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Polimixinas en la practica clínica. farmacologia clinica
Este documento resume la farmacología de las polimixinas. Brevemente describe que las polimixinas son antibióticos polipeptídicos descubiertos en 1947 que actúan destruyendo la membrana externa de bacterias gramnegativas. Explica su mecanismo de acción, farmacocinética, toxicidad principalmente nefrotoxicidad, y usos terapéuticos para tratar infecciones por bacterias multirresistentes.
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- 1. Alejandro Lindarte C. Residente Farmacología Clínica Universidad de La Sabana Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica 2014
- 2. POLIMIXINAS Descubiertas en1947 Grupo de antibióticos Polipeptídicos 5 compuestos químicos: Polimixinas A-E Polimixina B Polimixina E
- 3.
- 4. Estructura Química TonyVelkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
- 5. Mecanismo de Acción Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
- 6. Mecanismo de Acción http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/microbesBacterialMembranes
- 7. Farmacocinética Farmacodinamia Susceptibilidad Resistencia PK/PD
- 8.
- 9. Perfil Farmacocinético ColistimetatoSódico (CMS) Colistina Base Polimixina B Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mL Tmax NA 10min IV N V. Distribución No No No U. proteinas No Conocido, baja 50% 79 -92% Metabolismo Pro fármaco: hidrolisis No conocido No conocido Vida media 2 -3 horas 5 horas 4.3 -6 horas Eliminación 60% renal Sin cambios 80% renal Sin cambios 0.04 -0.86% en orina sin cambios
- 10. Farmacocinética 100% 61.1% 7% 31% Vm: 23.6 min Vm: 55.7 min Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:3783–3789
- 11. Pacientes admitidos enUCI que recibían Colistina como tratamiento de BGN MR, que no estuvieran en terapia de reemplazo renal. Se administró CMS 3’UI (240mg CB) inf 15 min en 100cc SSN cada 8 horas Concentraciones a los 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, y 465 min despues del final de la 1ra y la 4ta dosis.
- 14. 24 pacientes críticos,quienes recibían Polimixina B IV. Fueron enrolados, se colectaron muestras de sangre y orina a las 48h de tratamiento. Para determinar concentración y análisis farmacocinético.
- 18. Discusión Las concentracionesplasmáticas adecuadas se alcanzan mas lentamente en Colistina, en comparación a Polimixina B, debido a su lenta formación desde CMS (y su PK individual). Los modelos matemáticos proponen dosis de carga para Colistina y Polimixina B para alcanzar Concentraciones optimas lo mas rápido posible.
- 19. Farmacodinamia • Perfilbactericida: AUC/tiempo
- 20. AUC= 20: ReducciónLog2 para Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumannii
- 21. Susceptibilidad y Resistencia Sensibilidad Usual Resistencia Usual E. Coli Klebsiella sp. Enterobacter sp. Acinetobacter sp. Pseudomona aeruginosa Serratia sp. Proteus sp Burkholderia sp. Moraxella catarrhalis Providencia sp. Morganella morganii Gram Positivos
- 22. Susceptibilidad y MICs Activo contra Bacterias Gram negativas Bacterias Gram positivas son usualmente resistentes. La susceptibilidad para Polimixinas se debe realizar preferiblemente con disco de difusión. Los puntos de corte de susceptibilidad varían, en estudios y organizaciones.
- 23. Susceptibilidad y MICs Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
- 24. Susceptibilidad y MICs Bergen PJ, Landersdorfer CB, Zhang J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ‘old’ polymyxins: what is new? Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2012; 74(3):213–223
- 25. Mecanismos de Resistencia Tony Velkov, Kade D Roberts. Pharmacology of polymyxins: new insights into an ‘old’ class of antibiotics Future Microbiol. 2013 June ; 8(6):
- 26. Mecanismos de Resistencia Modificación de LPS: • Sustitución de los fosfatos con grupos cargados positivamente por expresión de PhoP-PohQ • Modificación del polisacárido del antígeno O Sobre expresión de genes para formar biofilm. • fosfolípidos, lipoproteína y poliß1,6-N-acetilglucosamina. Bombas de flujo: • expresión de mexAB-oprM, AcrAB-TolC Enterobacterias Enterobacterias K. Peumoniae P. aeruginosa K. Peumoniae P. aeruginosa
- 27. Mecanismos de Resistencia expresión de OprH : • Estabilización de membrana en ausencia de Mg2+ Expresion de Proteasas, periplasmaticas Perdida del LPS • Mutacion de genes LpxA, LpxC, LpxD K. Peumoniae P. aeruginosa B. Cenocepacia Enterobacterias K. Peumoniae P. aeruginosa
- 28. Efectos Adversos Toxicidady precauciones interacciones TOXICIDAD
- 29. Efectos Adversos PolimixinaB • Reacciones anafiloides • Eosinofílina • Fiebre • Urticaria y exantema • Nefrotoxicidad • Neurotoxicidad Colistina • Mareos • Parestesias • Neurotoxicidad • Nefrotoxicidad
- 30. Precauciones y Contraindicaciones Contraindicaciones • Hipersensibilidad • Miastenia Gravis • Oliguria • Embarazo • Enfermedad renal Precauciones • Puede inhibir la transmisión neuromuscular • Discontinuar si aumento de BUN/Cr o disminución del gasto urinario. • IM -> dolor
- 31. Toxicidad Nefrotoxicidad: •Incidencia: 6-14% (1 s) • Reversalibilidad 88% 1-3 meses Neurotoxicidad: • Parestesias, somnolencia, debilidad muscular, ceguera parcial, vértigo confusión, alucinaciones convulsiones, ataxia, bloqueo neuromuscular
- 32. Se evaluó laprevalencia de Nefrotoxicidad, definida por criterio RIFLE, en 225 pacientes con FR normal (121 CMS, 104 Polimixina B) que habían recibido mínimo 72 horas de terapia con Polimixinas. Estudio de cohorte multicentrico. Table 1. In vitro toxicity (IC50) of various drugs in different 411 cell linesa 412 Cell line Polymyxin B (mM)a Colistin (mM) Gentamicin (mM) HEK 293 0.383 ± 0.182 0.456 ± 0.0656 16.3 ± 14.4 NRK-52E 0.713 ± 0.102 1.48 ± 0.441 21.6 ± 7.76 413 414 All drugs tested were USP mixture of sulfate salts; working molecular weights for the mixtures 415 were 1302 (polymyxin B), 1155 (colistin), and 576 (gentamicin).
