicitis
Endometritis
7. No uterinas
Trauma genital
Cuerpo extraño
Se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragias iatrogéncias por el
uso de hormonas, dispositivos intrauterinos y algunos psicofármacos que
pueden alterar la secreción cíclica de gonadotropinas a través del aumento
de la prolactina.
El examen físico debe ser cuidadoso, tratando de descartar las posibles
lesiones del tracto genital y la presencia de cuerpos extraños.
TRATAMIENTO
Hemorragia uterina disfuncional anovulatoria
El objetivo inmediato del manejo médico en la hemorragia anovulatoria es
restablecer los factores que normalmente controlan el sangrado y que están
ausentes en el endometrio: el hecho de que sea un evento endometrial
universal, sincrónico, con estabilidad morfológica y con ritmo vasomotor.
El tratamiento inicial puede realizarse con progestágenos en aquellas
mujeres que consultan por ciclos oligomenorréicos con sangrado no
excesivo. La progesterona tiene la ventaja de ser un potente antiestrógeno
cuando es utilizado en dosis farmacológicas. Estimula la 17-b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa y la sulfotransferasa, permitiendo que
haya una mayor conversión del estradiol a sulfato de estrona, producto
biológicamente inactivo que es excretado en forma rápida de la célula.
También reduce los efectos de los estrógenos sobre las células blanco,
disminuyendo la expresión de receptores para estrógeno en la célula.
Además suprime la transcripción de oncogenes mediada por estrógenos.

TRATAMIENTO
Todo esto se traduce en un efecto antimitótico y en contra del crecimiento.
En los casos de oligomenorrea se recomienda utilizar acetato de
medroxiprogesterona 10 mg/día por 12 días en la segunda fase del ciclo, a
partir del día 12. Cuando se trata de una menometrorragia o una
polimenorrea se utiliza el progestágeno por 10 a 15 días para lograr inducir
cambios predeciduales en el estroma, seguidos de un sangrado por
supresión. Luego se continúa en forma cíclica de la manera expuesta. Si la
paciente desea contracepción se recomienda un anticonceptivo oral
utilizado en la forma usual.
En mujeres jóvenes el sangrado anovulatorio puede estar asociado a un
crecimiento endometrial exagerado y sangrado abundante. En estos casos
lo ideal es la terapia combinada estrógeno - progestacional. Se pueden
utilizar los anticonceptivos orales en forma de cualquier preparado
monofásico de microdosis. Se administra una tableta dos o tres veces al día
por 5 a 7 días. El sangrado debe ceder en 12 a 24 horas. Después de
suspender el primer ciclo se espera un sangrado abundante, pero a
diferencia del anterior va a ser autolimitado. Si la respuesta es adecuada se
continúa con microdosis en la forma usual a partir del quinto día de
sangrado. Se debe continuar con ciclos artificiales por tres a seis meses.
Se debe explicar a la paciente que el volumen y el dolor tipo cólico
disminuirá con cada ciclo. Después de este tiempo se suspende la
medicación; en caso de no haber menstruación espontánea se debe
sospechar que ha recurrido el estado anovulatorio y se debe continuar con
progestágenos en la segunda fase del ciclo.
El manchado intermitente puede presentarse cuando hay una estimulación
mínima de estrógenos. En estos casos la cantidad de endometrio es
escasa y por lo tanto no existirá mayor efecto benéfico con el uso de
progestágenos. Algo similar puede suceder en la paciente joven
anovulatoria en la cual una hemorragia prolongada ha dejado escaso tejido
residual. En estos casos, las dosis elevadas de estrógenos son la terapia
de elección. Se recomienda el uso de estrógenos equinos conjugados 25
mg intravenosos cada 4 horas hasta que el sangrado haya cedido o
máximo por 12 horas. La disminución de la hemorragia es el signo clínico
que comprueba que los eventos de cicatrización se han iniciado en forma
adecuada. El mecanismo de acción de los estrógenos no está totalmente

TRATAMIENTO
establecido. Se cree que es por un estímulo de la coagulación en los vasos
capilares; actúan sobre el fibrinógeno, los factores V y IX de la coagulación,
la agregación plaquetaria, la reacción hística a la bradikinina, los
mucopolisacáridos y la permeabilidad capilar. A largo plazo favorecen la
proliferación endometrial Al mismo tiempo se debe iniciar el manejo
progestacional, bien sea en forma combinada como anticonceptivo oral o
utilizando el acetato de medroxiprogesterona. Cuando el sangrado es
menor se pueden utilizar dosis más bajas de estrógenos por vía oral: 1.25
mg de estrógenos conjugados o 2 mg de valerianato de estradiol diarios por
7 a 10 días. Si el sangrado es algo más abundante se puede administrar
1.25 mg de estrógenos conjugados o 2 mg de estradiol cada 6 horas por 24
horas, seguidos de una dosis diaria por 7 a 10 días. Siempre la terapia
estrogénica debe ser seguida del uso de progestágenos para garantizar
una hemorragia por supresión. El tratamiento debe continuarse por tres a
seis ciclos con anovulatorios orales o progestágeno en la segunda fase.
La terapia estrogénica es útil en casos de hemorragia por disrupción de
progesterona en dos circunstancias. En primer lugar cuando se han
utilizado progestágenos de depósito, caso en el cual hay una alteración en
la relación estrógeno/progesterona; el endometrio se encoge y se produce
una pseudoatrofia. Está compuesto en forma casi exclusiva de estroma
pseudodecidual y vasos sanguíneos con una cantidad mínima de
glándulas; este endometrio también es frágil y puede presentar sangrado.
El segundo caso se presenta en aquellas pacientes que han tomado
anticonceptivos orales por largo tiempo y que han presentado disminución o
ausencia del sangrado por supresión en el período libre de medicación;
poco a poco aparece el sangrado por disrupción mientras están tomando la
droga. En estos casos se recomienda utilizar estrógenos conjugados 1.25
mg diarios o estradiol 2 mg diarios durante 7 días al comienzo del ciclo.
Actualmente existe controversia acerca de las pacientes que deben ser
sometidas a estudio histopatológico del endometrio. Hay que recordar que
la posibilidad de aparición de la hiperplasia endometrial no depende de la
edad sino del tiempo que los estrógenos han actuado sobre el órgano
blanco sin estar contrarrestados por progesterona. Además los estudios
recientes han demostrado ampliamente que la sensibilidad para diagnóstico
de la biopsia tomada con la cánula de Pipelle es similar a la de un raspado
fraccionado. En general se puede afirmar que en toda mujer mayor de 40
años se debe realizar la biopsia antes del tratamiento hormonal.

TRATAMIENTO
Hemorragia ovulatoria
No hay duda que las prostaglandinas tienen acciones importantes en los
vasos sanguíneos y posiblemente en los mecanismos hemostáticos que
actúan en el endometrio. Las concentraciones de prostaglandina E2 y F2a
aumentan progresivamente en el endometrio durante el ciclo menstrual. Las
drogas antiprostaglandínicas disminuyen el sangrado menstrual
posiblemente por alteración en el balance entre el factor proagregante
plaquetario, tromboxano A2 y el vasodilatador antiagregante, prostaciclina.
En mujeres con menorragia la cantidad de sangrado puede disminuirse
entre el 40 y el 50% cuando se utilizan las drogas antiprostaglandínicas. Sin
que esté completamente establecido su mecanismo de acción, se cree que
estos medicamentos disminuyen la cantidad de hemorragia tanto en
mujeres sanas como en aquellas que presentan aumento del sangrado por
el uso de dispositivos intrauterinos. Este es un método adecuado de
manejo para pacientes en las cuales no hay evidencia de ningún tipo de
patología con sangrados abundantes y ciclos regulares.
En pacientes con enfermedades sistémicas se han utilizado otras formas de
tratamiento. Uno de ellos es la inserción de un dispositivo intrauterino
medicado con progestágeno (no está disponible en Colombia). Se han
utilizado los agonistas de la GnRH, sabiendo que su uso por períodos
prolongados puede llevar a la osteoporosis y aumento del riesgo
cardiovascular.
En mujeres con discrasias sanguíneas se ha utilizado la desmopresina,
análogo sintético de la arginina - vasopresina. Se puede administrar por vía
intranasal pero la vía endovenosa en dosis de 0.3 mg/kg. diluidos en 50 ml
de solución salina es más efectiva. El tratamiento es seguido por un
aumento rápido del factor VIII de la coagulación que dura aproximadamente
6 horas. Otros agentes antifibrinolíticos como el ácido e-aminocapróico
también han sido utilizados; actúan inhibiendo el sistema fibrinolítico, donde
la plasmina es formada por la unión proteolítica del plasminógeno, proceso
inducido por el activador del plasminógeno; en menor grado actúan sobre el
inhibidor de la plasmina. El ácido e-aminocapróico se puede usar por vía
oral, intravenosa o intrauterina .

TRATAMIENTO
En casos agudos puede tener alguna utilidad el taponamiento uterino. Se
pasa una sonda de Foley a la cavidad uterina y se distiende su balón con
30 a 60 ml de agua. Este puede ser un tratamiento coadyuvante mientras
se espera el efecto terapéutico de los estrógenos.
Hay pacientes que tienen sangrado persistente a pesar del adecuado
manejo médico, o mujeres que presentan sangrado disfuncional sin
evidencia de patología uterina o endometrial. Con frecuencia estas mujeres
son anovulatorias y se ha tratado de hacer la manipulación hormonal previa
sin que exista una respuesta adecuada. En estos casos o en aquellos en
los cuales hay contraindicación para la terapia hormonal una buena
posibilidad es la histerectomía, pero existen pacientes en las cuales el
riesgo quirúrgico es elevado. En estas mujeres una buena alternativa es la
ablación endometrial por vía histeroscópica. Esta se puede hacer con
láser, con un resectoscopio de asa, con un electrodo de bola o con el uso
de la radiofrecuencia. El éxito reportado en pacientes con menorragia es
cercano al 90%; únicamente en el 50% de los casos se produce la
amenorrea. El resultado es mejor cuando se ha suprimido previamente el
endometrio por 4 a 6 semanas con dosis altas de progestágenos, agonistas
de la GnRH o danazol.
En las pacientes que presentan un sangrado recurrente a pesar del
tratamiento médico repetido se debe sospechar la presencia de un mioma
submucoso o pólipos endometriales. Ya que el raspado puede pasar por
alto estas entidades, se deben utilizar otras ayudas diagnósticas como la
histerosalpingografía o la histeroscopia. La histeroscopia es superior a la
radiografía, ya que en ella se pueden encontrar pólipos endometriales en el
15 al 40% de los casos, seguidos en orden de frecuencia por miomas y en
menos del 1% de las pacientes por carcinoma endometrial; además de ser
útil en el diagnóstico, puede a la vez ser un método terapéutico.

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CAPITULO VIII
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO VIII
HIRSUTISMO
Cada folículo piloso se desarrolla entre las 8 y las 10 semanas de
gestación como un derivado de la epidermis. Está compuesto inicialmente
por una columna sólida de células que prolifera desde la capa basal de la
epidermis e invade la dermis. Esta columna epitelial se elonga y envuelve
un grupo de células mesodérmicas en su extremo del bulbo, formando la
papila dérmica. Luego esta columna sólida hace un hueco formando el
aparato pilo-sebáceo. Las glándulas sebáceas y los folículos pilosos
sexuales constituyen una unidad funcional, la unidad pilo-sebácea.
El crecimiento del vello está marcado por la proliferación de las células
epiteliales en la base de la columna que están en contacto con la papila
dérmica. El lanugo que cubre al feto está ligeramente pigmentado, su
diámetro es delgado, de escasa longitud y alta fragilidad. Es importante
recalcar que los folículos pilosos están ya formados en una etapa temprana
del desarrollo, hacia las 22 semanas; de ahí en adelante no se producirán
nuevos folículos.
Aunque no hay diferencia en el número de folículos por unidad de área en la
piel de la cara entre los sexos, sí existen diferencias entre las razas. El
patrón de crecimiento del pelo está predeterminado genéticamente.
El crecimiento del pelo no se hace en forma continua sino cíclica, con fases
alternativas de actividad e inactividad. Estas fases son:
1. Anágena o de crecimiento
2. Catágena o de involución rápida
3. Telógena o de reposo
La longitud del pelo está determinada principalmente por la duración de la
fase anágena. Por ejemplo en el cuero cabelludo permanece en fase

CAPITULO VIII
anágena por un lapso aproximado de 3 años, seguida de una fase de
reposo relativa. En otros sitios como el antebrazo la fase anágena es corta y
la telógena prolongada, lo cual lleva a un vello corto con longitud estable. El
aparente crecimiento continuo o la caída están determinados por el grado
de asincronismo entre los diversos folículos pilosos. En el cuero cabelludo
hay gran asincronía, lo cual hace que parezca estar en continuo
crecimiento; el número de folículos que se encuentra en reposo es menor
del 10% por lo cual no son aparentes.
El hirsutismo es el aumento del crecimiento del vello terminal con un
patrón masculino en la porción media del cuerpo. Virilización es el cuadro
de hirsutismo acompañado de aumento de la masa muscular,
clitoromegalia, alopecia temporal, engrosamiento de la voz y aumento de la
libido. La hipertricosis es un aumento generalizado del vello del tipo del
lanugo fetal asociado con el uso de drogas o entidades malignas.
Los folículos se dividen en tres tipos principales de acuerdo al tamaño, a la
profundidad y las características del pelo. Los folículos pilosos vellosos
son pequeños y poco profundos y producen pelo fino y mal pigmentado; se
encuentran en casi todas las regiones del cuerpo excepto en el cuero
cabelludo, las cejas y las pestañas. Los folículos medianos tienen mayor
calibre y se ubican más profundo en la dermis; producen pelo pigmentado y
se encuentran en los antebrazos, las piernas y las zonas de transición como
la línea del cuero cabelludo. Los folículos terminales producen pelo grueso
y pigmentado; sus bulbos se extienden hacia la capa adiposa de la piel; se
encuentran en el cuero cabelludo, en las regiones axilares y púbicas de
hombres y mujeres adultas y en la cara y el tórax de los hombres. El
hirsutismo implica una transformación del folículo velloso hacia el terminal.
FACTORES QUE DETERMINAN EL CRECIMIENTO DEL VELLO
Los eventos que controlan el crecimiento del pelo están determinados por la
papila dérmica. Aunque haya lesión, mientras esté presente la papila
dérmica, el folículo se regenera y crece.
El vello sexual es aquel que responde a los esteroides sexuales. Crece

CAPITULO VIII
hacia la línea media del cuerpo en la cara, el abdomen inferior, la cara
anterior de los muslos, el tronco, los senos, el área púbica y las axilas. Las
hormonas pueden actuar sobre la iniciación de la fase anágena,
adelantándola o retrasándola varias semanas. La piel y los folículos pilosos
tienen receptores específicos para andrógenos y estrógenos. La unidad pilo-
sebácea posee la capacidad enzimática de convertir la
dehidroepiandrosterona, la androstendiona y la testosterona en
dihidrotestosterona y de transformar la androstendiona en estrona. La
actividad de la unidad pilo-sebácea refleja el equilibrio de las acciones
androgénicas y estrogénicas y puede diferenciarse hacia folículos pilosos
terminales o en folículos sebáceos en los cuales predomina el componente
sebáceo y la textura del pelo continúa siendo fina.
Una vez que los andrógenos han actuado sobre los folículos, hace que los
vellos se vuelvan más largos y pigmentados. Estas características finales
recurren en ciclos típicos de actividad e inactividad, incluso en ausencia de
los andrógenos que las sostengan. Los andrógenos, especialmente la
testosterona, inician el crecimiento; incrementan el diámetro y la
pigmentación de la columna de queratina, probablemente aumentan la tasa
de mitosis en la matriz celular en todos los folículos, excepto en el cuero
cabelludo. Los estrógenos actúan en forma opuesta a los andrógenos,
retardando la tasa de crecimiento, produciendo vello más delgado y menos
pigmentado. Los progestágenos tienen efecto mínimo sobre el folículo
piloso. El embarazo puede aumentar la sincronía del crecimiento del vello,
llevando a la caída.
Clásicamente el vello se ha dividido de la siguiente manera de acuerdo a su
respuesta a las hormonas:
1. No sexual: es independiente del estímulo hormonal.
2. Ambisexual: tiene influencias similares sin importar el género.
Parece que responde a cantidades pequeñas de andrógenos,
especialmente de testosterona.
3. Sexual: requiere grandes cantidades de andrógenos, especialmente
de la forma reducida
El crecimiento del vello sexual está afectado por problemas endocrinos. En
el hipopituitarismo hay una reducción marcada de su crecimiento. La

CAPITULO VIII
acromegalia se asocia con hirsutismo en 10 a 15% de las pacientes. El
impacto de la hormona tiroidea no es claro, pero en casos de hipotiroidismo
se puede encontrar menor cantidad de vello axilar, púbico y en la parte
externa de las cejas. La actividad de la 5a-reductasa es estimulada por el
IGF-I; esto permite que en pacientes anovulatorias con resistencia a la
insulina se intensifique el hirsutismo.
El crecimiento del vello también puede ser influenciado por factores no
hormonales como la temperatura local de la piel, el riego sanguíneo y el
edema. El vello crece en forma más rápida en verano que en invierno. Se
ha demostrado un mayor crecimiento del pelo en entidades neurológicas
como la encefalitis, el trauma cráneo-encefálico, la esclerosis múltiple y con
el uso de algunas drogas.
En las mujeres con hirsutismo la conversión metabólica de la
dehidroepiandrosterona, la testosterona y la androstendiona en
dihidrotestosterona parece estar acelerada. Como consecuencia los
folículos vellosos se convierten en folículos pilosos terminales en gran
cantidad en áreas de piel sensibles a los andrógenos, con lo cual aumenta
el diámetro y la densidad del pelo. Es posible que la formación local de
estrógenos en los folículos desempeñe un papel modulador en la
determinación del grado de hirsutismo. Un requisito para la acción celular de
los andrógenos sobre la unidad pilo-sebácea es la conversión in situ de
testosterona a dihidrotestosterona a través de la actividad de la 5a-
reductasa; luego de la fijación intracelular de dihidrotestosterona se produce
la expresión androgénica en la unidad pilo-sebácea. Además hay
producción local de testosterona a partir de otros precursores esteroideos:
la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte la DHEA en androstendiona
y la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa transforma esta última en
testosterona; la androstendiona también puede ser metabolizada a
androsterona.
La actividad de las glándulas sebáceas parece ser estimulada por la DHEA
y su sulfato. En pacientes con acné los niveles de DHEAS están elevados
de forma más constante. Cuando se administran dosis bajas de
dexametasona esta hormona disminuye y clínicamente se observa mejoría
del acné. La asociación de hirsutismo y acné en ocasiones puede ser
secundaria a la hiperprolactinemia.

CAPITULO VIII
PRODUCCION DE ANDROGENOS
La tasa de producción de testosterona en la mujer normal es de 0.2 a 0.3
mg diarios. La conversión periférica de la androstendiona aporta cerca del
50% de la concentración total de testosterona; la glándula suprarrenal y el
ovario contribuyen cada uno con el 25%. A mitad del ciclo la contribución
ovárica aumenta en un 10 o 15%. La mayor parte de la producción de la
dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), así como 90% de la
dehidroepiandrosterona (DHEA) son de origen suprarrenal.
Cerca del 80% de la testosterona producida se encuentra unida a la
globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG); en las mujeres
cerca del 19% está ligada a la albúmina, quedando apenas un 1% en la
forma libre. La DHEA, la DHEAS y la androstendiona no están unidas a
proteínas en forma significativa. La producción de SHBG en el hígado
puede ser disminuida por los andrógenos y la insulina y aumentada por los
estrógenos y las hormonas tiroideas. En la mujer con hirsutismo se
encuentra disminuida por el aumento en la concentración de andrógenos.
En las pacientes con hirsutismo sólo el 25% de la testosterona circulante
proviene de la conversión periférica; la mayoría es producida por el ovario.
La causa más común es la anovulación; las causas suprarrenales son raras.
Mientras que la testosterona es el principal andrógeno circulante, la
dihidrotestosterona es el principal andrógeno intracelular en los órganos
blanco, incluyendo el folículo piloso y la unidad pilo-sebácea. El 3a-
androstenediol y su glucorónido son los metabolitos periféricos de la
dihidrotestosterona; el primero ha sido utilizado como marcador de la acción
de los andrógenos en la célula; existe una buena correlación entre sus
valores y las manifestaciones clínicas producidas por el exceso de
andrógenos, así como con el nivel de actividad de la 5a-reductasa.
Existen tres exámenes de laboratorio que tienen uso potencial en la
evaluación del estado hiperandrogénico. La testosterona mide la actividad
ovárica y suprarrenal; la DHEAS mide la actividad suprarrenal y el 3a-
androstenediol glucorónido la actividad sobre los órganos blanco.

CAPITULO VIII
El hirsutismo no es una enfermedad del vello; realmente refleja un aumento
de la actividad de la 5a - reductasa que produce mayor cantidad de
dihidrotestosterona llevando a la estimulación del crecimiento del vello. La
actividad de esta enzima puede aumentarse por una mayor disponibilidad
del precursor testosterona o por un factor local del tejido que aún no es
conocido. Por este motivo se podría decir que realmente no existe un
hirsutismo idiopático.
EVALUACION DEL HIRSUTISMO
El hirsutismo es el resultado final de los siguientes factores:
1. El número de folículos pilosos presentes por unidad de área.
2. El grado al cual los andrógenos han convertido el vello en reposo
hacia un vello terminal del adulto.
3. La relación entre los folículos afectados en fase anágena y en fase de
reposo.
4. La asincronía de los ciclos de crecimiento en los agregados de
folículos pilosos.
5. El grosor y el grado de pigmentación de cada vello individual.
TABLA 8.1
Indice de Ferriman y Gallway
LOCALIZACION VALOR DEFINICION
1 Algunos pelos en márgenes externos
Labio superior 2 Bigote en margen externo
3 Bigote hasta cerca de la línea media
4 Bigote que llega a la línea media
1 Vellos escasos
Mentón 2 Algunas concentraciones de vellos
3 Vello delgado que cubre toda la barbilla
4 Vello grueso que cubre toda la barbilla
1 Vello periareolar
Tórax 2 Vello periareolar y en línea media
3 Cubiertas las ¾ partes

CAPITULO VIII
4 Completamente cubierto
1 Escasos vellos dispersos
Espalda superior 2 Más vello, disperso
3 Cubierta totalmente, vello delgado
4 Cubierta totalmente, vello grueso
1 Zona pequeña, limitada al sacro
Espalda inferior 2 Algo de extensión lateral
3 Cubiertas las ¾ partes
4 Cubierta totalmente
1 Escaso vellos en línea media
Abdomen superior 2 Banda definida en línea media
3 Con alguna extensión lateral
4 Totalmente cubierto
1 Escaso vello en línea media
Abdomen inferior 2 Banda definida en línea media
3 Extensión lateral
4 Distribución romboidal
1 Vello disperso, afecta menos de ¼ parte
Brazos 2 Más de ¼ parte sin cubrir totalmente
3 Completamente cubierto, vello delgado
4 Totalmente cubierto, vello grueso
1 Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello
delgado
Antebrazos 2 Superficie dorsal parcialmente cubierta, vello
grueso
3 Superficie dorsal totalmente cubierta, vello
delgado
4 Superficie dorsal totalmente cubierta, vello
grueso
Muslos Igual al brazo
Piernas Igual al antebrazo
El factor primario en el hirsutismo es un aumento en los niveles de
andrógenos, generalmente testosterona, que producen un estímulo inicial
de crecimiento y luego para mantener ese crecimiento. El marcador clínico
que refleja con mayor confiabilidad el aumento de andrógenos es el
hirsutismo, seguido en orden de frecuencia por acné, piel grasosa, aumento
de la libido, clitoromegalia y finalmente masculinización. La alopecia es otro
trastorno en el cual siempre se debe descartar la presencia del
hiperandrogenismo.

CAPITULO VIII
En la práctica clínica se ve con mayor frecuencia la mujer que consulta por
hirsutismo y ciclos irregulares. El hirsutismo se ha iniciado durante su
adolescencia y ha aumentado en forma progresiva y gradual. Cerca del 70%
de las pacientes anovulatorias desarrollarán algún grado de hirsutismo. La
aparición de virilización es rara, pero se puede presentar. Además hay
disfunción menstrual, infertilidad, obesidad (50%), acantosis nigricans y
quistes ováricos.
La adecuada historia clínica debe servir como base para enfocar el
diagnóstico de la posible etiología del hirsutismo, así como para sospechar
posibles causas poco frecuentes: factores ambientales que producen
irritación crónica o hiperemia reactiva de la piel, uso de drogas, cambios
asociados con el síndrome de Cushing, acromegalia o la presencia de
embarazo; las drogas que pueden inducir un aumento del vello son la
metiltestosterona, los agentes anabólicos, la fenitoina, el diasóxido y el
danazol. En la historia clínica es muy importante preguntar sobre el tiempo
de evolución del hirsutismo, ya que si ha aparecido después de los 25 años
y su progresión ha sido rápida hacia la masculinización, generalmente es
secundario a un tumor productor de andrógenos. La hiperplasia suprarrenal
de comienzo tardío es rara; las alteraciones genéticas con presencia de
mosaicos asociados al cromosoma Y o insensibilidad parcial a los
andrógenos pueden producir virilización en la pubertad. La virilización
durante el embarazo hace pensar en la posibilidad de un luteoma, que no
es propiamente un tumor sino una reacción exagerada del estroma ovárico
a la gonadotropina coriónica.
Además de la historia clínica se debe cuantificar el grado de hirsutismo
utilizando la tabla ideada por Ferriman y Gallway, con la cual se gradúan y
se suman las regiones de unidades pilo-sebáceas sensibles a los
andrógenos. Un puntaje de 8 o más se considera anormal en las mujeres
adultas.

DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
La evaluación paraclínica inicial del hirsutismo consiste en medir los niveles
séricos de testosterona, DHEAS y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Como
parte de la valoración de la anovulación se debe realizar la medición de
prolactina y TSH.
Siempre se debe pensar en la posibilidad de la hiperinsulinemia. Como ya
se había mencionado en capítulos anteriores, las pacientes con aumento
de andrógenos pueden tener amenorrea por pseudodecidualización del
endometrio, caso en el cual puede estar ausente el sangrado después de
una prueba progestacional. Una de las posibilidades que hay que descartar
es la del síndrome de Cushing.
Síndrome de Cushing
Es la secreción persistente y elevada de cortisol, que puede aparecer por
cinco vías diferentes:
1. Producción exagerada de ACTH por la hipófisis (Enfermedad de
Cushing).
2. Producción ectópica de ACTH por tumores.
3. Secreción autónoma de cortisol en la glándula suprarrenal.
4. Tumores ováricos.
5. Producción de CRH por un tumor.
Clínicamente se caracteriza por obesidad de tipo central, estrías e
hiperpigmentación de la piel, fracturas patológicas, diabetes, hipertensión
arterial y amenorrea.
Los exámenes de laboratorio básicos para confirmar el síndrome de
Cushing son la excreción de cortisol libre en orina de 24 horas (normal de
10 a 90 mg) y el cortisol plasmático tomado en horas de la tarde (menor de
15 mg/dl). Las mediciones de 17-cetoesteorides y 17-hidroxiesteroides
urinarios y el cortisol basal son menos confiables, ya que hay un rango
estrecho y entrecruzado entre los valores normales y los patológicos.
La prueba de supresión con dosis única de dexametasona es muy útil, ya

DIAGNOSTICO
que su tasa de falsos positivos es muy baja. Se administra 1 mg vía oral la
noche anterior y se realiza una medición de cortisol basal a las 8:00 a.m.; si
el nivel basal es menor de 5 mg/dl descarta el síndrome de Cushing; es
poco probable con valores entre 5 y 10 mg/dl y valores superiores a 10
mg/dl confirman la hiperfunción suprarrenal.
Cuando existe duda se administra dexametasona 0.5 mg cada 6 horas por
2 días consecutivos y después de 2 días se mide cortisol y 17-
hidroxiesteroides en orina de 24 horas. En pacientes con el síndrome de
Cushing no hay disminución de los 17-hidroxiesteroides por debajo de 4
mg/día y del cortisol por debajo de 20 mg.
Se pueden encontrar estados de hipercortisolismo moderado en situaciones
como el alcoholismo, estrés, anorexia y bulimia nerviosa, obesidad severa y
depresión. La combinación de la prueba de supresión con dosis bajas de
dexametasona con la estimulación con CRH sirve para diferenciar el
verdadero síndrome de este hipercortisolismo. Después de dos días de
supresión con dexametasona se mide el cortisol plasmático 15 minutos
después de administrar CRH 1 mg/kg. intravenoso; el valor de cortisol
superior a 1.4 mg/dl requiere mayor evaluación.
La etiología del síndrome de Cushing puede establecerse usando la
supresión con dosis elevadas de dexametasona. Se administran 2 mg cada
6 horas por 2 días; al segundo día se miden 17 - hidroxiesteroides y cortisol
libre en orina. Si el valor basal de ACTH está por debajo de 5 pg/ml y los
esteroides urinarios no disminuyen por lo menos en un 40% lo más
probable es que se trate de un tumor suprarrenal. Cuando la ACTH está por
encima de 20 pg/ml la posibilidad de un tumor ectópico productor de ACTH
es poco probable si los esteroides han disminuido por lo menos en 40%. La
enfermedad de Cushing está presente cuando el nivel de ACTH se
encuentra dentro de rangos normales, los RX de tórax son normales y los
RX de silla turca muestran alteraciones. El nivel plasmático de ACTH por
encima de 50 pg/ml sugiere una liberación ectópica de la hormona y por
debajo de 5 pg/ml sugiere un tumor autónomo de la glándula suprarrenal
productor de cortisol.
Hiperandrogenismo e hiperinsulinemia

DIAGNOSTICO
Este tema ha sido ya tratado en detalle en el capítulo de anovulación.
Como existe similitud entre los receptores para insulina y para IGF-I, la
hiperinsulinemia puede conducir a un aumento en la producción de
andrógenos en las células de la teca. La hiperinsulinemia contribuye al
hiperandrogenismo inhibiendo la síntesis hepática de SHBG y de IGFBP-1,
acciones que aumentan los niveles de testosterona libre e incrementan la
estimulación del IGF-I sobre las células tecales para mayor producción de
andrógenos. Además se cree que tanto la insulina como el IGF-I pueden
tener un efecto estimulador sobre la actividad de la 5a-reductasa.
El único tratamiento que ha mostrado algún efecto benéfico en la
hiperinsulinemia es la reducción de peso. Desafortunadamente el
laboratorio hasta el momento no cuenta con unos exámenes confiables que
permitan comprobar el diagnóstico de hiperinsulinemia; no existen guías
precisas que permitan analizar los resultados de insulina basal y su
respuesta a la estimulación con glucosa. Se acepta que una proporción
glucosa en ayunas/insulina en ayunas menor de 3 puede ser útil para
identificar a las pacientes con hiperinsulinemia significativa. Como la única
medida terapéutica consiste en la disminución de peso, no hay justificación
para hacer este examen de laboratorio en forma rutinaria, ya que no
cambiará el manejo.
Hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío
La DHEAS es el andrógeno que se encuentra en mayor concentración en la
circulación; procede en forma casi exclusiva de la secreción suprarrenal,
por lo cual es útil como medida directa de la función suprarrenal; tiene
correlación clínica adecuada con los 17-cetoesteroides urinarios. Se acepta
como normal un valor inferior a 350 mg/dl. El envejecimiento está asociado
a una disminución en la concentración sanguínea de DHEAS, descenso
observado después de la menopausia, llegando a valores indetectables
después de los 70 años.
Tanto los 17-cetoesteroides urinarios como la DHEAS se encuentran
elevados en pacientes con hiperprolactinemia; su valores vuelven al rango
normal después de la supresión con agonistas de la dopamina. Estos
cambios en los andrógenos probablemente son secundarios al estado
anovulatorio persistente, aunque puede haber efectos directos de la

DIAGNOSTICO
prolactina sobre la glándula suprarrenal, el ovario o la SHBG.
Cuando la DHEAS se encuentra normal, la posibilidad de enfermedad
suprarrenal es poco probable y lo más seguro es que se trate de un exceso
de producción de andrógenos en el ovario. Solo hay casos raros de
tumores suprarrenales con valores normales de DHEAS y la su
investigación estaría indicada cuando hay una elevación importante de los
valores de testosterona. Esos tumores responden a la estimulación con LH,
sugiriendo que son derivados de restos de células embrionarias.
La hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío generalmente no está
asociada a un aumento importante en la DHEAS. Esta hormona se puede
encontrar ligeramente elevada en pacientes anovulatorias con ovarios
poliquísticos. Un valor de DHEAS superior a 700 mg/dl ha sido propuesto
como el marcador para la función anormal de la suprarrenal; en la práctica
clínica este valor se encuentra en muy pocas oportunidades y no cambia el
manejo. En los trastornos suprarrenales el punto final es el aumento en la
concentración de testosterona, ya sea por producción directa o por
conversión periférica de DHEA; por lo tanto, en ausencia de síndrome de
Cushing se considera que la medición de testosterona es suficiente para
descartar patología suprarrenal y que al parecer no justificaría medir en
forma rutinaria la DHEAS.
Dentro de las alteraciones adrenales acompañadas de hirsutismo la más
importante es la hiperplasia suprarrenal congénita de comienzo tardío. Se
produce por un defecto enzimático que lleva a una producción excesiva de
andrógenos. Las enzimas comprometidas con mayor frecuencia son la 21 -
hidroxilasa (P450c21), la 11b-hidroxilasa (P450c11) y la 3b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa. Es transmitida por un gene autosómico
recesivo. En la forma de comienzo tardío no hay manifestaciones hasta la
pubertad. A medida que la suprarrenal se activa con la maduración puberal
hay hirsutismo progresivo y ocasionalmente virilización. La deficiencia
relativa de cortisol lleva por retroalimentación negativa al aumento de la
ACTH; de esta manera se aumentan los precursores de cortisol y por ende
los andrógenos adrenales.
La forma más frecuente es la deficiencia de 21-hidoxilasa. La severidad de
la expresión clínica es explicada por el concepto de las variables alélicas. El

DIAGNOSTICO
diagnóstico puede ser comprobado con los niveles de 17-OHP; justifica
comprobarlo ya que requiere un manejo diferente y a largo plazo. En casos
de embarazo es conveniente la consejería genética para el diagnóstico
prenatal y posiblemente instaurar el tratamiento en los casos severos e
impedir la masculinización de un feto femenino.
El defecto enzimático de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa está
presente tanto en los ovarios como en las suprarrenales. Este defecto
produce un aumento significativo en las concentraciones de andrógenos
aunque la actividad de la enzima parece ser normal en los tejidos
periféricos. El hirsutismo visto en estas pacientes probablemente es
secundario a la conversión periférica de precursores en los órganos blanco.
Hasta el momento no existen marcadores genéticos que nos aproximen a la
enfermedad. El diagnóstico se puede comprobar con la estimulación con
ACTH exógena, demostrando un aumento entre la proporción de 17-
hidroxipregnenolona y 17-OHP.
La deficiencia de 11b-hidroxilasa es bastante rara. Generalmente se
diagnostica en edades más tempranas. Por su baja frecuencia no justifica
medir en todas las pacientes con hirsutismo la respuesta del 11-
deoxicortisol a la estimulación con ACTH.
Entre el 1 y el 5% de las mujeres tienen una respuesta bioquímica
consistente con una hiperplasia suprarrenal de comienzo tardío. Esto hace
indispensable la medición de 17-OHP en todas las pacientes. Cuando
existe la historia familiar de aumento de andrógenos, se debe pensar en la
posibilidad de un defecto congénito. El hirsutismo en estos casos es más
severo y generalmente su comienzo es más temprano, típicamente en la
pubertad. La baja estatura y los niveles sanguíneos muy elevados de
andrógenos son indicativos de un trastorno más severo.
La 17-OHP debe medirse en las horas de la mañana para evitar las
variaciones de la secreción diurna de ACTH. El nivel basal debe ser inferior
a 200 ng/dl. Niveles entre 200 y 800 ng/dl requieren de la prueba de
estimulación con ACTH; niveles superiores a 800 ng/dl confirman el
diagnóstico de deficiencia de 21-hidroxilasa. El nivel de DHEAS
generalmente es normal. La ACTH sintética se administra en dosis de 250
mg intravenosos; se mide luego el nivel de 17-OHP una hora después; en

DIAGNOSTICO
pacientes portadores de la deficiencia, los valores pueden llegar a 1000
ng/dl; en la hiperplasia de comienzo tardío están por encima de 1200 ng/dl.
Para el diagnóstico de la deficiencia de 3b-hidroxiesteoride deshidrogenasa
se realiza la estimulación con ACTH de forma similar, midiendo y haciendo
la relación 17-hidroxipregnenolona/17-OHP; se sospecha la enfermedad
cuando la relación es superior a 6; en estos casos puede haber una
elevación marcada de la DHEAS, con niveles de testosterona normales o
ligeramente aumentados.
La glándula suprarrenal y la anovulación
Siempre ha existido la duda del compromiso de la glándula suprarrenal en
pacientes con anovulación. La primera pregunta es si la anovulación es
secundaria al aumento de producción de andrógenos en la suprarrenal.
Una posibilidad es que el aumento en la actividad de la suprarrenal,
marcado por la mayor producción de DHEA sea debido a una insuficiencia
de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa inducida por los estrógenos. Se
llegaría a un estado similar al de la suprarrenal fetal: disminución de esta
enzima por el alto contenido de estrógenos. Un dato inconsistente con esta
explicación es que los niveles de ACTH no se elevan; esto podría
explicarse porque la actividad de esta enzima es inhibida tanto por los
andrógenos como por los estrógenos en concentraciones esperadas en el
interior de la suprarrenal pero difíciles de alcanzar con la administración
exógena. Por lo tanto los cambios en la secreción adrenal pueden mostrar
acciones variables de los esteroides, especialmente los estrógenos, en
capas diferentes de la corteza suprarrenal sin que induzcan cambios en la
ACTH.
Se ha tratado de frenar la producción ovárica con análogos de la GnRH
para medir la función suprarrenal en estas condiciones. Hasta el momento
los estudios reportados no han demostrado ningún impacto en la
producción suprarrenal de andrógenos.
Sin que haya diferencias en peso, dieta, raza o factores ambientales, la
actividad androgénica suprarrenal está aumentada hasta en las dos
terceras partes de las mujeres anovulatorias y la hiperinsulinemia se puede
encontrar hasta en 70% de ellas. Parece que existe alguna modulación por
parte de los factores de crecimiento tanto en la suprarrenal como en las

DIAGNOSTICO
células del ovario. Las mujeres con ovario poliquístico e hiperinsulinemia
tienen una mayor respuesta esteroidogénica a la ACTH que aquellas
mujeres anovulatorias con insulina normal. Tanto los receptores para
insulina como para IGF-I están presentes en las células de la glándula
suprarrenal. Al parecer la infusión de insulina induce una disminución en la
producción de DHEAS y la hiperinsulinemia inhibe la actividad de la 17,20-
liasa (P450c17), sugiriendo que la insulina reduce la producción de este
andrógeno adrenal.
Tumores productores de andrógenos
Los niveles normales de testosterona en plasma son de 20 a 80 ng/dl; se
pueden encontrar elevados en la mayoría de mujeres (70%) con
anovulación e hirsutismo. Los niveles de la SHBG se encuentran
disminuidos ante el aumento de andrógenos e insulina. A pesar del
aumento en la testosterona libre, la testosterona total puede estar en el
rango normal. Se acepta que en la mujer con hirsutismo un nivel normal de
testosterona total es consistente con un aumento en la tasa de producción
de andrógenos. No es necesario medir la testosterona libre, ya que la total
sirve en forma adecuada para evaluar los tumores productores de
testosterona, casos en los cuales su nivel es superior a los 200 ng/dl.
Se debe sospechar la presencia de un tumor productor de andrógenos en
dos situaciones. La primera es cuando ocurre masculinización de
progresión rápida. La segunda es cuando se encuentra la testosterona total
por encima de 200 ng/dl.
La mayoría de tumores ováricos funcionantes son palpables. Se
recomienda la laparotomía con extirpación quirúrgica de la masa. Siempre
se debe tener en cuenta que tumores pequeños localizados hacia el hilio
pueden secretar testosterona. Ocasionalmente se puede encontrar
virilización con tumores no funcionales debido a la estimulación de la
secreción de andrógenos por las células del estroma que están alrededor
del tumor.
El dilema diagnóstico se presenta cuando no hay una masa palpable. Se
sabe que las pruebas de estimulación y supresión no son muy confiables
en estos casos. La mayoría de tumores ováricos productores de

DIAGNOSTICO
andrógenos responden a la LH, por lo cual responderán a la estimulación y
supresión ovárica. La angiografía selectiva con muestras venosas
selectivas de esteroides tanto adrenales como ováricos es un
procedimiento invasivo no exento de riesgos; técnicamente es difícil lograr
la cateterización bilateral de los ovarios; la secreción de esteroides es
episódica.
Cuando se sospecha un tumor productor de andrógenos en ausencia de
una masa ovárica palpable se recomienda utilizar técnicas de imágenes
diagnósticas de los ovarios y las glándulas suprarrenales, incluyendo
ecografía y TAC. La imagenología de la suprarrenal es bastante sensible
para pequeñas masas que producen síndrome de Cushing y adenomas
virilizantes.
El tumor primario de la suprarrenal generalmente está asociado con una
secreción excesiva de glucocorticoides y andrógenos. El tamaño de la
lesión es significativo, ya que está directamente relacionado con la
posibilidad de malignidad: cuando es de 2 cm de diámetro la probabilidad
de malignidad es del 20%, mientras que si tiene 8 cm, su probabilidad es
del 80%. Lesiones bilaterales menores de 3 cm generalmente son debidas
a enfermedades metastásicas. La recomendación actual es explorar las
masas unilaterales mayores de 3 cm. La aspiración con aguja fina está
recomendada en aquellas masas suprarrenales unilaterales.
El seguimiento se hace con imágenes diagnósticas a los 3, 9 y 18 meses.
Cualquier masa que no ha sufrido cambios en este lapso puede dejarse en
observación.
El hallazgo incidental de una masa suprarrenal requiere investigación
bioquímica. La presencia de hipertensión debe hacer sospechar síndrome
de Cushing, hiperaldosteronismo o feocromocitoma. La evaluación debe
incluir pruebas de tamizaje para feocromocitoma como catecolaminas
plasmáticas después de la administración de clonidina, electrolitos,
actividad de renina, cortisol libre en orina de 24 horas y niveles de
andrógenos.
TABLA 8.2
Causas neoplásicas de hiperandrogenismo

DIAGNOSTICO
OVÁRICAS
Tumores de la granulosa-teca corresponden
a 15-20%
Tumores gonadales estromales
(arrenoblastomas)
Tumores de Sertoli-Leydig
Tumores de células del hilio
Tumores de restos adrenales
Disgerminomas
Gonadoblastomas
Luteoma del embarazo
No funcionales
Metastásicos
ADRENALES
Adenoma: produce DHEA-S
Adenoma "puro": secretor de testosterona
Adenoma-ganglioneuroma
OTROS
Hirsutismo idiopático
Hay un grupo de pacientes en las cuales hay hirsutismo pero tienen
ovulación regular, no hay tumores ni alteraciones suprarrenales. Se ha
llamado el hirsutismo idiopático familiar, siendo más marcado en algunas
zonas geográficas. La única explicación hasta el momento es el aumento
en la actividad de la 5a-reductasa. Incluso en estos casos el hirsutismo
responde a la supresión ovárica con anticonceptivos orales o al uso de
espironolactona. La respuesta clínica al tratamiento se ha relacionado con
los niveles de 3a-androstenediol glucorónido, la cual confirma el diagnóstico
del problema a nivel del órgano blanco.

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TRATAMIENTO
Como principio general podemos plantear que el hirsutismo es un problema
cosmético grave para la mujer. Los tratamientos cosméticos no alteran el
medio ambiente hormonal, por lo cual después de practicados se observa
de nuevo su crecimiento. Por otro lado, el manejo hormonal impide el
crecimiento de nuevos vellos pero no altera los que ya se han formado. Por
este motivo no se recomienda el manejo cosmético coadyuvante antes de
seis meses de iniciada la terapia específica; el método que mejores
resultados ha dado ha sido la electrólisis. Los tratamientos médicos deben
realizarse por lo menos durante seis meses, aunque es recomendable el
lapso de 2 años.
La mayoría de pacientes que presentan hirsutismo tienen un aumento en la
producción de andrógenos debida a un estado anovulatorio persistente. El
manejo pretende romper este círculo. En aquellas pacientes con deseo de
embarazo se puede hacer la inducción de la ovulación con cualquiera de
los esquemas disponibles. En las mujeres que no desean embarazo se
debe suprimir la esteroidogénesis ovárica usando el efecto inhibitorio de los
agentes progestacionales sobre la LH.
Anticonceptivos orales y progestágenos
La producción de andrógenos en las mujeres con hirsutismo generalmente
es dependiente de LH; por lo tanto la supresión de la esteroidogénesis
ovárica depende de una adecuada supresión de la LH. Para este fin es muy
adecuada la porción progestacional de los anticonceptivos orales. Además,
su contenido de estrógenos permite aumentar el nivel de SHBG, lo cual
lleva a una mayor captación de los andrógenos con una disminución en la
testosterona libre. El progestágeno inhibe la 5a-reductasa en la piel,
contribuyendo así a la mejoría clínica.
Teóricamente las fórmulas que contienen desogestrel, gestodeno y
norgestimato están asociadas con un mayor aumento en la concentración
de SHBG y por lo tanto con una mayor disminución de los niveles de
testosterona libre. Estos productos serían más efectivos en el tratamiento
del acné y el hirsutismo, pero todavía faltan más estudios clínicos para
comprobar el hecho.

La supresión de la testosterona continúa por 6 meses a 2 años después de
haber suspendido el tratamiento. Si el estado anovulatorio regresa, se
puede esperar la reaparición del hirsutismo.
Cuando existe contraindicación para el uso de anticonceptivos puede ser
útil el acetato de medroxiprogesterona 150 mg intramusculares cada 3
meses o 30 mg orales diarios. Su mecanismo de acción es algo diferente.
La supresión de las gonadotropinas es menos intensa, por lo cual persiste
algún grado de actividad folicular. La supresión de LH es significativa y con
ella se logra la disminución en la producción de testosterona, aunque en
menor grado que los anticonceptivos. Se aumenta la tasa de depuración de
la testosterona por inducción de la actividad enzimática en el hígado. El
acetato de medroxiprogesterona disminuye la SHBG, pero el efecto neto es
que la supresión de la producción de testosterona es mayor, por lo cual su
concentración libre disminuye.
Cuando se utilizan anticonceptivos orales o agentes progestacionales se
logra también una inhibición de los niveles de DHEAS. Aunque no se
conoce exactamente el mecanismo, se cree que la secreción de DHEAS se
ve aumentada en el estado hiperestrogénico persistente de la anovulación;
al cambiar el medio ambiente endocrino de la glándula suprarrenal se
restaurará la actividad normal de secreción de este andrógeno.
Se postula que estos esquemas alteran la liberación de ACTH o la
respuesta de la suprarrenal. La efectividad de la supresión suprarrenal
puede ser debida a una disminución de los andrógenos circulantes que
lleva a una disminución en la cantidad de DHEAS disponible para la
conversión a testosterona en el folículo ovárico.
En las mujeres mayores cuando no hay más deseo de fertilidad, el uso
continuo de esteroides puede aumentar sus riesgos relacionados con la
edad y se debe considerar la posibilidad de la ooforectomía bilateral,
especialmente cuando hay hirsutismo progresivo y severo. Las pacientes
con hipertecosis responden pobremente a la supresión hormonal, por lo
cual también son candidatas al manejo quirúrgico.
Hay que tener presente la posibilidad de la hiperinsulinemia en estas

pacientes. Se sabe que no responden en forma tan adecuada al manejo
hormonal, por lo cual está recomendado el manejo dietético coadyuvante.
Espironolactona
La espironolactona es un diurético antagonista de la aldosterona; potente
antiandrógeno, débil progestágeno y débil inhibidor de la síntesis de
testosterona. Inhibe la biosíntesis ovárica y suprarrenal de andrógenos,
compite con el receptor de andrógenos en el folículo piloso e inhibe
directamente la actividad de la 5a-reductasa. La inhibición de la
esteroidogenésis se logra a través de su efecto sobre el sistema del
citocromo P450 (P450c17), efecto bastante variable. Su principal acción
está en el bloqueo de los receptores en el órgano blanco, ligándose a los
sitios de unión específicos para la dihidrotestosterona. Esta probablemente
es la explicación de por qué los niveles de cortisol, DHEA y DHEAS no
cambian en forma significativa mientras que la androstendiona lo hace.
El impacto del tratamiento con espironolactona está directamente
relacionado con la dosis. Se recomienda utilizar dosis de 100 mg dos veces
al día; después de seis meses se puede disminuir a una dosis de
mantenimiento de 25 a 50 mg diarios. La respuesta es lenta y el efecto
máximo no se ve antes de seis meses de tratamiento Sus efectos
secundarios son mínimos, incluyendo el aumento de la diuresis los
primeros días, ocasionalmente fatiga, hemorragia disfuncional, presencia
de ciclos cortos, hipokalemia y reacciones alérgicas.
Si se utiliza solo espironolactona se debe recordar que no tiene protección
anticonceptiva y que se desconocen sus efectos teratogénicos sobre el
feto.
Acetato de ciproterona
La ciproterona es un progestágeno potente, antiandrógeno potente y
glucocorticoide débil. Actúa uniéndose al receptor específico de la
dihidrotestosterona y disminuyendo los niveles séricos de testosterona.
Reduce el nivel de 5a-reductasa en la piel y disminuye la secreción ovárica
de andrógenos por inhibición de la liberación de gonadotropinas.
Clínicamente el efecto es similar cuando se utilizan dosis altas de 100 mg o

dosis bajas de 2 mg contenidas en anticonceptivos orales. Los efectos
secundarios incluyen fatiga, edema, pérdida de la libido, aumento de peso y
mastalgia.
Se observa una mejoría importante del hirsutismo facial en el tercer mes de
tratamiento. Sus efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y el perfil
de lipoproteínas son similares a los observados con anticonceptivos orales
de macrodosis. Se administra los días 5 a 25 del ciclo acompañado de
anovulatorios orales.
Dexametasona
Suprime la secreción de ACTH endógena, por lo cual se utiliza en aquellas
mujeres con deficiencias enzimáticas suprarrenales. Se administra en la
noche en dosis de 0.5 mg. La dosis equivalente de prednisona de 5 a 7.5
mg también se puede utilizar. El seguimiento se hace con niveles de
cortisol plasmático en la mañana; si son menores a 2 mg/dl se debe reducir
la dosis para evitar la imposibilidad de reacción ante el estrés.
Agonistas de la GnRH
Como la producción de andrógenos en el ovario es dependiente de la LH, la
supresión de las gonadotropinas con estos agonistas mejora el hirsutismo.
Hay resultados inconsistentes en la literatura, de manera que no se ha
podido establecer la dosis necesaria para lograr una supresión efectiva y
una respuesta clínica.
Se recomienda la dosis de acetato de leuprolide 3.75 mg intramuscular
mensual. El tratamiento es costoso, por lo cual se reserva para los casos
en los que hay hiperandrogenismo severo secundario a una hipertecosis
con marcada hiperinsulinemia.
Flutamide
El flutamide es un antiandrógeno no esteroideo aprobado para el
tratamiento de carcinoma de próstata. Se administra en dosis de 250 mg
dos veces al día. Inhibe el crecimiento del vello sin mayores efectos
secundarios. Hasta el momento no hay estudios que comparen su uso con

otros tratamientos para el hirsutismo. Siempre debe combinarse con un
método anticonceptivo.
Otras drogas
Se ha utilizado la cimetidina 300 mg cuatro veces al día, siendo el menos
potente de los bloqueadores del receptor androgénico y su respuesta
clínica no es la más adecuada.
Las cremas con progesterona son efectivas pero deben aplicarse en forma
frecuente. Su acción es muy concentrada en el lugar de aplicación.
El minoxidil tiene acciones estimuladoras directas sobre el folículo piloso.
Ha sido utilizado en mujeres hirsutas con alopecia temporal. El ketoconazol
en dosis de 400 mg diarios bloquea la síntesis de andrógenos por inhibición
del sistema del citocromo P450; su efecto sobre el hirsutismo es bueno,
pero tiene gran incidencia de efectos colaterales y cambios en las enzimas
hepáticas.

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CAPITULO IX
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO IX
HIPERPROLACTINEMIA
La prolactina es una hormona indispensable para la conservación de las
especies, ya que de ella depende la supervivencia del recién nacido;
permite a través de la lactancia pasar todos los nutrientes indispensables
para el niño después de su nacimiento. La relación entre la lactancia y la
amenorrea fue descrita por Hipócrates quien demostró la relación de la falla
menstrual con la lactancia no puerperal. En 1970 se identificó la molécula
de la prolactina y muy pronto pudo ser aislada de la hipófisis humana;
posteriormente se desarrolló el radioinmunoanálisis específico que ha
permitido conocer su estructura, su fisiología y sus alteraciones lo cual
permitió comprender que solo un porcentaje de las hiperprolactinemias
cursan con galactorrea y que a su vez no todas las galactorreas tienen
hiperprolactinemia.
Durante la vida reproductiva de la mujer existen dos períodos de
hiperprolactinemia fisiológica: la gestación y la lactancia. Durante el
embarazo aumenta la prolactina circulante y en forma simultánea el número
y el tamaño de las células lactotropas en la hipófisis anterior. Este aumento
de la función lactotropa se produce como resultado del incremento en los
niveles de estrógenos. En el feto la prolactina plasmática sigue cambios
similares paralelos a los niveles de estrógenos. Los estrógenos intervienen
en el metabolismo de la dopamina, de modo que el tono dopaminérgico se
encuentra disminuido en la eminencia media. Existe un efecto directo de los
estrógenos sobre la célula lactotropa incrementando su capacidad de
síntesis y su respuesta a los estímulos liberadores.
FISIOLOGIA DE LA PROLACTINA
La prolactina es un polipéptido que contiene 198 residuos de aminoácidos

CAPITULO IX
con un peso molecular de aproximadamente 22.000. Su estructura está
plegada para adoptar una forma globular y los pliegues están conectados
por tres uniones disulfuro. Su secuencia es homóloga a la de la hormona de
crecimiento y al lactógeno placentario. El gen de la prolactina está
localizado en el cromosoma 6, cerca al sitio del gen del HLA. En la hipófisis
los lactotropos constituyen del 40 al 50% de la población celular total; están
ubicados principalmente en el ala posterior de la adenohipófisis. Se han
caracterizado dos tipos principales de lactotropos; uno con alto potencial de
reposo que es sensible a la TRH e insensible a la dopamina y otro con un
bajo potencial de reposo que es insensible a la TRH y sensible a la
dopamina. Estas diferencias de los lactotropos pueden estar relacionadas
con el ciclo celular intrínseco de las actividades secretoras.
En la hipófisis la prolactina está regulada no solo por el hipotálamo sino por
factores autocrinos y paracrinos. Las hormonas periféricas como los
estrógenos, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los glucocorticoides son
potentes moduladores de la síntesis y liberación de la prolactina y de la
expresión de su gen. La dopamina actúa sobre los lactotropos inhibiendo la
producción de prolactina a través de un receptor específico de membrana;
el receptor actúa a través de las proteínas G, disminuyendo la liberación de
la prolactina y la transcripción del RNA mensajero. La señal
transmembrana, cuando la dopamina está ausente, lleva a una rápida
liberación de prolactina; este proceso involucra las vías efectoras de la
adenilciclasa con la formación del segundo mensajero AMPc y fosfolipasa
C, generando la formación de fosfato de triinositol y diacilglicerol.
Estudios tanto in vivo como in vitro sugieren que el ácido gamma-amino
butírico (GABA) puede actuar también como factor inhibidor de prolactina.
Su actividad es mucho menor que la de la dopamina. Una diferencia
importante es que la dopamina permite que los lactotropos almacenen la
prolactina recién sintetizada, la cual puede ser liberada con rapidez cuando
cede el efecto supresor de la dopamina; esto no se observa con el GABA.
Se ha propuesto que el GABA puede actuar de forma episódica en
respuesta a ciertos estímulos en lugar de ser secretado de manera
constante hacia la sangre portal.
Se han sugerido varias sustancias como posibles factores liberadores de la
prolactina entre las cuales se encuentran la TRH, el péptido intestinal

CAPITULO IX
vasoactivo y la angiotensina II. Hay receptores específicos de membrana
para TRH en los lactotropos; su acción se refleja en un aumento rápido en
la transcripción del gen de la prolactina. El estradiol induce el aumento
preferencial de la liberación basal y estimulada por la TRH de la prolactina.
La liberación de prolactina inducida por TRH puede ser modulada por las
hormonas tiroideas, el estradiol y las drogas antitiroideas. La evidencia
experimental demuestra que las dosis más bajas que son capaces de
inducir la liberación de TSH también aumentan los niveles de prolactina.
La acción del péptido intestinal vasoactivo sobre la liberación de prolactina
está mediada por la estimulación de la liberación de la oxitocina. En la
hipófisis parece intervenir sobre la acción inhibitoria de la dopamina sobre
el sistema del AMPc. Además es producido en forma local en los
lactotropos y en experimentos se ha logrado demostrar que directamente
induce la liberación de prolactina.
La angiotensina II también actúa sobre un receptor específico del
lactotropo. Su actividad liberadora de prolactina es más potente y rápida
que la de la TRH; su acción es breve. Otra sustancia posiblemente
implicada es la serotonina. Los opioides endógenos posiblemente actúan
interfiriendo en el recambio de dopamina en las neuronas túbero-
infundibulares.
La liberación de la prolactina no está regulada por señales de
retroalimentación negativa desde los tejidos blanco periféricos; la
retroalimentación de asa corta sobre la liberación hipotalámica de
dopamina tiene gran importancia.
Son varias las sustancias posiblemente implicadas en el control paracrino
de la secreción de prolactina. Los glucocorticoides tienen un efecto
negativo sobre la secreción, posiblemente mediado por interferencia con la
proteína fijadora del DNA, con lo cual reduce la transcripción del gen; esto
podría explicar la asociación de hiperprolactinemia con unos estados de
hipercortisolismo. La vitamina D tiene acción inhibitoria sobra la
acumulación del RNA mensajero de la prolactina y su liberación en una
línea celular hipofisiaria.
Los estrógenos estimulan de una manera significativa la síntesis y

CAPITULO IX
liberación de la prolactina en la hipófisis; este efecto parece depender de
dosis y duración. Este efecto puede tener varias explicaciones posibles: la
unión de los estrógenos con su receptor en la superficie del lactotropo lleva
a la activación de la transcripción del gen y a la acumulación del RNA
mensajero de la prolactina; el efecto antidopaminérgico parece ser
secundario a una interferencia con el receptor de la dopamina que no logra
activar la proteína G; los estrógenos regulan hacia arriba los receptores
para TRH en los lactotropos.
Cuando las células han sido estimuladas previamente por estrógenos, al
administrar progesterona se logra la liberación aguda de prolactina. Este
efecto no es directo sobre los lactotropos sino mediado posiblemente a
través del aumento en la liberación de gonadotropinas.
La prolactina es secretada en pulsos de amplitud variable superpuestos a
una liberación basal continua. La secreción diaria es de aproximadamente
350 mg; su vida media es de 50 a 60 minutos. La concentración plasmática
más elevada se presenta en la noche durante el sueño; después de la
primera hora de haber despertado su concentración cae en forma rápida,
llegando a su nivel más bajo hacia el final de la mañana. Con la ingesta de
alimentos ricos en proteínas en el almuerzo se observa una liberación
masiva de prolactina concomitante con el aumento de cortisol.
El estrés producido por cirugía, ejercicio físico, hipoglicemia, anestesia
general induce un aumento en la tasa de secreción de la prolactina.
Algunos trabajos han mostrado un aumento en su secreción con las
relaciones sexuales.
Prolactina en embarazo y lactancia
La prolactina influye en la diferenciación final del epitelio alveolar a células
maduras, pero esto solo se logra después de una estimulación previa con
cortisol e insulina; además se requiere de una cantidad mínima de hormona
tiroidea.
Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor
normal hasta 200 o 400 ng/ml al término; este aumento empieza hacia las 8
semanas en forma simultánea con el incremento en los estrógenos. Se cree

CAPITULO IX
que el aumento en la secreción de prolactina es debido a la supresión que
los estrógenos producen sobre la dopamina y por estimulación directa de la
transcripción del gen de la prolactina en la hipófisis.
Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y está disponible para
iniciar la lactancia, durante el embarazo solo se produce calostro
compuesto por células epiteliales descamadas. La lactancia como tal se
encuentra inhibida por la progesterona que interfiere con la acción de la
prolactina sobre su receptor. Tanto los estrógenos como la progesterona
son necesarios para la expresión del receptor lactogénico. Se cree que los
niveles elevados de estrógenos pueden bloquear la acción de la prolactina.
Al parecer el IGF-I puede jugar algún papel a través de la inducción en la
síntesis de caseína.
En ausencia de la prolactina no hay síntesis de caseína, proteína
indispensable en la leche. El gatillo que dispara la producción de leche
dentro de la célula alveolar es la supresión rápida de los estrógenos y
progesterona después del parto. La depuración de prolactina es mucho
más corta en este momento, necesitando hasta 7 días para llegar a los
niveles previos al embarazo cuando no hay lactancia. En los casos en los
cuales hay lactancia, en la primera semana postparto los niveles
disminuyen más o menos a la mitad. La succión produce un aumento en la
concentración de prolactina, estímulo indispensable para iniciar la
producción de leche. Dos a tres meses postparto los valores basales
pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20 veces
después de la succión. El mantenimiento de la producción de leche en
niveles elevados es dependiente de la acción conjunta de la hipófisis
anterior y la posterior; la succión induce la liberación de prolactina, oxitocina
y TSH. La prolactina a su vez sostiene la síntesis de caseína, ácidos grasos
y lactosa, además de mantener el volumen de secreción; la oxitocina hace
contraer las células mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, estimulando
una mayor secreción de leche. El aumento de la TSH sugiere que la TRH
puede jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succión.
Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una
protección anticonceptiva por tres a seis meses. Cuando están aumentados
los niveles de prolactina por el efecto de la succión, se encuentran niveles
de FSH en el rango normal pero abolición de los picos de LH. La secreción

CAPITULO IX
de estrógenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede no solo
ser central sino ovárico, afectando la función de las células de la granulosa
disminuyendo la síntesis de progesterona. También puede alterar la
relación testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato
androgénico para la aromatización. En todo caso, parece que la acción
central es la más importante; los niveles elevados de prolactina inhiben la
secreción pulsátil de GnRH, por el asa corta de retroalimentación sobre la
dopamina.
La evidencia experimental en mujeres durante la lactancia ha demostrado
que el bloqueo de los receptores de dopamina o la administración de
agonistas de los opioides no siempre afecta la secreción de
gonadotropinas.
Las concentraciones de prolactina en el líquido amniótico aumentan en
forma paralela a los niveles sanguíneos maternos hasta la décima semana
de embarazo; se incrementan en forma marcada hasta la semana 20 y
luego disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en cantidad
significativa. Esta prolactina del líquido amniótico es un producto decidual,
transferido por receptores en el amnios hacia el líquido amniótico, para lo
cual se requiere la integridad del amnios, el corion y la decidua. La síntesis
decidual de prolactina es iniciada por la progesterona, pero una vez que se
ha establecido la decidualización, su síntesis continúa incluso en ausencia
de los esteroides sexuales. Hay varios factores deciduales comprometidos
en la regulación de la prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGF-
I. Se postula que el papel que juega la prolactina en el líquido amniótico es
regular el transporte de sodio y agua evitando la deshidratación del feto.
La prolactina interviene en muchos eventos bioquímicos durante el
embarazo. En el feto influye sobre la síntesis del surfactante pulmonar y la
prolactina decidual modula la contractilidad del músculo liso uterino
mediada por prostaglandinas. También contribuye a evitar el rechazo
inmunológico del concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.

HIPEPROLACTINEMIA
HIPEPROLACTINEMIA
Múltiples denominaciones han recibido los síndromes de galactorrea
basados en la asociación con tumores intraselares (Síndrome de Forbes-
Henneman-Griswold-Albright), con antecedente de embarazo y persistencia
inapropiada de la galactorrea (Síndrome de Chiari y Frommel) y en
ausencia de embarazo previo (Argonz del Castillo). En todos la asociación
de galactorrea con amenorrea ha sido coincidente.
La galactorrea se refiere a la secreción mamaria de un líquido lechoso, que
no es fisiológico, no relacionado en forma inmediata con el embarazo. En
ocasiones es persistente y abundante; generalmente es blanca o de un
color claro, pero puede ser amarilla o incluso verde. La cantidad de la
secreción no es un criterio importante y siempre amerita una evaluación en
cualquier mujer nulípara o multíparas cuando han transcurrido más de 12
meses después del último embarazo o suprimida la lactancia. La
galactorrea como signo puede estar presente en ambos senos o en uno
solo. La amenorrea no siempre la acompaña.
En la mayoría de los estados patológicos la vía común que lleva a la
aparición de galactorrea es el aumento en la concentración de prolactina.
Siempre hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:
1. El aumento de estrógenos puede llevar a secreción de leche a través
de la supresión hipotalámica causando inhibición de la dopamina y
aumento de la prolactina hipofisiaria por acción directa sobre los
lactotropos. Es raro que ocurra con los anticonceptivos orales de
microdosis.
2. La succión prolongada e intensa puede liberar prolactina a través de
la inhibición de la dopamina. Algo similar sucede con estímulos
dolorosos sobre la región costal.
3. Una variedad de drogas puede alterar la acción de la dopamina.
4. El estrés puede inhibir la dopamina, induciendo la secreción de
prolactina y galactorrea. Se ha visto una relación temporal con la
iniciación de la galactorrea en casos de trauma, procedimientos
quirúrgicos y anestesia.
5. Lesiones hipotalámicas y del tallo o compresión del mismo inducen el
aumento en la secreción de prolactina.

HIPEPROLACTINEMIA
6. El hipotiroidismo puede asociarse con galactorrea.
7. La hiperprolactinemia puede ser secundaria a la secreción por parte
de tumores hipofisiarios que funcionan en forma independiente de la
dopamina.
8. La secreción de prolactina puede provenir de fuentes no hipofisiarias,
como tumores pulmonares y renales e incluso los miomas uterinos.
9. La enfermedad renal crónica se asocia con hiperprolactinemia.
La hiperprolactinemia se puede dividir en cuatro grandes grupos:
iatrogénica, refleja, tumoral y funcional.
Iatrogénica
Los fármacos que interfieren en la síntesis, el metabolismo, la recaptación o
la unión con los receptores de dopamina reducirán la disponibilidad de la
dopamina y en consecuencia llevarán a la hipersecreción de la prolactina.
La galactorrea se ha observado durante el tratamiento con fenotiazinas,
metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares.
Las drogas pueden dividirse en dos grandes grupos: las que actúan sobre
el hipotálamo alterando el metabolismo de la dopamina y las que actúan
directamente sobre la hipófisis. Estas últimas son las más potentes y su
mecanismo de acción es como antagonistas de la dopamina,
desplazándola de su receptor en la célula lactotropa; ejemplos de ellas son
la metoclopramida, el sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del
tipo de la reserpina y la metildopa actúan en el hipotálamo. La cimetidina y
sustancias afines estimulan el receptor H2 y provocan de esa manera la
hiperprolactinemia.
TABLA 9.1
Drogas que producen hiperprolactinemia
Depleción de la reservas de
dopamina
* Reserpina
Bloqueo de la fijación al receptor de
dopamina

HIPEPROLACTINEMIA
* Fenotiacinas
* Butirofenonas
* Benzodiazepinas
* Metoclopramida
* Domperidona
* Sulpiride
Interferencia con la síntesis de
dopamina
* Alfa metil dopa
Inhibición de la liberación de
dopamina
* Opiáceos
Bloqueo de la fijación al receptor H2
* Cimetidina
* Ranitidina
* Difenhidramina
Bloqueadores de los canales del
calcio
* Verapamil
Mecanismo desconocido o mixto
* Antidepresivos tricíclicos
* Derivados de la papaverina
* Estrógenos
En general estas drogas se caracterizan por tener un anillo aromático con
un substituyente polar similar al estrógeno y atributos estructurales que le
confieren arreglos espaciales similares a los estrógenos. Su mecanismo de
acción es similar al de los estrógenos, bloqueando la dopamina en el
hipotálamo o sobre su receptor hipofisiario.
Refleja
Es la que se produce por un estímulo anómalo del arco reflejo que en
condiciones normales produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las
causas más frecuentes son las cicatrices postoperatorias de cirugía
mamaria, las fracturas costales, quemaduras de la pared torácica y el
herpes zoster.
Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se
observa la asociación de la hiperprolactinemia con endometriosis pélvica.
Se postula que el estímulo irritativo de los focos endometriósicos sobre la

HIPEPROLACTINEMIA
superficie peritoneal pudiera entrar a través de este arco reflejo en forma
anómala, induciendo un estímulo a nivel central para la liberación de
prolactina.
Idiopática o funcional
Hay un número de pacientes considerable en las cuales no puede
demostrarse una causa aparente entre las señaladas anteriormente y que
no tienen evidencia de tumor hipotalámico o hipofisiario; se consideran
como idiopáticas o funcionales, suponiendo que existe alguna alteración en
los mecanismos de neurotransmisión central.
Mecanismos propuestos son la alteración en la síntesis, liberación o
metabolismo postsináptico de la dopamina, por alteración de otras vías de
transmisión como la serotoninérgica o por liberación excesiva de un factor
liberador de prolactina hipotético, que aún no ha sido identificado.
Entre las hiperprolactinemias funcionales se pueden mencionar la
producida por anovulación, el estrés y el hipotiroidismo. En algunos casos
se puede encontrar hiperprolactinemia sin que exista mayor alteración en
los ciclos o la presencia de galactorrea; estos casos pueden ser
secundarios a la mayor secreción de las formas grandes de prolactina que
tienen menor actividad biológica; se ha sugerido que la formación de estas
macromoléculas puede ser el resultado de anticuerpos circulantes contra la
prolactina.
En la insuficiencia renal crónica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben
hiperprolactinemia; esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es
necesaria la hemodiálisis. No se relaciona con la retención de metabolitos
de la prolactina sino el resultado de la disminución de la tasa de depuración
metabólica. Puede haber alguna relación con la capacidad de liberación de
la dopamina. La regresión de la hiperprolactinemia se observa después del
transplante renal o al administrar vitamina D.
Orgánica o tumoral
La hiperprolactinemia hipotalámica incluye la interrupción del aporte de
dopamina a la hipófisis por la sección del tallo o por la presencia de

HIPEPROLACTINEMIA
tumores intraselares expansivos que se incrustan en el tallo de la hipófisis.
En estos casos el aumento de la prolactina se presenta por pérdida del
efecto supresor de la dopamina.
El trastorno hipofisiario más frecuente es aquel producido por adenomas
secretores de prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar
implicados. En algunos casos es frecuente encontrar las asociación con
tumores que también secretan hormona del crecimiento.
Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por daño o
compresión del sistema vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares
postencefálicas, tumores de la glándula pineal, tumores del tallo cerebral, el
pseudotumor cerebral, aneurismas de la carótida e infartos vasculares
hipotalámicos. En todos estos casos el diagnóstico se puede establecer a
través de la historia clínica y la exploración radiológica.
Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de
células lactotropas no sometidas al freno de la dopamina endógena junto
con un tono dopaminérgico elevado como consecuencia del estimulo de
retroalimentación de la prolactina. Hay dos teorías que tratan de explicar la
génesis de estos adenomas: 1. alguna alteración vascular impide la llegada
de la dopamina hipotalámica a un grupo de lactotropos y. 2. por alteración
en el receptor hipofisiario para dopamina que impide su adecuado
reconocimiento. En contra de estas teorías está el hecho de que en la
mayoría de los casos existe una respuesta adecuada al tratamiento con
agonistas de la dopamina, pero se postula que la autonomía de las células
hipofisiarias podría ser reversible en presencia de dosis elevadas o con la
llegada de la droga por vía sistémica.
Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de
la vida adulta, aunque hay reportes de casos en preadolescentes y
adolescentes y pueden ser causa de falla en el crecimiento y desarrollo
manifestándose como una amenorrea primaria. Son los tumores
hipofisiarios más frecuentes y corresponden a cerca del 50% de todos los
adenomas hipofisiarios encontrados en las autopsias. Clásicamente se
dividían de acuerdo a sus características de tinción en eosinófilos, basófilos
o cromófobos, pero actualmente no se encuentra utilidad clínica en esta
clasificación. La incidencia exacta de este trastorno es desconocida; en

HIPEPROLACTINEMIA
series de autopsia se ha encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparición
entre 2 y 86 años con una mayor incidencia en la sexta década de la vida;
la distribución por sexos es igual, siendo más frecuentes las
manifestaciones clínicas en las mujeres, probablemente por la actividad de
los estrógenos sobre los lactotropos en la hipófisis.
Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1.000 ng/dl se pueden
encontrar asociados a tumores invasivos; estos son muy raros.
Como ya se ha expuesto en otro capítulo, la evaluación inicial de la
paciente que se presenta con amenorrea e hiperprolactinemia se hace con
radiografía cónica de la silla turca. El TAC o la resonancia magnética
nuclear se reserva para los casos en los cuales el valor basal de prolactina
es superior a 100 ng/dl, cuando los RX están alterados, cuando hay cefalea
persistente o alteraciones visuales.
EFECTOS CLINICOS DE LA HIPERPROLACTINEMIA
No todas las pacientes con hiperprolactinemia presentan galactorrea; la
incidencia reportada es cercana al 33%. Hay dos posibles explicaciones
para este hecho: el estado hipoestrogénico persistente o por la
heterogeneidad de las hormonas trópicas.
Por otro lado se ha observado la aparición de galactorrea en mujeres sin
hiperprolactinemia. Esto puede ser debido al aumento episódico de la
prolactina relacionado con el sueño o por la presencia de prolactina
bioactiva que no sea titulable en el radioinmunoanálisis.
Uno de los principales efectos observados en las pacientes con
hiperprolactinemia es la anovulación. Una posible explicación en los casos
de adenomas es la destrucción de los gonadotropos por el crecimiento del
tejido neoplásico.
La relación entre el aumento de la prolactina y la alteración de la función
menstrual es variable, pero en general guarda correlación con los niveles
basales. El cuadro se presenta en un espectro que pasa por la insuficiencia

HIPEPROLACTINEMIA
del cuerpo lúteo, la oligoanovulación y finalmente la amenorrea. Se acepta
que cuando se encuentran niveles superiores a los 75 ng/ml, la amenorrea
es prácticamente la regla. El cuadro hormonal se caracteriza por niveles
basales de gonadotropinas en el límite inferior de la normalidad con
disminución en la relación LH/FSH.
Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las células
ováricas. Se requiere de cantidades pequeñas de prolactina para que las
células de la granulosa secreten progesterona, pero si estos niveles se
aumentan, hay disminución en la secreción de progesterona que es
dependiente de la concentración y que no puede superarse la acción de la
gonadotropina.
Los efectos androgénicos se observan en cerca de 40% de las pacientes
con aumento en la prolactina. Se ha sugerido que los niveles de
andrógenos suprarrenales, especialmente la DHEA y su sulfato, se
encuentran elevados; a su vez la SHBG se encuentra disminuida. Hay una
reducción relativa de la actividad de la 5a-reductasa, razón por la cual no
todas las mujeres desarrollan hirsutismo.
Se ha observado disminución de la densidad ósea. Esto podría explicarse
por la asociación con un estado hipoestrógenico persistente, pero la
pérdida de la masa ósea también se ha observado cuando los niveles de
estrógenos son normales. Es posible que la hiperprolactinemia pueda
inhibir la calcitonina; existe además una acción directa sobre la movilización
del calcio.
A nivel experimental, tanto en animales como en humanos, se ha
demostrado que la prolactina induce la hiperinsulinemia posiblemente por
acción selectiva sobre el citoplasma de las células b del páncreas.
El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no
produzca oleadas de calor proporciona un indicio de la existencia de
alteraciones en la neurotransmisión central. La hiperprolactinemia inhibe la
actividad de la GnRH por interacción con la dopamina hipotalámica y el
sistema de los opioides endógenos a través de mecanismos de
retroalimentación de asa corta; hay menor frecuencia o ausencia de la
amplitud de los pulsos de LH.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
En la actualidad existe controversia si todas las mujeres con
hiperprolactinemia deben ser tratadas o no. Algunos autores opinan que sí
por dos razones: cuando existe infertilidad se recupera la ovulación; cuando
no se desea el embarazo, el estado hipoestrogénico persistente lleva a
pérdida de la masa ósea y mayor riesgo cardiovascular. Por otro lado la
galactorrea, los trastornos del ciclo y otras manifestaciones menores de la
hiperprolactinemia resultan molestas para las pacientes.
Otros autores están a favor del manejo conservador de los pequeños
tumores secretores de prolactina porque la mayoría de ellos no sufren
cambios con el tiempo. Este tipo de manejo conservador se hace
únicamente con seguimiento periódico. El manejo médico se reservaría
para aquellos tumores que muestran crecimiento rápido y a los que son
macroadenomas desde el comienzo. El manejo quirúrgico se deja solo para
aquellos tumores que no responden al tratamiento médico.
El manejo inicialmente se realizó con L-Dopa que debía convertirse a
dopamina, para lo cual se requerían dosis muy elevadas. El principal
avance en este sentido lo constituyó el descubrimiento de los agonistas de
la dopamina derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, el
lisuride, el pergolide y la cabergolina. Son sustancias que se unen con gran
afinidad al receptor de membrana de la célula lactotropa, disminuyendo la
producción de AMPc intracelular y la síntesis de prolactina. De forma
simultánea modifican las concentraciones de potasio y la captación de
calcio bloqueando los mecanismos de secreción.
La bromocriptina es un derivado del ácido lisérgico con un sustituto bromina
en la posición 2. Está disponible en la forma de mesilato en tabletas de 2.5
mg y cápsulas de 5 mg. Es un agonista que se une a los receptores de la
dopamina e inhibe la secreción de prolactina hipofisiaria. La absorción del
tracto gastrointestinal es rápida pero no completa; 28% es absorbido y 94%
metabolizado en el primer paso por el hígado. La bromocriptina es
metabolizada en por lo menos 30 productos de excreción especialmente
biliar y más del 90% aparece en las heces después de 5 días de una dosis
única de 2.5 mg. Solo 6 a 7% es excretada sin cambios o como metabolitos
en la orina. Existe una forma de depósito para administración intramuscular

TRATAMIENTO
(no disponible en Colombia); su dosis es de 50 a 75 mg mensuales.
Los efectos secundarios de la bromocriptina incluyen nauseas, cefalea e
hipotensión ortostática; esta última puede atribuirse a la relajación del
músculo liso en los lechos esplácnico y renal así como a la inhibición de la
liberación de transmisores en la terminal nerviosa noradrenérgica y por
inhibición central de la actividad simpática. Ocasionalmente se pueden
presentar síntomas neuropsiquiátricos, especialmente alucinaciones,
debidas a la hidrólisis de la porción de ácido lisérgico en la molécula. Otros
efectos que se pueden presentar son el vértigo, la fatiga, la congestión
nasal, el vómito y el dolor abdominal.
El tratamiento se debe empezar con dosis bajas de 1.25 a 2.5 mg diarios en
las horas de la noche, idealmente con la cena. El efecto máximo se logra 2
horas después de su ingesta y la vida media biológica es cercana a las 3
horas. Una semana después de la dosis inicial se puede aumentar a 2.5 o 5
mg. La administración por vía vaginal es una alternativa excelente para
disminuir los efectos secundarios; se hace con las mismas tabletas y en la
misma dosis con resultados clínicos bastante satisfactorios; tiene la ventaja
que esta ruta evita el primer paso por el hígado, por lo cual la dosis
requerida puede ser menor.
Con la bromocriptina en cerca de 80% de las pacientes con amenorrea y
galactorrea producida por hiperprolactinemia sin tumor demostrable se
logra la restauración de los ciclos regulares. La suspensión completa de la
galactorrea se logra en 50 a 60% de las pacientes en un tiempo promedio
de 12.7 semanas y un 75% de la reducción de la secreción del seno en 6.4
semanas. Después de suspender el tratamiento la amenorrea recurre en
40% de las pacientes en un promedio de 4.4 semanas; la galactorrea en el
69% en un promedio de 6 semanas.
Por la gran cantidad de efectos secundarios el objetivo debe ser la
administración de la dosis mínima capaz de mantener a la paciente en
normoprolactinemia durante la mayor parte del día. El tratamiento se debe
individualizar de acuerdo a la etiología subyacente: si se sospecha que la
hiperprolactinemia sea producida por una droga ésta se suspende y luego
se repiten los niveles de prolactina; si se comprueba que es secundaria a
un hipotiroidismo se da suplencia tiroidea. Cuando el problema es funcional

TRATAMIENTO
la administración de dopaminérgicos es suficiente para solucionar el
problema. En el caso de tumores, inicialmente se recomienda el manejo
médico. Cuando no se trata de un prolactinoma sino de otro tipo se tumor
acompañado de hiperprolactinemia, el manejo debe ser quirúrgico.
Los agonistas de la dopamina se recomiendan en pacientes con deseo de
embarazo o ante la presencia de galactorrea molesta. La terapia a largo
plazo no ha demostrado su utilidad para la resolución completa del
problema.
Existen otros derivados con actividad dopaminérgica. El pergolide tiene
acción más prolongada y en algunas pacientes es mejor tolerado; se utiliza
en dosis única diaria de 50 a 200 mg y puede ser efectivo en pacientes que
han sido resistentes a la bromocriptina. La cabergolina tiene la ventaja de
una vida media más larga, por lo cual puede administrarse en dosis única
cada tres días. La lisurida se utiliza en dosis de 0.2 mg diarios y sus efectos
secundarios son similares a los de la bromocriptina.
De manera paralela, a medida que disminuyen las cifras de dopamina el
tamaño de la masa tumoral en pacientes con prolactinomas también
disminuye. En principio la reducción es la consecuencia de una disminución
del tamaño de las células que la conforman; a mediano y largo plazo
reducen también el número de células tumorales, ya sea por un efecto
citotóxico directo o facilitando la aparición de hemorragias intratumorales.
No hay duda que los macroadenomas regresan con el tratamiento con
bromocriptina. En algunas pacientes se observa una disminución rápida
con la dosis de 5 a 7.5 mg diarios, mientras que otras requieren manejos
por tiempo prolongado con dosis mayores. Si el adenoma productor de
prolactina no ha disminuido de tamaño con una dosis de 10 mg diarios, no
justifica aumentarla más. Una vez que ha disminuido el tamaño del tumor la
dosis debe ser reducida en forma progresiva hasta lograr la dosis de
mantenimiento más baja posible. El nivel sérico de prolactina puede ser
utilizado como un marcador.
La suspensión de la droga está asociada con un crecimiento o una
reexpansión del tumor y por lo tanto el manejo debe continuarse por tiempo
indefinido. Cuando un tumor no disminuye de magnitud en forma

TRATAMIENTO
significativa a pesar de la normalización en los niveles de prolactina, se
debe pensar en un tumor no funcional que está interrumpiendo la llegada
de la dopamina a la hipófisis por compresión del tallo; en estos casos se
recomienda la cirugía.
Niveles de prolactina muy elevados, superiores a los 2.000 ng/ml
probablemente son el resultado de la invasión del tumor hacia los senos
cavernosos con liberación directa de la hormona al torrente circulatorio.
Niveles superiores a 1.000 ng/ml se correlacionan con tumores localmente
invasivos. Incluso en estos casos se observa una resolución adecuada con
el manejo médico. La mejoría de la visión es rápida, pero los efectos
máximos pueden tardar meses.
Cuando la elección es el tratamiento quirúrgico, se ha recomendado utilizar
previamente agonistas de la dopamina por un corto plazo para lograr la
reducción del tumor y facilitar el acto operatorio. Si se utiliza por tiempo
prolongado se induce una reacción de fibrosis que dificulta la cirugía.
La cirugía transesfenoidal logra una resolución completa de la
hiperprolactinemia con restauración de las menstruaciones cíclicas en
aproximadamente el 40% de las mujeres con macroadenomas y 80% con
microadenomas. La recurrencia del tumor después de la cirugía se
presenta entre el 50 y el 70% de los casos; entre 10 y 20% de las pacientes
con macroadenoma posteriormente desarrollan panhipopituitarismo. Otras
complicaciones de la cirugía incluyen las fístulas de líquido céfalo-raquídeo,
la meningitis y la diabetes insípida. Esta última generalmente es transitoria
con una duración aproximada de seis meses.
Hay tres posibles explicaciones para la recurrencia de la hiperprolactinemia
después de la cirugía. En primer lugar la dificultad que existe durante el
acto operatorio de poder diferenciar el tejido patológico del normal; en
segundo lugar, el tumor puede ser multifocal y por último puede haber una
anormalidad en el hipotálamo que lleve a una estimulación constante de los
lactotropos.
El seguimiento en las pacientes que han sido sometidas a cirugía es la
evaluación periódica de la anovulación cuando se han logrado restaurar las
menstruaciones cíclicas, con énfasis en la aparición de amenorrea,

TRATAMIENTO
oligomenorrea o hiperprolactinemia. Se debe medir la prolactina cada seis
meses y hacer seguimiento radiológico cada dos años. Cuando se presenta
crecimiento evidente del tumor se debe utilizar un agonista de la dopamina.
La radioterapia da resultados menos satisfactorios que la cirugía. La
respuesta es muy lenta y los niveles de prolactina pueden tomar años en
disminuir. Después de la radiación el panhipopituitarismo se puede
presentar hasta 10 años después del tratamiento. Estas pacientes deben
ser seguidas por largo plazo. Las únicas indicaciones para la radioterapia
son: como coadyuvante después de la cirugía de tumores grandes y para la
reducción preoperatoria de masas que no han respondido al manejo
médico con dopaminérgicos.
PROLACTINOMAS Y EMBARAZO
Aproximadamente el 80% de las mujeres con hiperprolactinemia pueden
lograr el embarazo después de un tratamiento adecuado. Inicialmente
existió la duda de la posibilidad y crecimiento de los adenomas hipofisiarios
durante un embarazo, por lo cual se recomendaba la cirugía antes de
buscar el embarazo. En el caso de los macroadenomas la posibilidad de
compresión es mayor, alrededor del 15%, por lo cual el seguimiento debe
ser estrecho. El microprolactinoma tiene un riesgo de compresión
supraselar muy bajo, menor al 2%, por lo cual el tratamiento con
dopaminérgicos se debe suspender cuando se diagnostica el embarazo. La
compresión del tumor contra las paredes hipofisiarias favorece los
fenómenos de infarto hemorrágico y necrosis secundaria, motivo por el cual
una gran cantidad de pacientes con microprolactinomas presentan mejoría
después del parto. Si la mujer lo desea, puede llevar a cabo su lactancia en
forma normal.
Cuando hay crecimiento del adenoma, generalmente la cefalea precede a
la aparición de los trastornos visuales; no hay una característica clásica de
esta cefalea, mientras que la alteración visual generalmente es una
hemianopsia bitemporal.
El seguimiento durante el embarazo inicialmente consistía en realizar

TRATAMIENTO
mensualmente niveles séricos de prolactina y campimetría visual, lo cual no
ha demostrado utilidad. El seguimiento debe ser clínico buscando la
aparición de síntomas. La evidencia de crecimiento del tumor con aparición
de sintomatología, regresa en forma rápida cuando se inicia manejo con
bromocriptina. La terminación del embarazo o la cirugía se indican solo en
escasas oportunidades.
Aunque el tratamiento con bromocriptina disminuye los niveles de prolactina
tanto en la madre como en el feto, no hay efectos adversos sobre el
embarazo o el recién nacido. La prolactina del líquido amniótico es derivada
del tejido decidual y su secreción es totalmente independiente de la
dopamina, por lo cual no se altera con el manejo médico.

REFERENCIAS
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CAPITULO X
SEGUNDA PARTE
TRASTORNOS
OVULATORIOS
CAPITULO X
ALTERACIONES TIROIDEAS Y REPRODUCCION
Thomas Wharton en 1656 fue la persona quien le dio su nombre actual a
la glándula tiroides. La tiroides es la primera glándula endocrina en
aparecer en el desarrollo embrionario. Su formación empieza 24 días
después de la fertilización, como un engrosamiento endodérmico en el piso
de la faringe, unido a la lengua por el conducto tirogloso.
A las 10 semanas los cordones epiteliales se dividen en grupos celulares
formando una capa única hacia la luz. A las 11 semanas aparecen los
folículos coloides con lo cual empieza la producción de tiroxina.
FISIOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
La síntesis de hormonas tiroideas depende en gran parte de un adecuado
aporte de yodo en la dieta. En el intestino delgado es absorbido en forma
de yoduro y así es transportado en el plasma. Ingresa a la glándula tiroides
gracias a la acción de la TSH; para su entrada a la célula requiere de
mecanismos de transporte activo mediados por una bomba de yodo,
alcanzando concentraciones 40 veces superiores a las séricas.
En la glándula es oxidado a yodo elemental que luego es incorporado a la
tiroxina. La monoyodotironina y diyodotironina se combinan para formar
tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Estos compuestos yodados hacen parte
de la molécula de tiroglobulina, polipéptido coloide que sirve como depósito
para la hormona tiroidea. La TSH induce un proceso proteolítico que libera
las yodotironinas hacia el torrente circulatorio en forma de hormona tiroidea.
El gene de la tiroglobulina tiene cuatro dominios principales para la síntesis

CAPITULO X
de hormonas. Puede producir tanto T4 como T3 dependiendo de la reserva
de yodo existente, pero generalmente se libera mayor cantidad de T4.
Los residuos yodados de la tiroglobulina comprenden la monoyodotironina y
la diyodotironina; éstas son unidas por un enlace difenil-éter para producir
T4 y T3. Estos cuatro productos yodados son almacenados con la
tiroglobulina hasta que son movilizados para su secreción. Los gránulos
coloides de la tiroglobulina son incluidos por endocitosis en la membrana
luminal; allí las vesículas son digeridas por los lisosomas y la tiroglobulina
hidrolizada, liberando hormonas tiroideas que luego son secretadas hacia la
circulación. La remoción de un yodo del anillo fenólico del T4 produce T3,
mientras que si el yodo es retirado del anillo no fenólico se produce T3
reversa (rT3), que es biológicamente inactiva.
En un adulto normal, la tercera parte de la T4 secretada cada día es
convertida en T3, especialmente en el hígado y el riñón y alrededor del 40%
es convertida en rT3. Cerca del 80% de la T3 producida es generada en los
tejidos periféricos. Tiene de 3 a 5 veces más potencia biológica que la T4,
siendo esto explicado por una mayor afinidad de los receptores.
En los adultos, las calorías de los carbohidratos parecen ser el principal
factor determinante que regula el nivel de T3. Cuando hay bajo aporte
calórico aumenta la síntesis de rT3 y disminuye la de T3.
Aproximadamente del 75 al 80% de las hormonas tiroideas se encuentran
unidas a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). El 20 a 25% se
encuentran unidas a la prealbúmina fijadora de tiroxina y a la albúmina.
Estas proteínas fijadoras tienen mayor afinidad por la T4. La TBG es
producida en el hígado y su síntesis es estimulada por los estrógenos. Las
hormonas pueden ser desplazadas de su proteína transportadora por
drogas como la difenilhidantoína y los salicilatos. La T3 es liberada en
forma más rápida de las proteínas fijadoras que la T4. Las hormonas
tiroideas afectan procesos como la gluconeogénesis y la lipogénesis, el
consumo de oxígeno en el corazón, el hígado y el riñón, el metabolismo del
colesterol, el comienzo de la pubertad, la termogénesis y el desarrollo del
sistema nervioso central. Parece que en la célula actúan en múltiples sitios:
en la superficie, en la mitocondria y en el núcleo. La T3 posiblemente
modula la tasa de metabolismo basal, lo cual se manifiesta por mayor

CAPITULO X
actividad de las mitocondrias y aumento del consumo de oxígeno por los
tejidos.
Cerca del 38% del T4 es metabolizado por deyodinación a T3.
Aproximadamente el 20% es excretado en las heces sin sufrir cambios. El
metabolismo hepático de algunas formas intermedias se realiza por
conjugación con sulfato.
Se han descrito tres enzimas que convierten T4 a T3. La tipo I se encuentra
en el hígado y el riñón; la tipo II en la hipófisis anterior, la corteza cerebral,
la grasa parda y la placenta y la tipo III exclusivamente en el sistema
nervioso central.
Regulación de la secreción de hormonas tiroideas
La función de síntesis y secreción hormonal de la glándula tiroides está
controlada primariamente por la TSH. A su vez la TSH tiene asas de
retroalimentación positiva por la TRH y negativa por las mismas hormonas
tiroideas.
La TRH, producida en los núcleos paraventriculares y en el arcuado
estimula la síntesis de TSH y la síntesis y liberación de prolactina.
Posiblemente existe un mecanismo de regulación hacia abajo de la TRH
sobre sus receptores en la hipófisis. La secreción de TRH es estimulada
por la norepinefrina e inhibida por la somatostatina y posiblemente por la
dopamina.
La TSH es una glicoproteína conformada por dos cadenas, a y b, la primera
similar a la cadena a de la FSH, de la LH y de la HCG. La liberación de
TSH parece ser proporcional a la dosis de TRH. La TSH ejerce sus efectos
en la glándula tiroides a través de receptores de membrana y de dos
sistemas de segundos mensajeros: AMPc y GMPc.
El eje tiroideo es estimulado por la TRH e inhibido por la somatostatina y la
dopamina. Las hormonas tiroideas regulan la TSH suprimiendo la secreción
de TRH, pero especialmente alterando la sensibilidad hipofisiaria por
disminución en el número de receptores. La administración de TSH no solo
estimula la secreción de hormonas tiroideas en minutos; esta se acompaña

CAPITULO X
de una variedad de respuestas celulares incluyendo el transporte del yodo,
la síntesis de proteínas y la glicosilación. También da como resultado una
mayor síntesis de proteínas tiroideas, incluyendo la tiroglobulina y la
peroxidasa, enzima involucrada en la oxidación del yodo.
Aunque algunos tejidos dependen de la T3 sanguínea para su
metabolismo, el cerebro y la hipófisis dependen de su propia conversión
intracelular de T4 a T3. Los estrógenos aumentan el contenido de
receptores para TRH en la hipófisis. La TRH también estimula la secreción
de prolactina.
RELACION ENTRE LAS HORMONAS TIROIDEAS Y LA
REPRODUCCION
Los ejes hipotálamo-hipófisis-tiroides e hipotálamo-hipófisis-ovario son
dependientes mutuamente para su normal funcionamiento y las
alteraciones patológicas en cualquiera de ellos puede afectar al otro.
La disfunción tiroidea se ha asociado con alteraciones ovulatorias y
menstruales. El hipotiroidismo primario puede dar como resultado una
pubertad retrasada o precoz, quistes ováricos, hiperprolactinemia y
síndrome de anovulación crónica. La tiroiditis puede hacer parte de un
complejo autoinmune que compromete también el ovario. El hipertiroidismo
es menos frecuente; puede asociarse con pubertad precoz o retardada,
amenorrea o anovulación crónica.
La producción de TRH y GnRH se puede ver alterada por las mismas
causas. El papel de la TRH en la secreción de gonadotropinas no es bien
entendido. Se cree que puede estimular levemente la secreción de LH. En
general en el hipotiroidismo se encuentran niveles basales más bajos de
FSH y LH; por el contrario en el hipertiroidismo se encuentran elevados.
Varios estudios han sugerido que en el hipotiroidismo hay disminución en la
reserva de gonadotropinas.
El hipotiroidismo se asocia con disminución de los niveles séricos de
SHBG, por lo cual altera la concentración de estradiol libre. Con la

CAPITULO X
anovulación hay alteración en los niveles de progesterona. Los estrógenos
aumentan los receptores para TRH y estimulan la producción de TBG en el
hígado.
Figura 10.1 Relación tiroides y reproducción

HIPOTIROIDISMO
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es una entidad más frecuente en mujeres y su incidencia
es mayor a medida que aumenta la edad. Cuando hay disminución en la
producción tiroidea de T4, la secreción de T3 se encuentra menos alterada.
El aumento compensatorio de la TSH tiene varios efectos: la hipertrofia o
hiperplasia del tiroides; aumenta la producción de T3 sobre T4 y la
conversión periférica de T4 a T3.
El hipotiroidismo primario o tiroprivo es el resultado de la reducción del
tejido productor de hormona o de cualquier alteración en la producción de
hormonas. Puede ser secundario a: tiroiditis autoinmune, radioterapia,
cirugía, trauma, disgenesia tiroidea, enfermedades infiltrativas del tiroides,
deficiencia de yodo en la dieta y drogas como carbonato de litio,
sulfonamidas, nitroprusiato y tiocianato.
El hipotiroidismo secundario es aquel producido por cualquier
enfermedad hipofisiaria que comprometa o destruya las células tirotropas.
Los niveles de TSH encontrados pueden ser normales, bajos o
indetectables.
El hipotiroidismo terciario o hipotalámico es producido por deficiencia
de TRH. Esta es una entidad rara, más frecuente en niños.
Como la somatostatina inhibe la secreción de TSH se puede observar
hipotiroidismo en pacientes con acromegalia. En la hiperprolactinemia el
aumento de dopamina puede suprimir la liberación de TSH.
Se ha descrito una causa rara de hipotiroidismo que es la resistencia
periférica a las hormonas tiroideas. Es un trastorno autosómico dominante
o recesivo. Se caracteriza por tener la clínica del hipotiroidismo con valores
elevados de T3 y T4 y niveles sanguíneos de TSH normales o ligeramente
elevados. La resistencia es parcial.
El hipotiroidismo se asocia con una disminución en la SHBG y niveles
normales de estradiol libre. Hay aumento en la depuración de testosterona
y en su conversión a estradiol. Esto puede llevar a un aumento de los
estrógenos hacia el final de la fase lútea, lo cual impide que aumente la

HIPOTIROIDISMO
FSH. Los niveles de FSH y LH se pueden encontrar normales, aumentados
o bajos y el pico de LH puede estar ausente.
No está claro el por qué del aumento de las gonadotropinas en el
hipotiroidismo. Puede ser por la vecindad de los núcleos productores de la
TRH y la GnRH, o por aumento en la producción de cadenas a en la
hipófisis. Con frecuencia se presenta la hiperprolactinemia como efecto
secundario.
El término hipotiroidismo subclínico hace referencia a pacientes con niveles
ligeramente aumentados de TSH o con una respuesta exagerada de la TSH
al estímulo con TRH. Los niveles de T4 y T3 se encuentran dentro del
rango normal.
Diagnóstico
Se confirma con el índice de T4 libre bajo con una T4 normal o baja. La
TSH se encuentra elevada en forma compensatoria. Los niveles de T3
pueden ser normales o bajos. La TSH sirve para discriminar entre el
hipotiroidismo primario y los defectos centrales.
Otras alteraciones que pueden acompañar el hipotiroidismo incluyen el
aumento de colesterol, triglicéridos, antígeno carcinoembriónico y caroteno.
El aumento en el colesterol es debido a una alteración en la depuración de
la LDL por disminución en los receptores de membrana.
Tratamiento
El método de elección es la suplencia con T4, iniciando con dosis de 1 a 2
mg/kg diarios. Se debe esperar por lo menos 6 a 8 semanas para
demostrar una reducción en los niveles de TSH.
Se cree que las mujeres en suplencia con hormona tiroidea tienen una
aumento en la resorción ósea por lo cual se debe vigilar la aparición de
osteoporosis.

HIPOTIROIDISMO
HIPERTIROIDISMO
La forma más frecuente es la enfermedad de Graves. Su incidencia
también es mayor en mujeres. Los niveles elevados de T4 aumentan la
producción hepática de SHBG; su efecto sobre los esteroides es
controversial.
El metabolismo se encuentra alterado con aumento en la conversión de
testosterona a androstendiona y en la aromatización de estas a estradiol y
estrona respectivamente. Los niveles de estrógenos son dos o tres veces
más elevados que en las mujeres normales durante todas las fases del
ciclo. La depuración metabólica de los estrógenos es menor, posiblemente
por la mayor concentración de SHBG.
Aunque se sabe que hay alteraciones del ciclo y mayor incidencia de aborto
espontáneo, no es claro el mecanismo por el cual se produce. Se han
encontrado niveles aumentados de FSH y LH. Los niveles de LH son
mayores tanto en la fase folicular como en la lútea. Los picos de LH se
encuentran disminuidos en mujeres con menstruaciones escasas pero
regulares y ausentes en aquellas con amenorrea.
Los niveles de TSH se encuentran bajos. El T4 generalmente está
aumentado y el T3 puede ser normal o elevado, ya que hay mayor
conversión de T4 a T3. Otros hallazgos de laboratorio pueden ser el
aumento de las transaminasas y la fosfatasa alcalina, anemia
megaloblástica, intolerancia a los carbohidratos, hipercalciuria e
hipomagnesemia.
Para el tratamiento pueden usarse drogas antitiroideas como el metimazol
o el propiltiuracilo, yodo radioactivo, resección quirúrgica, bloqueadores b y
sedación.
Se ha demostrado que el receptor de T3 está relacionado con el receptor
de estrógenos. Esto plantea la posibilidad de que exista una mayor
incidencia de enfermedad fibroquística del seno en mujeres con
hipertiroidismo.

HIPOTIROIDISMO
EVALUACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Se han utilizado múltiples técnicas de laboratorio para la detección de
problemas tiroideos. La mayoría de los métodos están basados en el
radioinmunoanálisis (RIA).
Una de las más utilizadas es la medición de TSH, idealmente la
ultrasensible que permite encontrar concentraciones muy bajas de la
hormona. Por RIA se pueden medir también TBG, T4 libre y T4 total. El T4
libre refleja de una manera más adecuada el estado metabólico del
paciente.
Se pueden utilizar resinas que captan las hormonas tiroideas y de una
forma indirecta reflejan su capacidad de unión a las proteínas fijadoras. Se
conocen con las siglas RT3U y RT4U. Con base en esta captación por
resinas se puede calcular el índice de tiroxina libre (FT4I), que tiene una
adecuada correlación con la medición de T4 libre.
En los últimos años se dispone de TRH sintética que permite hacer pruebas
de estimulación que ayudan a diferenciar trastornos centrales y periféricos.
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TERCERA PARTE
LAS HORMONAS A LO LARGO
DE LA VIDA
CAPITULO XI
ENDOCRINOLOGIA DEL EMBARAZO
Buena parte del embarazo se encuentra bajo el control hormonal de la
unidad feto-placentaria. Desde el punto de vista endocrino las principales
funciones comprenden la producción de hormonas por parte de las
glándulas suprarrenales, las gónadas, la glándula tiroides y el páncreas
fetales y por la placenta; la síntesis de hormonas peptídicas por la unidad
hipotálamo-hipofisiaria del feto y por la placenta y la producción de
hormonas en la glándula tiroides y el páncreas fetal.
Se cree que la placenta, como órgano productor de esteroides, tiene un
sistema incompleto, motivo por el cual depende del adecuado aporte de
precursores provenientes de las circulaciones materna y fetal. En la
placenta el colesterol es convertido a pregnenolona y luego en forma rápida
a progesterona. La producción de progesterona se aproxima a los 250 mg
diarios hacia el final de la gestación. Para la síntesis de estrógenos, posee
una capacidad de aromatización importante por lo cual utiliza como
precursores andrógenos circulantes provenientes especialmente del feto,
aunque también de la madre; el principal andrógeno utilizado es el sulfato
de dehidroepiandrosterona (DHEAS) producido en las glándulas
suprarrenales del feto. Una de las enzimas presentes en gran cantidad en
la placenta es la sulfatasa, por medio de la cual la DHEAS es convertida en
dehidroepiandrosterona (DHEA); el metabolismo continúa hacia la
formación de androstendiona, testosterona y finalmente estrona y estradiol.
Durante el embarazo el principal estrógeno producido no es el estradiol sino
el estriol; su concentración aumenta a lo largo de la gestación y varía desde
aproximadamente 2 mg diarios en la semana 26 hasta 35 o 45 mg diarios
en el embarazo a término. Se encuentran niveles elevados de estriol tanto
en el líquido amniótico como en la circulación materna. En el suero materno
su concentración es de 8 a 13 ng/dl.

La DHEAS en la placenta forma estrona y estradiol; es muy pequeña la
cantidad de estos estrógenos que es convertida a estriol. Parte es 16-a-
hidroxilado en el hígado fetal y en cantidad limitada en las suprarrenales. El
sulfato de 16-a-DHEA así formado llega a la placenta, donde gracias a la
acción de la sulfatasa lo aromatiza para formar estriol que es secretado
hacia la circulación materna. En el hígado es conjugado para formar sulfato
de estriol, glucosiduronato de estriol y un conjugado mixto, el sulfo-
glucosiduronato de estriol, forma en la cual es excretado en la orina
materna.
PROGESTERONA
Se ha sugerido que la progesterona es la hormona esencial del embarazo,
debido a su capacidad para inhibir la respuesta inmune que interviene en el
rechazo de los tejidos. Esta hormona es producida en grandes cantidades
por el cuerpo lúteo hasta la décima semana de gestación; después de un
período de transición entre las siete y diez semanas, la placenta asume el
control de su producción, con niveles que aumentan progresivamente,
llegando al término a una concentración que varía entre 100 y 200 ng/ml; se
calcula que la producción placentaria es alrededor de 250 mg diarios. La
mayor parte de la progesterona producida en la placenta ingresa a la
circulación materna; su producción es independiente de la cantidad de
precursor disponible, de la perfusión útero-placentaria, el bienestar fetal e
incluso de la presencia de un feto vivo. Esto se debe a que el feto no
produce ningún precursor, sino que la mayoría es derivada del colesterol
materno. El colesterol es transportado al trofoblasto en forma de LDL e
ingresa a la célula por un proceso de endocitosis que se encuentra
aumentado durante el embarazo por los estrógenos. Aunque no es claro el
papel que juegan las hormonas tróficas, se ha sugerido que la HCG debe
estar presente.
La decidua y las membranas fetales también sintetizan y metabolizan la
progesterona pero no a partir del colesterol; posiblemente el sulfato de
pregnenolona es el precursor más importante. Esta esteroidogénesis local
puede tener un papel importante en la regulación del parto. La
concentración de progesterona en el líquido amniótico es máxima entre las

10 y las 20 semanas, luego disminuye en forma progresiva. Los niveles en
el miometrio son alrededor de tres veces superiores a los del plasma
materno en el embarazo temprano, llegando a concentraciones similares en
el embarazo a término.
En el embarazo temprano los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan,
marcando la actividad del cuerpo lúteo; hacia las 10 semanas regresan a su
nivel basal, lo cual indica que la placenta tiene poca actividad de 17-
hidroxilasa. Después de las 32 semanas aumenta en forma gradual debido
a la utilización placentaria de precursores fetales.
Hay dos metabolitos activos de la progesterona que aumentan en forma
significativa durante el embarazo: la 5-a-pregnane-3-20-diona que aumenta
10 veces y que contribuye al estado refractario de la gestación a la acción
de la angiotensina II y la concentración de deoxicorticosterona que también
aumenta 1200 veces respecto al estado no grávido, en parte debido a la
elevación en la globulina transportadora de cortisol, pero en su mayoría por
incremento de la 21-hidroxilación de la progesterona circulante en el riñón;
hasta el momento no hay ningún dato concreto que explique la acción
fisiológica de este aumento.
La progesterona tiene varias acciones durante el embarazo; es importante
su intervención en el parto. Además se ha sugerido que es fundamental su
efecto inmunomodulador, suprimiendo la respuesta materna a los antígenos
fetales. Sirve también como sustrato para la síntesis de gluco y
mineralocorticoides por la suprarrenal fetal.
ESTROGENOS
Los precursores básicos de los estrógenos son los andrógenos de 19
carbonos. Hay una ausencia virtual de la 17 hidroxilación y de la actividad
de la 17,20 desmolasa (P450c17) en la placenta; como resultado los
productos de 21 carbonos, progesterona y pregnenolona, no pueden ser
convertidos a esteroides de 19 carbonos. El estrógeno producido en la
placenta por el sistema de la P450arom debe derivarse de precursores
provenientes de otras fuentes.

En la primera mitad del embarazo los precursores androgénicos son
derivados de la circulación materna; posteriormente, los principales son de
origen fetal. Aproximadamente el 90% del estriol es derivado de la DHEAS
producida en la suprarrenal fetal.
El papel del estriol durante la gestación es bastante discutido, ya que es un
estrógeno débil, con aproximadamente 0.01 veces la potencia biológica del
estradiol. Parece ser muy efectivo en la capacidad de aumentar el flujo
sanguíneo útero-placentario y este efecto a su vez parece depender de la
estimulación de prostaglandinas.
LA SUPRARRENAL FETAL
La glándula suprarrenal tiene gran tamaño durante el embarazo, en parte
debido al desarrollo de la llamada zona fetal interna que constituye
aproximadamente 80% de toda la glándula. El resto de la corteza consta de
la zona definitiva externa o adulta destinada a formar la corteza suprarrenal
del adulto. Este desarrollo es evidente hacia las siete semanas de
gestación.
Los dos principales esteroides producidos son la DHEAS y el cortisol. La
DHEAS es producida por la zona fetal, mientras que el cortisol lo es por la
zona adulta. El precursor más importante en la síntesis de DHEAS parece
ser el colesterol transportado por la LDL; puede provenir de la conversión
directa de otros sulfatos de esteroides sin la pérdida de la cadena lateral de
sulfato. En la circulación fetal la concentración media de DHEAS en un
embarazo a término es de 130 mg/dl, mientras que la de cortisol es más
baja y varía entre 35 y 44 mg/dl. La concentración de cortisol en la sangre
fetal y el líquido amniótico aumenta de forma progresiva durante las últimas
semanas de gestación.
La ACTH regula la producción de cortisol por la zona definitiva, pudiendo
también estimular la síntesis de DHEAS en la zona fetal. Durante el
embarazo temprano no es indispensable la presencia de la ACTH, ya que
la producción de la suprarrenal también es regulada por la HCG.

A partir del nacimiento la zona fetal involuciona rápidamente,
encontrándose ausente hacia el segundo o tercer mes de vida. Las
observaciones en animales sugieren que e|sta zona puede transformarse
en la zona fasciculada del adulto.
Los corticoides parecen tener un papel importante durante la gestación.
Pueden inducir el desarrollo y la maduración de múltiples sistemas
enzimáticos en el hígado, incluyendo enzimas relacionadas con la síntesis
de glucógeno hepático, tirosina-amino-transferasa, aspartato-amino-
transferasa, arginina - sintetasa y fosfoenol-piruvato-carboxilasa. La
evidencia experimental en animales muestra que también pueden estimular
la maduración de las células ß del páncreas, inducir la maduración del
epitelio y la actividad de la fosfatasa alcalina en el intestino delgado, actuar
en el cambio de la hemoglobina fetal a la del adulto. En los pulmones
inducen la diferenciación de las células alveolares tipo II y estimulan la
síntesis de surfactante pulmonar.
Se postula que las glándulas suprarrenales también pueden tener papel en
la iniciación del trabajo de parto, ya que en ovejas se ha demostrado que el
aumento de cortisol lo anticipa. Se sabe que antes del trabajo de parto hay
cambios importantes en la tasa de secreción de estrógenos y progesterona,
papel mediado posiblemente por el cortisol fetal.
La placenta impide el ingreso de corticoides maternos a la circulación fetal,
convirtiendo rápidamente el cortisol a cortisona, gracias a la actividad de la
11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, estimulada por el estrógeno
placentario.
La esteroidogénesis de la suprarrenal tiene control autocrino y paracrino. La
suprarrenal puede producir inhibina, cuya subunidad a es preferencialmente
aumentada por la ACTH. La activina aumenta la esteroidogénesis mediada
por ACTH, mientras que inhibe la mitogénesis en las células suprarrenales
del feto; este efecto no está presente en las células del adulto; in vitro lleva
a un cambio en las células adrenales, aumentando la producción de cortisol
y disminuyendo la de DHEA, efecto similar al observado después del
nacimiento.

Los factores de crecimiento similares a la insulina también son importantes
en mediar los efectos trópicos de la ACTH. La producción de IGF-II en la
suprarrenal fetal es muy significativa y estimulada por la ACTH; se cree que
tiene importancia en el crecimiento prenatal.
Las características especiales de secreción de la glándula suprarrenal fetal
son debidas en forma exclusiva al medio rico en estrógenos, lo cual ha
podido ser comprobado plenamente en estudios in vitro.
LAS GONADAS FETALES
En el testículo, la testosterona es producida en las células intersticiales; es
hormona indispensable para el desarrollo de los genitales masculinos. Los
testículos tienen capacidad para sintetizar testosterona de novo durante la
vida intrauterina. Gracias a la acción de la testosterona se desarrollan los
genitales internos y su metabolito activo, la dihidrotestosterona es
necesaria para el desarrollo de los genitales externos. Además los
testículos secretan una sustancia encargada de inhibir el desarrollo de los
conductos de müller; esta hormona anti-mülleriana es producida en las
células de Sertoli, sitio en el cual también se produce una proteína fijadora
de andrógenos y de inhibina. Se ha postulado que la HCG puede regular la
secreción testicular de testosterona.
Se sabe menos acerca de la función de los ovarios fetales. No está bien
definido, pero se ha postulado que la producción de esteroides de 21 y de
19 carbonos es limitada dentro del ovario fetal. La inhibina es producida en
el feto hacia la mitad de la gestación en las células de Leydig del testículo y
en las de la granulosa en el ovario.
METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
Una parte importante del metabolismo de los esteroides en el feto es la
formación de productos conjugados con sulfato; este paso ocurre en varios
órganos, incluyendo el pulmón, el intestino, el hígado y las suprarrenales.

En las suprarrenales se forman diversos sulfatos de esteroides, entre ellos
el sulfato de pregnenolona, el sulfato de 17-a-hidroxipregnenolona y la
DHEAS. El papel de estos sulfatos no está establecido, pero pueden servir
como precursores de estrógenos placentarios y como reservorios de
substratos disponibles para la síntesis de hormonas activas; se cree que
también sirve como mecanismo protector, bloqueando la acción biológica
de los esteroides presentes en grandes cantidades.
La placenta posee una gran cantidad de sulfatasa, lo cual le permite clivar
los sulfatos de esteroides, dejando el esteroide libre. Cuando hay
deficiencia de la sulfatasa placentaria hay disminución marcada de la
excreción de estriol. Este trastorno es más frecuente en hombres, ya que
se transmite como una característica recesiva ligada al X. Puede asociarse
con la aparición de ictiosis. La evolución de los recién nacidos es
satisfactoria, por lo cual se cree que no constituye una amenaza para la
salud del lactante.
LA TIROIDES FETAL
En el feto la glándula tiroides adquiere su característica morfológica y la
capacidad para concentrar yodo y sintetizar yodotironinas entre las 10 y las
12 semanas de gestación. Para la misma época aparecen los tirotropos en
la hipófisis y puede encontrarse TSH en la hipófisis y circulante en el suero.
La función tiroidea permanece en estado basal hasta la mitad del
embarazo, momento en el cual aumenta la actividad secretora y la
concentración sérica de T4. La concentración máxima de TSH se encuentra
al comienzo del tercer trimestre y no aumenta más hasta el término. La
concentración sérica de T3 no se puede medir hasta las 30 semanas de
gestación, a partir de entonces aumenta a un nivel medio de 50 ng/dl hasta
el término; este aumento es progresivo semanas antes del parto y puede
estar relacionado con el aumento en la concentración de cortisol.
Inmediatamente después del nacimiento el nivel de T3 circulante aumenta
hasta 3 o 6 veces las concentraciones observadas in útero. Por el contrario,
la T3 reversa se encuentra elevada al comienzo del tercer trimestre y
disminuye en forma progresiva hasta el término; permanece casi inalterada

durante la vida extrauterina temprana.
La TSH hipofisiaria se eleva en forma rápida cuando el feto a término es
expuesto al medio extrauterino; esto lleva a un aumento en la liberación de
las hormonas tiroideas. La concentración máxima de TSH se encuentra 30
minutos después del nacimiento; a partir de entonces disminuye
rápidamente durante el primer día y luego en forma más lenta durante los
dos siguientes. Los niveles séricos de T4 y T4 libre llegan a un pico en 24
horas y luego disminuyen con lentitud durante las primeras semanas de
vida.

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HORMONAS PROTEICAS DE LA DECIDUA, LA PLACENTA
Y LAS MEMBRANAS FETALES
El trofoblasto es la célula funcional de la placenta, ya que es el principal
sitio de producción de hormonas y proteínas. El proceso de diferenciación
celular del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se
cree que es mediado por la HCG y una variedad de factores de crecimiento.
La superficie del sincitiotrofoblasto está en contacto con la circulación
materna.
La producción placentaria de hormonas proteicas ya no se considera
autónoma; los estudios in vitro han demostrado que existe una regulación
endógena de sus productos hormonales, simulando una unidad hipotálamo-
hipófisis-órgano blanco en miniatura. Los substratos que llegan a la
placenta pueden regular la producción hormonal.
Se ha sugerido que cierto número de hormonas placentarias pueden
ejercer sus efectos sobre el feto, la madre o ambos y así participan en su
homeostasis durante el embarazo. La regulación hormonal en la placenta
puede ser paracrina, autocrina o endocrina.
La mayoría de análogos de las hormonas hipotalámicas se producen en la
capa citotrofoblástica de la placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y
su precursor el péptido asociado a la GnRH (GAP), el factor inhibidor de la
liberación de somatotropina, la CRH, la TRH y los opioides endógenos. En
ratas se ha demostrado la presencia de hormona liberadora de hormona de
crecimiento, hallazgo que no ha sido corroborado en humanos.
GnRH
Su presencia en la placenta humana fue reportada por primera vez en 1975
por Gibbons y cols. Este péptido similar a la GnRH aumenta la secreción de
HCG, estimula la producción de las subunidades a y b. Su liberación está
bajo el control de las prostaglandinas E2 y F2 y la adrenalina que la
aumentan, probablemente actuando a través del AMPc. La insulina y el
péptido intestinal vasoactivo también pueden estimular la GnRH placentaria
en forma dependiente de la dosis. A su vez, la GnRH regula la
esteroidogénesis placentaria y la liberación de prostaglandinas.

Somatostatina
En el embarazo temprano también se ha detectado una sustancia similar a
la somatostatina localizada en el citotrofoblasto, pero no en el sincitio. Esta
disminuye a medida que progresa la gestación. Se cree que puede tener un
efecto inhibidor sobre el lactógeno placentario.
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
La estructura de la hormona producida en la placenta es exactamente igual
a la hipotalámica. Su RNA mensajero aumenta en forma importante en las
últimas cinco semanas del embarazo y es paralelo al aumento en los
niveles de CRH en la circulación materna. Los glucocorticoides aumentan
su síntesis en la placenta.
Se puede encontrar tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto.
Su liberación puede ser estimulada por las prostaglandinas, los
neurotransmisores como la acetilcolina y la noradrenalina y péptidos como
la arginina, la vasopresina, la angiotensina II y la oxitocina. Se ha sugerido
que el aumento de la CRH placentaria que precede al parto puede ser el
resultado del incremento de los corticoides fetales que ocurre en ese
momento. A través del estímulo de la ACTH fetal se produce un aumento
de los corticoides fetales, lo cual completaría un asa de retroalimentación
positiva que llevaría al comienzo del trabajo de parto.
TRH
También se encuentra una sustancia similar a ella en la placenta. Puede
estimular la liberación de TSH hipofisiaria.
HCG
Esta fue la primera hormona proteica placentaria descrita. En 1927
Ascheim y Zondek hallaron una sustancia en la orina de mujeres
embarazadas que inicialmente se creyó que era producto de la hipófisis
materna. Estudios posteriores demostraron su origen placentario.

Biológica e inmunológicamente es similar a la LH hipofisiaria. Se cree que
es producida por la capa del sincitiotrofoblasto más que del citotrofoblasto.
Está compuesta por dos subunidades a y b; la primera, similar a todas las
hormonas glicoprotéicas y la segunda que le confiere la especificidad única.
Durante el embarazo normal el trofoblasto primitivo produce HCG en un
estadío muy temprano. Puede ser detectada después de 9 días del pico de
LH, lo cual ocurre apenas 8 días después de la ovulación y un solo día
después de la implantación. La concentración de HCG aumenta hasta los
80 o 90 días de gestación y a partir de entonces disminuye hasta una
meseta que se mantiene durante el resto del embarazo. Los niveles de LH
y FSH maternas son prácticamente indetectables durante todo el
embarazo. La vida media de la HCG, a diferencia de la LH, es más larga,
llegando a 32 o 37 horas.
Se sabe que uno de los papeles más importantes que juega esta hormona
es el luteotrópico; mantiene el cuerpo lúteo del ciclo menstrual y luego lo
convierte en el cuerpo lúteo del embarazo; esto posibilita la producción
persistente de progesterona necesaria para el desarrollo decidual hasta que
la placenta asume el control. Puede también regular la producción de otros
esteroides en el feto, especialmente la DHEAS y la testosterona. Estudios
in vitro han demostrado que la HCG puede inhibir la función de los
linfocitos, por lo cual puede intervenir en la modulación de la respuesta
inmune durante el embarazo.
Interviene también en la síntesis y secreción de otras hormonas peptídicas.
Se sabe que gran parte del aumento de la actividad tiroidea observado
durante el embarazo es el resultado de la estimulación de la HCG. Se
especula sobre su papel en la autorregulación de las células del
sincitiotrofoblasto para la síntesis de las otras hormonas. Otra posible
acción es la de inducir la producción de andrógenos en los testículos
fetales.
Lactógeno placentario
Es llamado también somatomamotrofina coriónica humana. Es una
hormona proteica con similitud inmunológica y biológica con la hormona de
crecimiento. Fue aislada de la placenta a comienzos de la década de los 60

por Josimovic y MacLaren. Es sintetizada al parecer por el
sincitiotrofoblasto. Puede hallarse en el suero y la orina de mujeres que
cursan con embarazos normales y con mola hidatiforme y desaparece
rápidamente después del alumbramiento. Su concentración en la
circulación materna se correlaciona en forma directa con el peso del feto y
de la placenta, sin tener variación circadiana; sólo cantidades muy
pequeñas de esta hormona ingresan a la circulación fetal.
Experimentalmente se ha demostrado que puede tener efectos promotores
del crecimiento; sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos sus
efectos son similares a los de la hormona del crecimiento, incluyendo la
inhibición de la captación periférica de glucosa y la estimulación de la
liberación de insulina. Produce un aumento de los ácidos grasos libres
plasmáticos luego de su administración.
Su concentración va aumentando en forma progresiva durante la gestación,
llegando a un nivel máximo en las últimas cuatro semanas. Su secreción no
es alterada por los mismos factores que intervienen en la secreción de
hormona de crecimiento hipofisiaria, pero se ha visto que el ayuno
prolongado en el segundo trimestre de embarazo y la hipoglicemia inducida
por insulina aumentan la concentración de lactógeno placentario, mientras
que su nivel disminuye en forma rápida ante la presencia de prostaglandina
F2a.
Se ha sugerido que el principal efecto metabólico lo ejerce sobre la madre,
asegurando que los requerimientos nutricionales del feto se hallen
cubiertos.
TSH coriónica
Es una glicoproteína con peso molecular aproximado de 30.000 y
propiedades similares a las de la TSH hipofisiaria. Aumenta la secreción de
hormonas tiroideas y estimula la incorporación de fosfato inorgánico en la
glándula tiroides, aunque su potencia biológica es menor que la de la
hormona hipofisiaria.
Su papel fisiológico no ha sido elucidado totalmente. Se ha sugerido que
puede desempeñar un papel en la variación de los índices de la función

tiroidea y en la incidencia del aumento de tamaño de la glándula tiroides
durante el embarazo.
ACTH y opioides endógenos
Se ha demostrado también la presencia de un péptido similar a la ACTH
cuya función no ha sido establecida. La placenta también sintetiza su
precursor, la proopiomelanocortina y por ende la b-endorfina que tiene
similitud con la hipotalámica. Se ha sugerido que esta endorfina es liberada
en forma paralela con la ACTH y que factores como la hipoxia y la acidosis
pueden llevar a un aumento en su secreción.
Otro de los opiodes endógenos que se ha detectado en la placenta es la
dinorfina, la cual se une con los receptores k de los opiáceos; estos
receptores son abundantes en la placenta y aumentan al final del
embarazo.
También se ha localizado el neuropéptido Y, especialmente en el
citotrofoblasto y el trofoblasto intermedio. Su nivel materno se encuentra
por encima del presente en mujeres no embarazadas desde el comienzo de
la gestación; permanece elevado hasta el término y aumenta durante el
trabajo de parto, llegando a un pico máximo con la dilatación cervical y el
parto. Las concentraciones en el líquido amniótico también son elevadas;
puede estimular la liberación de CRH en las células placentarias.
Otro péptido hallado en la placenta es la inhibina. Su liberación es
estimulada por el péptido intestinal vasoactivo y por el nueropéptido Y, en
una forma relacionada con la dosis. Se plantea que puede jugar un papel
inhibidor en la regulación de la liberación de HCG, además de una acción
inhibitoria local sobre la GnRH placentaria. Por el contrario, la activina
aumenta las concentraciones de GnRH y progesterona.
Alfafeto proteína
Es una glicoproteína única con 590 aminoácidos derivada en gran parte del
hígado fetal y parcialmente del saco vitelino. Su función es desconocida,
pero su tamaño es similar y su secuencia guarda homología con la
albúmina, por lo cual se postula que puede actuar como una proteína

transportadora de hormonas esteroideas en la sangre fetal. Puede ser un
modulador de la proliferación celular, teniendo una acción sinérgica con
varios factores de crecimiento.
Los niveles pico de esta proteína en sangre fetal se alcanzan al final del
primer trimestre y luego disminuyen gradualmente hasta las 32 semanas
cuando caen en forma rápida. Los niveles maternos son mucho más bajos
que los fetales, aumentado en forma constante hasta la semana 32. Su
concentración en el sistema nervioso fetal es muy elevada, y se incrementa
en forma importante en los casos en los cuales hay defectos del tubo
neural.
Relaxina
Es una hormona peptídica producida por el cuerpo lúteo y no es detectada
en los hombres ni en mujeres fuera del estado de embarazo. Está
compuesta de dos cadenas cortas de péptidos unidas por puentes
disulfuro. Ha sido identificada también en la placenta, la decidua y el corion.
Los niveles en suero aumentan durante el primer trimestre y disminuyen en
el segundo.
Prolactina
Es producida por el endometrio decidualizado desde el día 23 del ciclo.
Durante el embarazo la secreción de prolactina está limitada a la hipófisis
materna, la hipófisis fetal y el útero. Ni el trofoblasto ni las membranas
secretan prolactina, mientras que sí lo hacen el miometrio y el endometrio.
La progesterona es necesaria para la síntesis de esta hormona en el
endometrio, mientras que la inhibe en el miometrio.
Las concentraciones en el líquido amniótico son paralelas a las del suero
materno hasta la décima semana de embarazo, aumentan en forma
marcada hasta la semana 20 y luego disminuyen. Una de sus principales
funciones parece ser la regulación hidroelectrolítica; se encuentran
receptores en la hoja del corion y disminuye la permeabilidad del amnios
hacia el lado materno.
Factores de crecimiento y citoquinas

La producción local de citoquinas en la placenta se cree que es
indispensable para el crecimiento embrionario y para modular la respuesta
inmune materna, esencial para la sobrevida del embarazo.
La interleuquina-1b es producida en el endometrio decidualizado durante el
embarazo y el factor estimulador de colonias 1 es sintetizado tanto por la
decidua como por la placenta. La placenta también produce interleuquina-6,
sustancia que aumenta la liberación de HCG.
Los factores de crecimiento similares a la insulina juegan papel en el
crecimiento pre y post-natal; no cruzan la placenta hacia la circulación fetal,
pero pueden regular el crecimiento placentario. Durante el embarazo hay
un incremento en los niveles maternos de la IGFBP-1 empezando en el
primer trimestre y llegando a un pico al término; ahora se sabe que es la
misma proteína placentaria 12 y por lo tanto, que es producida en la
decidua.
El IGF-I producido en la placenta regula la transferencia de nutrientes de la
placenta al feto y estimula el crecimiento fetal. La IGFBP-1 interfiere con la
acción del IGF-I y por lo tanto en el crecimiento fetal. De esta manera el
peso del recién nacido se correlaciona en forma directa con los niveles
maternos de IGF-I e inversamente con los de IGFBP-1.
El factor de crecimiento epidérmico es sintetizado por el sincitiotrofoblasto y
probablemente juega papel en la diferenciación de citotrofoblasto a
sincitiotrofoblasto.
Inhibina y activina
La inhibina y la activina son producidas en el sincitiotrofoblasto y su síntesis
es estimulada por las prostaglandinas E2 y F2a; son responsables en la
regulación de la producción placentaria de HCG, GnRH y esteroides; la
activina es estimuladora, mientras que la inhibina es inhibitoria.
Factor temprano de embarazo
Es una sustancia que puede ser detectada en la circulación materna uno o

dos días después del coito que ha resultado en embarazo; desaparece
antes del parto. Antes de la implantación posiblemente es producido como
respuesta del ovario a una señal ovular; después de la implantación es
derivado del mismo embrión. Se trata de una proteína asociada con la
proliferación celular y el crecimiento; además posee propiedades
inmunosupresoras y se encuentra en concentración abundante en las
plaquetas.

PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA Y LAS MEMBRANAS FETALES
PAPEL ENDOCRINO DE LA DECIDUA
Y LAS MEMBRANAS FETALES
Estudios recientes han demostrado que estas estructuras no solo son
capaces de producir y metabolizar hormonas, sino que también contienen
receptores hormonales. Una de las principales hormonas producidas en la
decidua es la prolactina, responsable de su alta concentración presente en
el líquido amniótico. La decidua también produce relaxina que a diferencia
de la prolactina, inhibe la contractilidad uterina; también aumenta la
distensibilidad del cuello.
La decidua también puede actuar como órgano blanco; se ha demostrado
que sus receptores para oxitocina aumentan en forma progresiva con la
gestación, llegando a niveles pico en el trabajo de parto temprano, en forma
paralela tanto en la decidua como en el miometrio. Se ha demostrado que la
oxitocina puede inducir la producción de prostaglandinas por parte de la
decidua pero no del miometrio.
La decidua tiene la capacidad de llevar a cabo la 1-a-hidroxilación para
conversión a 1-25-hidroxi-vitamina D3, compuesto biológicamente activo; es
posible que esto desempeñe papel en la modulación de la actividad del
calcio en el miometrio o en la provisión de una fuente de vitamina D para el
feto a través del líquido amniótico.
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CAPITULO XII
TERCERA PARTE
LAS HORMONAS A LO LARGO
DE LA VIDA
CAPITULO XII
EL CLIMATERIO
Apesar de tratarse de un proceso fisiológico se ha llegado a considerar el
climaterio como una enfermedad caracterizada por la deficiencia hormonal.
Es una fase de la vida de la mujer que induce gran cantidad de cambios,
algunos secundarios a la deprivación estrogénica, pero otros debidos a
factores psicológicos, sociales y culturales. A través de la historia ha
existido la tendencia a relacionar muchas condiciones físicas y mentales
con los procesos reproductivos; ejemplo de ello es la menopausia.
La menopausia es aquel punto en el tiempo en el cual hay un cese
permanente de la menstruación como consecuencia de la pérdida de la
actividad ovárica. La perimenopausia es el período inmediatamente
anterior y posterior a la menopausia. El climaterio es el lapso en el cual la
mujer pasa por una transición de su estado reproductivo a la ausencia de la
función ovárica.
MENOPAUSIA Y ENVEJECIMIENTO
Uno de los grandes interrogantes que se ha planteado la humanidad es el
por qué los seres vivos envejecen y mueren; tampoco se sabe si el
envejecimiento reproductivo es el resultado de la degeneración del órgano
blanco o la regresión de los mecanismos de neurotransmisión en el sistema
nervioso central; al parecer hay una combinación de ambos.
Se han postulado varias teorías que tratan de responder a este
interrogante, entre las cuales se pueden citar las siguientes:
1. Genética, la cual considera que la vida biológica tiene una longevidad

CAPITULO XII
determinada.
2. La presencia intracelular de factores bioquímicos genéticamente
determinados y que han sido preprogramados.
3. Mutaciones somáticas dadas por los efectos que factores
ambientales extrínsecos tienen sobre las células.
4. Presencia de factores autoinmunes que aumentan con la edad e
inducen la destrucción celular sumados a una disminución progresiva
de los mecanismos de defensa, predisponiendo a la infección y a la
carcinogénesis.
5. Eventos bioquímicos que pueden inhibir la función de las células.
6. Factores extracelulares que alteran la secuencia adecuada de los
eventos bioquímicos.
7. Combinación de las anteriores teorías.
El sistema endocrino no escapa a los cambios anteriores, observándose
una pérdida primaria del tejido funcional asociada con alteraciones
hipoplásicas o atróficas en las células secretoras. Además hay disminución
en el metabolismo de las hormonas producidas y menor respuesta en los
órganos blanco, posiblemente por síntesis de receptores estructuralmente
anormales o por la presencia de receptores en estado no funcional.
Respecto al proceso de envejecimiento del ovario se puede afirmar que
este empieza desde la vida intrauterina. En la semana 20 de gestación se
encuentran hasta 20 millones de oogonias, de las cuales permanecen
máximo 700.000 en el momento del nacimiento; este proceso de pérdida
sigue hasta el inicio de la pubertad. En cada ciclo son varios los folículos
que van hacia la atresia, siendo sólo uno el que llega a la madurez total.
EPIDEMIOLOGIA DE LA MENOPAUSIA
Se ha calculado que para el año 2.000 puede haber en el mundo más de
700 millones de mujeres por encima de los 45 años. Los rápidos avances
de la ciencia y la tecnología en los últimos 50 años han permitido que la
expectativa de vida haya aumentado en forma progresiva, siendo ésta de
75 años para la mujer colombiana. Esto lleva a concluir que la mujer actual
pasa cerca de la tercera parte de su vida en un estado de deficiencia

CAPITULO XII
de estrógenos.
Son pocos los estudios epidemiológicos que se han realizado en nuestro
país referentes a la menopausia. Se ha calculado que ésta ocurre en
promedio a los 51 años y que hay factores que predisponen a que sea más
precoz; los más estudiados son el tabaquismo, el vivir a grandes alturas y la
cirugía previa, especialmente la histerectomía por el posible compromiso
vascular del ovario. Dentro de los datos curiosos se puede mencionar que
se ha correlacionado el hecho de ser diestro con una menopausia más
tardía. La mayoría de los trabajos ha demostrado que la edad de la
menopausia, a diferencia de la de la menarquia, no ha sufrido mayor
variación desde la época griega, así como no hay correlación entre la edad
de las dos. Tampoco se ha podido comprobar una relación entre la edad de
la menopausia y longevidad. Se ha demostrado también que no existe
ninguna relación con el uso previo de anticonceptivos orales. Se calcula
que menos del 1% de las mujeres tienen la menopausia antes de los 40
años.
El climaterio puede entenderse como un problema importante de salud
pública por las grandes repercusiones que a largo plazo tiene la carencia
estrogénica, nuestro país no escapa a ello. La pirámide poblacional en
Colombia ha ido cambiando a través de los años, lo cual puede explicarse
por una mayor industrialización, la disminución de la mortalidad infantil por
enfermedades infecciosas y en gran medida por la disminución en la
fecundidad; no hay que olvidar que Colombia ha sido líder en Latinoamérica
en planificación familiar.
Según los datos del último censo de 1993, se calculó que en el país hay
cerca de 2.900.000 mujeres mayores de 45 años, lo cual representa el 9%
de la población general. En la ciudad de Santafé de Bogotá el total de
mujeres con esta edad es de aproximadamente 525.000. Estas cifras
revelan la importancia de este problema, ya que indican un número
importante de mujeres que son posibles candidatas a recibir terapia de
reemplazo hormonal durante esta etapa de la vida. Además, mientras que
el 60% de las mujeres postmenopáusicas habitantes en el año 1990 en los
países en vías de desarrollo, se calcula que para el 2030 la cifra ascenderá
a 76%.

CAPITULO XII
Figura 12.1
Pirámide poblacional de Colombia, 1993
ENDOCRINOLOGIA DEL CLIMATERIO
Después de los 40 años los ciclos anovulatorios van siendo más
frecuentes, estos cambios se hacen evidentes dos a ocho antes de que
aparezca la menopausia. De la misma manera, en cada ciclo hay un menor
número de folículos que inicia su crecimiento. Poco a poco el "pool" de
folículos residuales es agotado. Varios años antes de la menopausia la
producción de estradiol y progesterona declina, incluso en presencia de

CAPITULO XII
ciclos ovulatorios.
La longitud de la fase folicular es la principal determinante de la duración de
los ciclos. En la etapa premenopáusica es frecuente ver que
progresivamente se van alargando. Este hecho se ha tratado de explicar de
varias formas. Se postula que en el sistema hipotálamo-hipofisiario hay una
pérdida del adecuado control de los mecanismos de retroalimentación,
mientras que los folículos residuales demuestran una respuesta pobre a la
estimulación con gonadotropinas, por lo cual no llegan hasta su madurez
completa. La menor sensibilidad de los folículos puede ser el resultado de
la pérdida de receptores o de la aparición de alteraciones en su estructura.
Además se pierden enzimas fundamentales para la esteroidogénesis, por lo
cual se aumentan los productos androgénicos intermedios.
Los posibles mecanismos por medio de los cuales se pierden los
receptores en las células blanco incluyen su síntesis anormal y la
degradación o la presencia de receptores en estado no funcional. Una
teoría vigente actualmente habla acerca de las modificaciones que sufren
las proteínas citoplasmáticas necesarias para la acción de los estrógenos.
Figura 12.2 Niveles de hormonas esteroideas
Los cambios que se observan antes de la menopausia están marcados por
un aumento en los niveles de FSH y disminución en los de inhibina, pero
manteniéndose en rangos normales la concentración de estradiol y LH; la
inhibina es el marcador más sensible de la respuesta del aparato folicular,
mientras que la FSH refleja en forma indirecta la disminución de la inhibina.
Esto no es más que el resultado de una menor producción de estradiol que

CAPITULO XII
reduce los sistemas de retroalimentación sobre el sistema hipotálamo-
hipofisiario, llevando a un incremento progresivo en la concentración de
FSH. El aumento en la concentración de FSH conduce a una maduración
muy temprana de los folículos, por lo cual la secreción de estradiol va
disminuyendo. Varios estudios sugieren que hay también alteraciones
centrales en la secreción de LH y prolactina, posiblemente por menor
sensibilidad de los gonadotropos a la acción de las gonadotropinas, que
llevan a cambios en la aparición del pico de LH, así como disminución
progresiva de su amplitud lo cual se traduce en mayor número de ciclos
anovulatorios.
El hecho de que la inhibina sea el principal marcador de la actividad
folicular implica que después de la menopausia, al iniciar una terapia de
suplencia, no se observe disminución en los niveles de gonadotropinas. De
ello se concluye que los niveles séricos de FSH y LH no son útiles para
calcular la dosis de estrógenos utilizada.
Después de la menopausia las niveles de FSH se incrementan 10 a 20
veces y aproximadamente 3 veces los de LH, llegando a un nivel máximo
entre 1 y 3 años más tarde; a partir de este momento hay una disminución
gradual en ambas gonadotropinas. Los niveles elevados de FSH y LH en
esta etapa de la vida son conclusivos de la evidencia de una falla ovárica.
Los niveles de la FSH son más elevados que los de LH, ya que ésta última
es depurada en forma más rápida de la circulación.
El nivel circulante de la androstendiona es aproximadamente la mitad del
observado antes de la menopausia. La mayor parte de esta hormona
proviene de la secreción suprarrenal y solo una pequeña porción
corresponde a la producción ovárica. Los niveles de testosterona no caen
en forma importante; por el contrario se ha demostrado que el ovario
postmenopáusico secreta mayor cantidad. La cantidad total de testosterona
producida se encuentra disminuida, ya que su fuente primaria, la
conversión periférica de androstendiona, se halla reducida.
El nivel de estradiol circulante alcanza apenas los 10 o 20 pg/ml, la mayor
parte derivado de la conversión periférica de estrona; su concentración es
mayor que la de estradiol, alcanzando 30 a 70 pg/ml.

CAPITULO XII
La proporción andrógenos/estrógenos cambia en forma dramática después
de la menopausia por disminución marcada en los estrógenos; esto explica
el por qué es frecuente encontrar algún grado de hirsutismo. También
puede explicar por qué se espera algún grado de disminución en la SHBG.
A medida que aumenta la edad se observa una disminución progresiva en
los niveles de DHEA y su sulfato, mientras que los de androstendiona,
testosterona y estrógenos permanecen en una forma relativamente
constante.
La producción de estrógenos en el ovario no continúa más allá de la
menopausia; son derivados especialmente de la conversión periférica de
precursores; el porcentaje de conversión de androstendiona a estrógeno
está correlacionado con el peso corporal. Con el paso de los años el aporte
de precursores suprarrenales se torna inadecuado y la concentración de
estrógenos es insuficiente para mantener las características sexuales
secundarias.
La síntesis de progesterona también disminuye; es producida
especialmente por la suprarrenal.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Son muchos los síntomas que se han atribuido a la menopausia; pero es
difícil establecer de ellos cuáles ocurren en este período; probablemente se
encuentran relacionados con la disminución en la esteroidogénesis ovárica.
Entre ellos se pueden citar:
q Alteraciones en el patrón menstrual, incluyendo la hipomenorrea, la
hipermenorrea y la frecuencia irregular.
q Disminución de la fertilidad
q Inestabilidad vasomotora, evidenciada por oleadas de calor y
sudoración.
q Síntomas psicológicos que pueden incluir ansiedad, depresión e
irritabilidad.
q Dispareunia y prurito vulvar
q Atrofia de la piel
q Alteraciones urinarias como urgencia y cistitis.
La signología también es variada, pero el principal cambio es el de atrofia,
manifiesta en múltiples órganos. En la histología se traduce en menor
vascularización, hialinización de las fibras de colágeno y fragmentación de
las elásticas; la densidad de la cromatina celular aumenta, mientras que el
volumen citoplasmático disminuye.
Hemorragia disfuncional
Con frecuencia en la perimenopausia se puede presentar la hemorragia
uterina disfuncional como consecuencia del aumento en la concentración
de estrógenos; lo cual puede ser explicado por un incremento en los
precursores androgénicos, ante la presencia de una mayor aromatización
como en la obesidad y el hipertiroidismo; puede haber también aumento en
la concentración de estrógenos por producción en tumores ováricos o por
disminución en los niveles de SHBG. Ante la presencia de ciclos con
intervalos inferiores a 21 días, que duran más de 8 o ante la presencia de
sangrado abundante se hace imperativo el estudio histológico del
endometrio, ya sea con una biopsia tomada en el consultorio o con
dilatación y raspado fraccionado.

Si se trata de una paciente postmenopáusica y el reporte de patología es
de material insuficiente, se puede asumir que el endometrio es atrófico. En
aquellos casos en los cuales se encuentra un endometrio proliferativo o
hiperplásico sin atipia o displasia es necesaria la utilización de
progestágenos como parte del tratamiento; tres o cuatro meses después se
debe repetir la biopsia.
Síntomas vasomotores
Siempre se ha creído que las oleadas de calor son el síntoma cardinal del
climaterio. Se presentan en alrededor de 85% de las mujeres durante esta
etapa; pueden aparecer desde varios años antes de la menopausia y
continuar por 3 a 5 años después de ella. Las mujeres que no han estado
expuestas a los niveles de estrógenos circulantes que normales de la edad
fértil, como por ejemplo las que padecen de disgenesia gonadal, no
experimentan los síntomas de inestabilidad vasomotora. Se sabe que el
tratamiento con estrógenos o progestágenos los controla adecuadamente.
El término oleada de calor es bastante descriptivo de lo que experimenta
la mujer. Se caracteriza por un aura o pródromo en el cual la paciente sabe
que va a tener una oleada; hay aparición súbita de enrojecimiento de la piel
de la cara, el cuello y el tronco acompañado de sensación de intenso calor,
seguido en ocasiones por sudoración profusa. La duración varía de
segundos a minutos y rara vez por una hora; su frecuencia también es
variable, siendo más repetidas y severas en la noche y en períodos de
estrés; se presentan menos en ambientes fríos.
La fisiopatología de las oleadas de calor no es bien comprendida;
aparentemente se originan en el hipotálamo y serían la consecuencia de
una disminución en los niveles de estrógenos. Se sabe que coincide con un
pico de LH que lleva a un aumento en la temperatura corporal llegando a un
máximo alrededor de 5 minutos después, acompañado de cambios en la
conductancia de la piel, seguido de una caída de la temperatura central;
además del enrojecimiento hay una elevación de la frecuencia cardíaca. La
observación de que las oleadas persisten después de la hipofisectomía
hace concluir que el mecanismo no es dependiente directamente de la
liberación de LH, sino que hay algún evento hipotalámico que lo
desencadena, produciendo la liberación de GnRH. Además de la liberación

de LH se ha encontrado que el cortisol, la dehidroepiandrosterona, la
androstendiona y los opioides endógenos aumentan en forma significativa
en asociación con las oleadas de calor
La oleada de calor resulta más de una reducción súbita de los niveles de
estrógenos que de un hipoestrogenismo per se. Se postula que la
presencia de estrógenos puede ser necesaria para estabilizar el centro
termoregulador manteniendo la actividad opioide hipotalámica; esta
hipótesis está sustentada porque al administrar estrógenos en dosis
fisiológicas aumenta la actividad opioide en el hipotálamo.
Una teoría alternativa habla que el efecto de los estrógenos puede ser
mediado por neurotransmisores como la norepinefrina. Estudios en
animales sugieren que el envejecimiento puede estar asociado con una
alteración en el metabolismo de las catecolaminas, ya sea por disminución
en la actividad de la dopamina hidroxilasa, el aumento en la actividad de la
mono-amino-oxidasa (MAO) o la catecol-o-metil-transferasa y por
disminución en la recaptación neuronal de las catecolaminas. En ratas
sometidas a ooforectomía se ha observado que la concentración de
dopamina en el hipotálamo disminuye mientras que la de noradrenalina
aumenta, así como la actividad de la tirosina-hidroxilasa y la tasa de
recambio de la noradrenalina en el hipotálamo.
Se ha sugerido también que la liberación local de prostaglandinas en el
sistema nervioso central puede inducir los cambios vasomotores.
Las oleadas de calor son menos frecuentes en las mujeres obesas ya que
ellas tienen una mayor conversión periférica de andrógenos adrenales a
estrógenos y disminución en los niveles de SHBG, lo cual permite que haya
una mayor concentración de estrógenos libres.
TABLA12.1
Oleadas de calor
Exceso de
estrógenos
Trastornos psiquiátricos
Ataques de pánico

Trastornos
endocrinos
Hipertiroidismo
Feocromocitoma
Tumor carcinoide
Drogas
Acido nicotínico
Simpáticomimeticos
Análogos de GnRH
Citrato de clomifeno
Tamoxifeno
Embarazo y
postparto
Anticonceptivos
La deficiencia de estrógenos no es la única causa de oleadas de calor,
también pueden ocurrir en otras circunstancias como las que se consignan
en la tabla 12.1. Las oleadas persistentes a pesar de lograr niveles
adecuados de estradiol pueden estar mediadas por catecolestrógenos.
Cambios atróficos
El principal cambio que se observa en la menopausia es el de atrofia,
comprometiendo gran parte de la economía. En la histología se observa
menor vascularización de los tejidos; las fibras de colágeno tienden a
hialinizarse y las elásticas sufren fragmentación; además hay aumento en
la densidad de la cromatina celular y disminución del volumen
citoplasmático.
Los cambios atróficos son marcados en los tractos genital y urinario,
llevando a infecciones urinarias a repetición, aumentando la incidencia del
prolapso genital y dispareunia. Además se presenta disminución en el
contenido del colágeno de la piel y de la fuerza muscular. Todos estos
cambios revierten de manera adecuada después de 6 a 12 meses de
suplencia estrogénica.
Los tejidos de la vagina inferior, los labios, la uretra y el trígono tienen un
origen embrionario común, derivados del seno urogenital y son estrógeno -
dependientes. La deficiencia de estrógenos en la post-menopausia altera
las paredes vaginales, tornándose pálidas por disminución en su
vascularización; son más delgadas con sólo tres a cuatro células de
espesor. Las células epiteliales de la vagina tienen menor contenido de
glucógeno, llevando a la disminución de los lactobacilos; como
consecuencia el pH es menos ácido permitiendo el sobrecrecimiento

bacteriano. La vagina pierde sus pliegues y se vuelve más corta y menos
elástica. En la vulva hay pérdida significativa del vello púbico; los labios
mayores disminuyen de tamaño y pierden elasticidad y tejido graso
subcutáneo. Las glándulas del introito responden en forma menos activa al
estímulo sexual, contribuyendo a la aparición de dispareunia.
El tracto urinario bajo sufre cambios atróficos similares a los de la vagina
llevando a síntomas como la disuria, la urgencia, el aumento de la
frecuencia y el dolor suprapúbico. El soporte uretral se pierde por
disminución del tejido conectivo y se favorece la aparición de infecciones
por alteración de la capa de glicosaminoglicanes. Todos estos cambios se
traducen en disminución de la capacidad vesical, aumento de la
sensibilidad de la vejiga y la uretra, aumento de la motilidad del cuello
vesical y disminución en la capacidad de contracción del detrusor. La
pérdida de estrógenos afecta el tejido conectivo, especialmente el de la
fascia transversa y de los ligamentos úterosacros, lo cual predispone al
prolapso. Los estrógenos aumentan la luz de los vasos submucosos
perituretrales aumentando la presión de cierre de la uretra. Al iniciar el
tratamiento de suplencia se ha observado mejoría de la incontinencia
urinaria de urgencia y mixta, no así la de esfuerzo, aun cuando sí hay
recuperación del tono de los músculos del piso pélvico.
El útero no escapa a los cambios atróficos secundarios a la deficiencia
estrogénica. El orificio interno del cérvix y el canal endocervical se vuelven
estenóticos y la unión escamo-columnar asciende; el cuello puede
acortarse y retraerse. En el endometrio también se observa disminución de
tamaño tornándose en una capa única de células cuboidales con algunas
glándulas discontinuas; hay también reducción marcada en el número de
mitosis. Las fibras musculares del miometrio son en gran parte
reemplazadas por tejido fibroso, llevando a disminución de 50% en el peso
del útero; sus vasos muestran cambios escleróticos. En las trompas de
Falopio hay aplanamiento del epitelio y pérdida de las células ciliadas, con
la consecuente reducción de la actividad secretora.
En el seno se observa como modificación inicial la pérdida de grasa
subcutánea y de tejido conectivo; el sistema ductal se vuelve inactivo y
eventualmente se degenera. La entidad benigna que aparece con mayor
frecuencia es la llamada enfermedad fibroquística.

Efectos psicofisiológicos
Durante la vida fetal los estrógenos intervienen sobre la organización del
desarrollo cerebral, mientras que en el adulto sus efectos son de activación
de función cerebral, a través de la regulación de la plasticidad cerebral
alterando las concentraciones de algunos neurotransmisores. Este
postulado se basa en la demostración de receptores estrogénicos en el
sistema límbico.
No se ha podido demostrar que síntomas como la fatiga, la irritabilidad y la
cefalea sean fenómenos relacionados con los estrógenos; sin embargo su
administración disminuye, al parecer, las oleadas de calor y mejora también
estos síntomas.
Los estudios realizados han sugerido una posible acción de los estrógenos
sobre la depresión, efecto logrado a través del aumento de la serotonina
como fruto del aumento en la degradación de la monoamino-oxidasa,
incremento en la cantidad de triptófano que llega al cerebro y mayor
transporte de la serotonina. Por el contrario los progestágenos tienen efecto
anestésico y aumentan la actividad de la monoamino-oxidasa,
predisponiendo a la depresión. Los estudios clínicos sugieren que la terapia
de suplencia estrogénica mejora el estado de ánimo en las mujeres pero
que son ineficaces en aquellas pacientes que presentan depresión
clínicamente manifiesta.
El hipocampo, estructura indispensable para la memoria y el aprendizaje
contiene receptores estrogénicos. En esta zona los estrógenos aumentan la
colina acetiltransferasa, necesaria para la síntesis de acetilcolina,
neurotransmisor crítico para la memoria. En estudios experimentales se ha
demostrado que estas hormonas logran aumentar el número de sinápsis en
esta área del cerebro. Los estudios clínicos sugieren que los estrógenos
pueden ser importantes en mantener algunos aspectos de la función
cognitiva, manteniendo o mejorando la memoria verbal pero no la visual.
Se sabe que la terapia estrogénica mejora la calidad del sueño,
disminuyendo el tiempo de latencia hasta la conciliación e incrementando la
duración del período REM.

Un estudio de cohorte de Leisure World ha sugerido que la incidencia de
enfermedad de Alzheimer es menor en pacientes que han utilizado
estrógenos y, que este efecto es mayor cuando la dosis ha sido superior y
más prolongado su uso.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
OSTEOPOROSIS
La osteoporosis no es una enfermedad nueva, ya Hipócrates hablaba de las
fracturas de los ancianos. Albright en 1941 fue el primero en reconocer su
asociación con la menopausia en mujeres que habían sido sometidas a
ooforectomía. El grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud ha
definido que la osteoporosis es "una enfermedad caracterizada por una masa
ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido del hueso, que lleva a una
mayor fragilidad ósea con el consecuente incremento en el riesgo de fractura". La
osteoporosis postmenopáusica afecta en forma más precoz el hueso trabecular
que el cortical y su principal consecuencia es la fractura. Los sitios en los cuales
se presentan con mayor frecuencia son los cuerpos vertebrales, el radio distal y
el cuello femoral. La osteoporosis se presenta cuando la tasa de resorción ósea
excede la de formación.
La osteoporosis primaria, también llamada tipo I, es el resultado de la deficiencia
estrogénica y constituye alrededor del 95% de todos los casos. Se presenta en
mujeres con pico en la séptima década. La osteoporosis tipo II está asociada a la
pérdida del hueso cortical y trabecular y produce fracturas del fémur y del húmero
proximal; se presenta con el envejecimiento y es más frecuente después de los
75 años.
La incidencia de fracturas es variable en los diferentes individuos y
probablemente juegan papel factores como el pico de masa ósea alcanzado
durante la madurez y otros extrínsecos al hueso como la presencia de traumas
repetidos.
El esqueleto está formado por dos tipos de hueso; el cortical corresponde a cerca
de 80%, mientras que el trabecular, localizado en la columna vertebral, es una
estructura que provee mayor superficie de área por unidad de volumen. La
pérdida del hueso de la columna empieza desde la segunda década de la vida,
con cambios pequeños hasta la edad de la menopausia. En el fémur la densidad
ósea alcanza su máximo hacia los 25 años y empieza a disminuir a partir de los
30. Después de los 40 años la tasa de resorción ósea empieza a exceder la de
formación aproximadamente en un 0.5% por año; esta relación sufre mayor
cambio después de la menopausia, llegando a perderse hasta 5% del hueso
trabecular y entre 1 y 1.5% del total de la masa ósea cada año. Esta pérdida
acelerada ocurre por un lapso de 10 años. Transcurridas dos décadas después
de la menopausia se ha perdido el 50% del hueso trabecular y 30% del cortical.
La masa ósea es mayor en las mujeres negras y en las obesas; hay factores

predisponentes para la aparición de osteoporosis, tales como el
hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, el uso de corticoides, el abuso de alcohol y
tabaco y el antecedente de gastrectomía. La historia familiar de osteoporosis
también ha sido reconocida como un factor de riesgo; recientemente se ha
descrito un marcador genético que posiblemente está relacionado con
variaciones alélilcas en el gene que codifica el receptor de la vitamina D.
La terapia con estrógenos estabiliza el proceso de osteoporosis o previene su
aparición. El nivel crítico de estradiol sanguíneo para mantener el hueso es de 40
a 50 pg/ml. El papel de la progesterona en el mantenimiento de la masa ósea es
menos claro que el de los estrógenos pero hasta el momento la evidencia indica
que puede ser importante.
Figura 12.3 Cambios observados en el contenido mineral óseo después
de la menopausia con terapia de suplencia
Con la terapia estrogénica se puede esperar una reducción entre 50 y 60% en la
incidencia de fracturas de brazo y cadera. Cuando además de los estrógenos se
suplementa con calcio se puede esperar una disminución hasta 80% en la
incidencia de fracturas vertebrales por compresión. Esta menor incidencia se
observa especialmente en mujeres que han tomado estrógenos por un tiempo
superior a cinco años.
El impacto que tienen los estrógenos sobre el hueso se ha visto incluso en
mujeres mayores de 65 años. El efecto benéfico observado con estrógenos
orales y transdérmicos es igual, y está relacionado con la dosis.
El mecanismo preciso por el cuál la terapia estrogénica actúa sobre el hueso
permanece desconocido, pero hay muchas evidencias que muestran una serie de
interacciones complejas a nivel molecular. Hay aumento en la absorción del

calcio, posiblemente por mayor disponibilidad de la 1,25 dihidroxi vitamina D y por
efecto directo de los estrógenos sobre sus receptores en los osteoblastos.
Además se postula que disminuyen la sensibilidad del hueso a la hormona
paratiroidea sin alterar la cantidad de hormona circulante, así como también
aumentan la calcitonina.
Hay varios factores de crecimiento dependientes de estrógenos y citoquinas
comprometidos en la remodelación ósea. Los estrógenos modulan la producción
de citoquinas que reabsorben el hueso como las interleuquinas 1 y 6, estimulan
factores que aumentan su producción como los factores de crecimiento similar a
la insulina I y II y el factor de crecimiento de transformación b; además
promueven la síntesis de calcitonina. Los estrógenos aumentan los receptores de
vitamina D en los osteoblastos, mecanismo a través del cual puede modular la
actividad de la 1,25 dihidroxi vitamina D.
Además se ha demostrado que al igual que los estrógenos, los agentes
progestacionales actuando en forma independiente sobre el hueso también
disminuyen la resorción ósea. Este efecto puede ser limitado al hueso cortical.
Cuando se utilizan estrógenos y progestágenos en forma combinada, se obtiene
un efecto sinérgico en la formación ósea asociado con un balance positivo de
calcio.
Para mantener un balance de calcio de 0 las mujeres con terapia estrogénica
requieren un total de 1.000 mg de calcio elemental diario. El promedio que se
obtiene en la dieta es de 500 mg, por lo cual el suplemento mínimo debe ser de
500 mg. Las mujeres que no reciben estrógenos deben tener como mínimo un
suplemento de 1.000 mg diarios de calcio. En algunas mujeres, especialmente en
las mayores de 60 años se recomienda adicionar vitamina D a la terapia, la cual
no solo facilita la absorción intestinal de calcio y fósforo, sino que estimula la
síntesis de osteocalcina en los osteoblastos y promueve la diferenciación celular.
Siempre se recomienda ejercicio moderado.
La adición de fluoruros puede tener algún beneficio, pero tiene el inconveniente
de sus efectos secundarios que son frecuentemente observados. La calcitonina
también ayuda a impedir la resorción ósea actuando a través de receptores en el
osteoclasto y puede ser utilizada en pacientes en las cuales la terapia hormonal
se encuentra contraindicada; la dosis recomendada es de 100 UI diarias por vía
subcutánea o 200 UI diarias por vía intranasal. Una ventaja importante es que
posee efecto analgésico por lo cual es útil en la osteoporosis establecida. Los
bifosfonatos, análogos sintéticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita,
también pueden ayudar a disminuir la resorción inhibiendo la actividad

osteoclástica; faltan aún más estudios para definir su utilidad en la prevención de
osteoporosis; el primero de ellos en ser utilizado fue el etidronato que al parecer
lleva a una mineralización defectuosa del hueso; recientemente el alendronato ha
sido aprobado para uso en varios países. Los bifosfonatos tienen el
inconveniente de fijarse por tiempo prolongado al hueso y no se conocen sus
repercusiones a largo plazo. Los ésteres de la vitamina D como el calcitriol
favorecen la absorción intestinal de calcio y pueden actuar directamente sobre el
osteoblasto. En nuestro medio están disponibles los esteroides anabólicos como
el decanoato de nandrolona que son útiles en osteoporosis establecida. Hay
varios compuestos en investigación como son algunos anti-estrógenos, hormona
paratiroidea, hormona de crecimiento, IGF-I, progestágenos, tibolona y vitamina
K.
La protección que ofrecen los estrógenos sólo se mantiene mientras la mujer los
esté utilizando; al suspender la suplencia se presenta una pérdida ósea rápida
durante los primeros tres a cinco años, similar a lo que ocurre en la menopausia.
Desde el punto de vista del impacto sobre el riesgo de fracturas la suplencia
hormonal debe iniciarse lo más pronto posible después de la menopausia y
mantenida por tiempo indefinido.
En las pacientes que presentan osteoporosis se debe descartar la posibilidad de
otros factores predisponentes para este fenómeno como el hiperparatiroidismo, la
falla renal, el mieloma múltiple, la leucemia, el linfoma, el hipertiroidismo, el
hipercortisolismo, el alcoholismo y los tumores metastásicos.
Desde hace varios años se ha tratado de encontrar un medio de tamizaje y
diagnóstico precoz de la osteoporosis. Inicialmente se utilizó la radiografía de
columna lumbar, con el inconveniente que sólo establece el diagnóstico cuando
se ha perdido una cantidad importante de tejido óseo. Hace ya varios años se
introdujo la absorciometría de fotón único (SPA) que sigue siendo una
herramienta útil en investigación; tiene el inconveniente que es incapaz de medir
la densidad ósea en la columna y la cadera por interferencia de los tejidos
blandos. Actualmente la forma más utilizada para medir la densidad ósea es a
través de la absorciometría dual con energía de rayos X (DEXA).
Se han buscado también marcadores bioquímicos de la remodelación ósea que
en casos seleccionados pueden tener alguna utilidad. Entre ellos los más
importantes son la fosfatasa alcalina específica de hueso y la osteocalcina como
marcadores de formación; los de resorción están menos caracterizados y son la
hidroxiprolina, la relación calcio urinario/creatinina, la hidroxilisil piridinolina y la
lisil piridinolina.

Los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular son la hipertensión
arterial, el cigarrillo, la diabetes y la obesidad. Su incidencia es tres a cinco veces
mayor en los hombres que en las mujeres premenopáusicas. Desde el punto de
vista epidemiológico hay una diferencia de 10 años en la aparición de
enfermedad coronaria en las mujeres respecto a los hombres, y de 20 años en la
de infarto de miocardio y muerte súbita. Las razones para esto son complejas
pero hay una contribución significativa de los niveles superiores de HDL y
menores de LDL encontrados en mujeres jóvenes, como efecto de los
estrógenos; después de la menopausia se observa un incremento rápido tanto en
el colesterol total como en la fracción de LDL.
El estudio Frammingham demostró que después de la menopausia el riesgo de
enfermedad coronaria se duplica para las mujeres a medida que los lípidos
aterogénicos aumentan, alrededor de los 60 años y, luego disminuyen.
En mujeres que reciben terapia de suplencia hormonal se ha visto una
disminución de las LDL entre 14 y 19% y aumento de las HDL entre 15 a 18%,
especialmente en su fracción HDL2. Este efecto es mayor con los estrógenos
orales, pues tienen un primer paso hepático después de la absorción intestinal. El
mecanismo exacto de protección que confieren las HDL no es conocido
totalmente, pero se puede decir que promueve la salida de colesterol de los
macrófagos y de la pared de la íntima de las arterias. Se ha visto que en forma
concomitante con la terapia estrogénica hay un aumento en los niveles de
triglicéridos, que al parecer son dosis dependientes.
Se han descrito por lo menos dos mecanismos a través de los cuales los
estrógenos aumentan los niveles de HDL: en primer lugar la supresión de la
lipasa hepática que resulta en una menor degradación de las partículas de HDL,
y en segundo, una mayor síntesis de esta lipoproteína.

Figura 12.4 Cambio porcentual de los lípidos sanguíneos
posterior al uso de estrógenos conjugados
La acumulación de tejido adiposo en el tronco es un factor de riesgo para la
enfermedad coronaria en mujeres, asociado con un medio ambiente hormonal
androgénico, hipertensión y trastornos de los lípidos y carbohidratos. La
distribución central de la grasa está correlacionada en forma directa con aumento
en el colesterol total, los triglicéridos y LDL y en forma negativa con la HDL; esto
es debido en parte a la intervención de la insulina y los estrógenos. Los
estrógenos aumentan los niveles de triglicéridos y disminuyen el catabolismo de
LDL así como la actividad de los receptores de lipoproteínas, llevando a una
disminución en los niveles de LDL y aumento en los de HDL. Los análisis
cualitativos de las fracciones de LDL han revelado que sus partículas pueden ser
más pequeñas en las mujeres postmenopáusicas.
Se cree que el efecto protector de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular
no es debido exclusivamente a la alteración en el perfil lipídico. Se postula que
tanto el endotelio como el músculo liso de los vasos arteriales poseen receptores
para estrógenos y progesterona; varios estudios han demostrado que estos
receptores afectan los cambios de colesterol, la agregación plaquetaria, la
proliferación de las células del músculo liso y cambios en el sistema de las
prostaglandinas. Actualmente hay alguna evidencia que el sistema de las
lipoproteínas tiene conexiones metabólicas con los sistemas fibrinolítico y de la
coagulación por lo cual su disbalance podría llevar a fenómenos trombóticos
oclusivos; menos entendida es la conexión con los factores vasoactivos
producidos por el endotelio vascular y las plaquetas.

Se han propuesto muchos mecanismos alternativos para la acción protectora del
estradiol; entre ellos se incluye el hecho que los estrógenos puedan impedir la
oxidación de las LDL, disminuyendo su aterogenicidad. Se postula también que
puedan intervenir en el metabolismo de las prostaglandinas aumentando los
niveles de prostaciclina y disminuyendo los de tromboxano, acciones que
promueven la vasodilatación.
Son muchos los estudios clínicos que han demostrado una relación entre la
disminución del riesgo de infarto del miocardio y enfermedad coronaria entre 45 y
55% en mujeres que han utilizado estrógenos. El efecto protector independiente
de los cambios de perfil lipídico se cree que está mediado por su acción sobre el
endotelio. El endotelio produce factores relajantes, de los cuales el principal es el
óxido nítrico y, factores que promueven la contracción, especialmente la
endotelina-1. El óxido nítrico, así como los estrógenos, inhibe la adherencia y la
agregación plaquetaria de una manera sinérgica con la prostaciclina. Se postula
que el estrógeno puede inducir la sintetasa del óxido nítrico dependiente de
calcio, lo cual se traduce en inhibición de la proliferación de células del músculo
liso y aumenta en las endoteliales. Además los estrógenos son potentes
antioxidantes de los lípidos y los lípidos oxidados inhiben el óxido nítrico. Se ha
sugerido que esta interacción con el endotelio es en parte responsable de la
vasodilatación observada en las arterias coronarias.
También se han encontrado efectos vasculares de los estrógenos,
independientes de la alteración del perfil lipídico y del endotelio. En animales se
ha demostrado que alteran la entrada de calcio a las células y que interfieren
sobre los canales de cloro por efecto directo sobre la membrana celular. En
estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que inhiben la respuesta presora
inducida por angiotensina II, lo cual sugiere un efecto inhibitorio sobre el sistema
renina-angiotensina-aldosterona; se ha postulado que los estrógenos pueden
actuar como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Otra posible acción de los estrógenos es prevenir la tendencia de aumentar la
obesidad central que aparece con la edad. Este hecho puede estar relacionado
con la hiperinsulinemia, ya que las mujeres postmenopáusicas que están
recibiendo estrógenos orales tienen niveles basales más bajos de insulina y
menor respuesta de la insulina a una carga de glucosa. Este dato está apoyado
por el "Estudio de las Enfermeras" que registra una disminución del 20% de la
posibilidad de desarrollar diabetes mellitus no insulino dependiente en aquellas
mujeres usuarias de estrógenos.
Se han propuesto otros mecanismos para explicar la acción de los estrógenos

sobre el sistema cardiovascular. En la patogenia inicial de la arteriosclerosis hay
lesión endotelial mínima que lleva a reclutamiento de macrófagos y plaquetas,
formación de adherencias y trombos y proliferación de células del músculo liso.
Los estrógenos disminuyen el ingreso de ésteres de colesterol a las células
mioíntimas, así como disminuyen el catabolismo de las LDL en las paredes
arteriales; también cambian el tamaño de las partículas de LDL haciéndolas
menos degradables. Actúan sobre los macrófagos, disminuyendo su quimiotaxis
y número de mitosis; esto lleva a una menor formación de células espumosas en
la pared arterial. Otra acción propuesta es la reducción en la formación de
colágeno y elastina en las placas arterioscleróticas; además estabilizan los
lisosomas, reduciendo la cantidad de colesterol metabolizado en las paredes
vasculares.
El tratamiento con estrógenos también actúa sobre el miocardio aumentando la
presión de llenado diastólico y del volumen/minuto; posiblemente tienen un papel
inotrópico directo.
Uno de los aspectos controvertibles es el papel que los progestágenos puedan
tener sobre la protección cardiovascular. Cuando se utilizan derivados del tipo de
la noretindrona, el acetato de megestrol, levonorgestrel e incluso el acetato de
medroxiprogesterona, se ha observado la disminución de las HDL, efecto que no
aparece con la progesterona micronizada. Hasta el momento la conclusión es
que su efecto está relacionado con la dosis y el tiempo de administración, de
manera que los estudios a corto plazo revelan un efecto negativo, mientras que a
largo plazo indican que esta consecuencia desaparece.
Los estudios que han utilizado la combinación de estrógenos y dosis bajas de
progestágenos administrados en forma continua muestran un efecto benéfico
sobre los lípidos y las lipoproteínas hasta por cinco años.
A raíz de las asociación observada entre riesgo de trombosis y uso de
anticonceptivos orales ha surgido el interrogante del papel que pueden jugar los
estrógenos sobre el sistema de la coagulación. Hay que recordar que el tipo de
estrógeno utilizado en los anticonceptivos es sintético y su actividad biológica
mayor; una dosis de estrógenos conjugados de 0.625 mg es equivalente a 5 mg
de etinilestradiol con respecto a la hemostasia. El hipoestrogenismo de la
menopausia se traduce en aumento de la hemoglobina, factor VII de la
coagulación, fibrinógeno, inhibidor del activador de plasminógeno y disminución
de la antitrombina III. La terapia estrogénica aumenta la antitrombina III,
plasminógeno, factor VII y prostaciclina, mientras que disminuye el inhibidor de
plasminógeno y tromboxano A2. Estos cambios se traducen en una menor

coagulabilidad de la sangre, excepto por la elevación del factor VII. Los
progestágenos no tienen efecto sobre la coagulación y al parecer pueden
aumentar la fibrinolisis.
Varios estudios epidemiológicos grandes sugieren que las mujeres que reciben
estrógenos tienen una reducción del 50% en la mortalidad por accidentes cerebro-
vasculares. Se sabe que hasta la menopausia el flujo sanguíneo cerebral es
mayor en las mujeres que en los hombres, diferencia que disminuye después de
la menopausia. Se ha demostrado que los estrógenos disminuyen la resistencia
en las arterias carótida interna y cerebral media, así como también alteran la
reactividad de las arterias cerebrales a estímulos vasoactivos como la serotonina.
La vasodilatación también es observada en la circulación periférica, efecto que
puede ser secundario a varios mecanismos, incluyendo antagonismo del calcio y
relajación dependiente del endotelio. Los datos sobre la circulación venosa son
escasos.

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ESTROGENICA
Cuando se empezaron a utilizar los anticonceptivos orales con
concentraciones elevadas de estrógenos en la década de los sesenta se
observó el aumento en la incidencia de enfermedad tromboembólica,
hipertensión arterial y alteración en el metabolismo de los carbohidratos.
Con las dosis que se utilizan en la hormonoterapia del climaterio estos
efectos metabólicos no se observan.
Se ha postulado que la terapia estrogénica puede aumentar entre una y dos
veces el riesgo de litiasis biliar; hay algunos estudios de casos y controles
que concluyen que este efecto no se observa en la mujer postmenopáusica.
Las contraindicaciones metabólicas para la terapia estrogénica incluyen: la
alteración crónica de la función hepática, trombosis vascular aguda y
enfermedad vascular neuro-oftalmológica. Los estrógenos pueden tener
efecto adverso en algunas pacientes con trastornos convulsivos,
hiperlipidemias familiares o migraña.
Neoplasia endometrial
La progresión anormal del endometrio a través de la hiperplasia simple,
hiperplasia compleja con atipia y carcinoma temprano han sido asociadas
con la actividad de los estrógenos no opuestos, administrados en forma
cíclica o continua. Un año de terapia estrogénica sin oposición producirá
una incidencia de hiperplasia de 20%. Cuando hay atipia presente, 20 a
25% de los casos progresarán a un carcinoma en un lapso de un año. Los
estudios retrospectivos han calculado que una mujer que ha recibido
terapia no opuesta con progestágenos tiene un incremento entre dos y diez
veces en el riesgo de sufrir carcinoma de endometrio y dicho aumento está
directamente relacionado con la dosis de los estrógenos y la duración de la
exposición.
A pesar del aumento en la incidencia de cáncer de endometrio en mujeres
que han sido usuarias de estrógenos sin contraposición de progestágenos,
se ha observado que el estado del tumor es menor y la sobrevida a 5 años
mejor (92 vs 68%); es posible que este resultado sea debido a un
diagnóstico más precoz y un mejor seguimiento. Algunos estudios han

demostrado que al adicionar progestágenos la incidencia de neoplasia
endometrial puede ser menor que en la población general.
En el momento se sabe que el riesgo de carcinoma de endometrio se
puede reducir con la adición de un agente progestacional a la suplencia
estrogénica. Mientras que el estrógeno promueve el crecimiento del
endometrio, los progestágenos lo inhiben. Se sabe que los progestágenos
disminuyen los receptores intracelulares para estrógenos e inducen las
enzimas que convierten el estradiol a metabolitos inactivos como el sulfato
de estrona; además los productos progestacionales suprimen la
transcripción de oncogenes mediada por estrógenos.
La acción protectora de los progestágenos actúa a través de un mecanismo
que requiere tiempo, de manera que el progestágeno se debe adicionar
por lo menos durante diez días, aunque hay argumentos que están a
favor de que sea un mínimo de doce días. La dosis también es importante;
cuando se utilizan esquemas cíclicos se recomiendan 5 a 10 mg de acetato
de medroxiprogesterona y en los esquemas continuos de 2.5 a 5 mg.
Cáncer de seno
La incidencia de cáncer en mujeres en Colombia ha ido en constante
aumento en las últimas décadas. En 1995 se reportaron 4.325 casos
nuevos de cáncer de seno y en 1990 murieron 1.165 mujeres por esta
causa.
Los estrógenos inducen un cambio proliferativo sobre el sistema ductal,
mientras que los progestágenos parecen estimular el desarrollo de lóbulos
y alvéolos. Los estrógenos inducen una serie de factores de crecimiento y
se podría pensar que facilitan la reproducción celular y por ende las
mutaciones y aparición de cáncer.
Hasta el momento los estudios epidemiológicos respecto a la terapia de
suplencia estrogénica y el riesgo de cáncer de seno no han mostrado
conclusiones definitivas.
El estudio realizado en Uppsala, Suecia, concluye que hay un ligero
aumento, relacionado con tiempo de exposición, alcanzando un riesgo

relativo de 1.7 después de 9 años; este aumento se observa únicamente
con el uso de estradiol y no con los estrógenos conjugados.
Uno de los reportes más recientes es el "Estudio de las enfermeras" donde
el análisis revela que las mujeres que han utilizado estrógenos por más de
diez años no tienen aumento en la incidencia de cáncer de seno; el riesgo
relativo se incrementa en forma ligera a 1.33 (Intervalo de confianza de
1.12 a 1.57).
Otro de los estudios grandes es el de Dupont, en el cual hace seguimiento
con biopsias en 3.303 mujeres durante 17 años. Su conclusión es que la
terapia estrogénica disminuye la incidencia de cáncer de seno, incluso en
aquellas pacientes con hiperplasia atípica. Datos similares se encuentran
en dos estudios de Estados Unidos y Canadá.
En cuanto a metanálisis vale la pena mencionar el de Dupont y Page
realizado en Nashville quienes concluyen que la dosis de 0.625 mg diarios
de estrógenos conjugados por varios años no aumenta en forma apreciable
el riesgo de cáncer de seno. Por el contrario hay otras observaciones que
sugieren que puede existir un aumento ligero en el riesgo después de cinco
años de uso de la terapia.
La experiencia nacional es escasa, pero en un reporte del Hospital Infantil
con 92 pacientes y cinco años de seguimiento no hay alteraciones
mamarias. La experiencia personal arroja resultados similares con diez
años de terapia.
Todos los estudios han llegado a la misma conclusión: a pesar de que
puede existir un aumento ligero en la incidencia de cáncer de seno, en las
mujeres que estaban tomando estrógenos en el momento de hacer el
diagnóstico del carcinoma la mortalidad es menor. Esto probablemente no
es más que el reflejo de un diagnóstico más precoz, ya que estas pacientes
tienen seguimiento más estrecho. En todo caso los riesgos relativos en
todos los trabajos han estado cercanos a 1. A diferencia del endometrio, los
progestágenos no parecen tener ningún efecto protector sobre el seno.
La historia de enfermedad mamaria benigna sin atipias no aumenta el
riesgo por lo cual no contraindica el tratamiento. De forma paradójica, en

casos de enfermedad con atipia se ha observado disminución del riesgo.
FORMAS DE ADMINISTRAR LA SUPLENCIA
Desde hace muchos años se comprobó que los estrógenos disminuyen los
síntomas vasomotores de la menopausia. En este momento todos los
estudios llegan a la misma conclusión: los beneficios de la terapia
estrogénica sobre reducción de enfermedades cardiovasculares e
incidencia de fracturas sobrepasan los riesgos potenciales de carcinoma de
seno y endometrio. Los metanálisis recientes sugieren que en mujeres
usuarias de estrógenos hay una disminución de por lo menos 50% en
enfermedad coronaria y de 70 a 90% en la mortalidad cardiovascular,
además de su efecto benéfico sobre la incidencia de fracturas.
Las formas orales han sido las más utilizadas, especialmente las
conjugadas o esterificadas; se hicieron pruebas con el 17-b-estradiol, pero
su absorción intestinal es muy pobre incluso en forma micronizada. Al
utilizar estrógenos solos se vio un aumento en la incidencia de carcinoma
de endometrio, efecto que se evita al adicionar progestágeno.
El producto más utilizado en nuestro medio para la suplencia es estrógenos
conjugados que consiste de una mezcla de sulfato de estrona 65% y
estrógenos equinos. Al ser absorbido del tracto gastrointestinal sufre el
primer paso hepático, donde 35 a 60% es transformado a estrona-3-
glucorónido. Se ha postulado que puede activar el sistema renina-
angiotensina-aldosterona por lo cual induciría hipertensión arterial en
individuos susceptibles; este efecto es mucho menor que el observado con
los compuestos sintéticos de los anticonceptivos orales. Gracias a este
primer paso hepático induce una serie de globulinas hepáticas como la
SHBG, TBG, CBG y factores fibrinolíticos y de la coagulación.
Los progestágenos regulan hacia abajo los receptores de estrógenos,
protegiendo el endometrio. Además favorecen la protección sobre
osteoporosis, son sedantes del sistema nervioso y tienen efectos anti-
aldosterona y anti-andrógenos. Al utilizar dosis de 10 mg de acetato de
medroxiprogesterona se obtienen cambios secretores del endometrio,

mientras que con 5 mg se revierte el efecto mitogénico de los estrógenos
sin lograr cambios secretores; los esquemas continuos llevan a cambios
atróficos del endometrio por lo cual conducen a la amenorrea.
La vía de administración de los estrógenos que se escoja depende mucho
de la paciente. Hasta el momento los estudios parecen indicar que la vía
transdérmica no tiene ningún efecto sobre el perfil lipídico. Como los
estrógenos pueden aumentar los triglicéridos en aquellas mujeres que
tienen niveles séricos superiores a 250 mg/dl, se recomienda adicionar un
progestágeno que ayuda a reducirlos.
Los esquemas con los cuales tenemos experiencia y que se recomiendan
son los siguientes.
1. Pacientes con útero
q Suplencia combinada continua: estrógenos conjugados 0.625 mg y
acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg diarios.
q Suplencia combinada cíclica: estrógenos conjugados 0.625 mg del 1
al 21 de cada mes y acetato de medroxiprogesterona 10 mg del día
10 al 21 del mes.
q Suplencia transdérmica: estradiol parches de 50 mg dos veces a la
semana durante 3 semanas. Asociar 10 mg de acetato de
medroxiprogesterona por 12 días al mes.
2. Pacientes histerectomizadas
q Estrógenos conjugados 0.625 mg diarios.
En todos los tipos de esquemas se asocia fosfato de calcio una tableta
diaria.
La terapia cíclica tiene algunas desventajas, en especial síntomas adversos
relacionados con la dosis de progestágenos, tales como sensibilidad de los
senos, retención de líquidos y depresión. El sangrado por supresión ocurre

en 80 a 90% de las mujeres con este esquema.
Los esquemas continuos con dosis bajas de progestágenos (2.5 mg de
acetato de medroxiprogesterona) mantienen su efecto benéfico sobre las
lipoproteínas y no tienen efecto sobre la presión sanguínea. Con este tipo
de terapia se puede presentar sangrado por disrupción hasta en el 40 a
60% de los casos durante los primeros seis meses de tratamiento; después
de un año sólo se observa en el 20% de las mujeres.
Se ha discutido la utilidad de la biopsia de endometrio antes de iniciar la
suplencia; no es necesario realizarla en forma rutinaria. El grosor
endometrial medido por ultrasonido transvaginal se correlaciona en forma
adecuada con la presencia o no de patología; si es superior a 5 mm en la
paciente postmenopáusica se recomienda la biopsia.
En algunas mujeres histerectomizadas se recomienda el uso de esquemas
combinados con progestágenos; ejemplo de ello son las pacientes a las
cuales se les ha resecado un tumor endometrioide del ovario. Algunos
reportes de la literatura sugieren que pacientes con endometriosis pélvica
pueden sufrir degeneración a adenocarcinoma cuando son tratadas sólo
con estrógenos. Como se ha mencionado, es posible que los
progestágenos jueguen papel importante en el metabolismo óseo, por lo
cual en pacientes con osteoporosis también se recomienda el esquema
combinado. De la misma forma también se recomienda en mujeres con
hipertrigliceridemia por las razones expuestas.
Los efectos benéficos de los estrógenos han sido demostrados por encima
de los 65 años, disminuyendo la incidencia de fracturas de cadera. De esto
surge el interrogante si a las mujeres mayores que no han recibido
suplencia se les debe iniciar sin tener en cuenta su edad. Se cree que las
mujeres con osteoporosis o alteración del perfil de lipoproteínas sí se
benefician de este régimen.
Los estrógenos también tienen efecto sobre la fisiología tiroidea, siendo el
principal de ellos el aumento en la producción hepática de TBG; no inducen
ningún cambio sobre la producción de TSH. Es importante tener en cuenta
que las mujeres hipertiroideas tienen mayor riesgo de desarrollar
osteoporosis. Aunque se sabe que los estrógenos pueden aumentar la

secreción de prolactina, la suplencia no se encuentra contraindicada en
mujeres con hiperprolactinemia.
CONTRAINDICACIONES DE LA TERAPIA DE SUPLENCIA
La principal contraindicación para la suplencia es el cáncer estrógeno-
dependiente. Se ha demostrado que pacientes a quienes se les ha tratado
un carcinoma de endometrio estado I pueden recibir la suplencia sin que
haya riesgo de recurrencia. Otra contraindicación es el melanoma maligno.
En las mujeres con antecedente de cáncer mamario se ha recomendado el
uso de tamoxifeno, que puede tener efecto protector sobre la osteoporosis
y la enfermedad cardiovascular. Es discutido si tiene efecto deletéreo sobre
el endometrio cuando se utiliza por tiempo superior a dos años.
Existen varios agentes esteroideos y no esteroideos para tratar los
síntomas vasomotores en aquellas mujeres en las cuales se encuentra
contraindicada la suplencia. El principal parece ser el acetato de
medroxiprogesterona; tanto las formas orales como las de depósito tienen
la misma efectividad. Otros agentes que han sido utilizados incluyen la
clonidina, la metildopa, el danazol, el citrato de clomifeno y la naloxona. La
clonidina mejora las oleadas de calor disminuyendo la respuesta vascular
periférica a los estímulos vasodilatadores y vasoconstrictores; no tiene
ningún efecto sobre el perfil de lipoproteínas ni sobre la prevención de
osteoporosis.
En Europa se ha utilizado la tibolona, compuesto derivado de la C-19 nor-
testosterona, que es débilmente estrogénico, androgénico y progestacional.
Ha demostrado ser mejor que el placebo en mejorar los síntomas de la
menopausia y ofrece alguna protección contra la osteoporosis.

http://www.encolombia.com/fundamentos-endocrino-gine-capitulo12-5.htm
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