- 33. Table 2. Characteristicsof all patients Abdomen Other 6 (5.1) Colistin cohort 5 (4.3) 1 (1.0) Polymyxin B cohort 2 (1.9) 0.12 0.45 Infecting organisme Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Other (n = 121) 66 (55.9) 33 (28.0) 3 (2.5) 21 (17.8) 7 (5.9) (n = 104) 37 (35.6) 41 (39.4) 8 (7.7) 31 (29.8) 10 (9.6) 0.003 0.09 0.12 0.04 0.32 Hospital mortality 10 (8.3) 32 (30.8) <0.001 Nephrotoxicity within 30 days Overall Risk Injury Failure 41 (33.9) 17 (14.0) 14 (11.6) 10 (8.3) 24 (23.1) 5 (4.8) 7 (6.7) 12 (11.5) 0.08 0.02 0.25 0.50 430 431 a N < 121 due to missing patient data; b 432 N < 104 due to missing patient data; p-value Age, years, mean ± SD Male, n (%) Caucasian Actual body weight (ABW), kg Ideal body weight (IBW), kg Length of hospital stay, days Duration of therapy, days Total daily dose, mg/dayc Daily dose by ABW, mg/kg/dayc Daily dose by IBW, mg/kg/dayc Baseline creatinine, mg/dl Number of concurrent nephrotoxin 46.4 ± 18.9 60 (49.6) 67 (61.5) a 68.8 ± 22.0 61.5 ± 12.1a 29.0 ± 31.2 10.5 ± 9.7 275.2 ± 106.8d 4.1 ± 1.0d 4.6 ± 1.8 a,d 0.7 ± 0.3 1.3 ± 1.2 71.4 ± 17.0 48 (46.2) 64 (61.5) 71.6 ± 20.4 57.7 ± 10.6b 39.2 ± 35.6 11.7 ± 7.2 103.9 ± 40.1 1.5 ± 0.5 1.8 ± 0.6b 0.8 ± 0.3 1.9 ± 1.0 <0.001 0.69 1.00 0.33 0.02 0.03 0.33 - - - 0.23 <0.001 Comorbidities Hypertension 51 (42.1) 16 (15.4) <0.001
- 34. Table 3. Riskfactors of nephrotoxicity associated with 441 colistin therapy 442 Variable Univariate analysis OR (95% CI) P value Multivariate analysis OR (95% CI) P value Age Male gender Ethnicity Caucasian African American Hispanic 1.06 (1.03-1.09) 1.28 (0.60-2.72) 0.98 (0.43-2.22) 0.80 (0.30-2.14) 1.26 (0.42-3.79) <0.001 0.52 0.96 0.65 0.68 1.04 (1.00-1.07) 0.03 Duration of therapy Total daily dose Daily dose by ABW Daily dose by IBW Number of concurrent nephrotoxins 1.03 (0.99-1.08) 1.01 (1.00-1.01) 1.36 (0.94-1.98) 1.50 (1.15-1.95) 1.54 (1.10-2.16) 0.12 0.002 0.11 0.003 0.01 1.08 (1.02-1.15) 1.40 (1.05-1.88) 0.02 0.02 Comorbidities Hypertension Cystic fibrosis Diabetes mellitus 3.81 (1.73-8.42) 0.03 (0.004-0.22) 0.96 (0.44-2.10) 0.001 0.001 0.92 0.03 (0.001-0.79) 0.04 443 444 Abbreviation: ABW, actual body weight; IBW, ideal body weight. Receiver operating characteristic curve AUC = 0.857.
- 35. Interacciones Polimixina Nose han identificado interacciones importantes de tipo farmacocinético. Amino glucósidos Vancomicina Anfotericina B Contraste RIESGO DE NEFROTOXICIDAD
- 36. Presentaciones y equivalencia Terapéutica en falla renal USOS Y TERAPÉUTICA
- 37. Presentaciones y Equivalencias • Vial 1.000.000UI • Vial 2.000.000UI • Vial 5.000.000 UI CMS • Vial 50 mg (500.000 UI) Polimixina B 80 mg de CMS = 1.000.000 UI de CMS 80mg de CMS = 30mg Colistina base Polimixina B 500.000UI = 50mg
- 38. Dosificación • 2.5-5 mg/kg/día de Colistina • Dividido cada 6 -12 h • No exceder 5mg/kg/día CMS • 15000 – 25000UI/kg/día • Dividido q12h • No exceder 25000UI/kg/día Polimixina B BASADO EN EL MENOR PESO ACTUAL IDEAL
- 39. Ajuste a funciónrenal Polimixina B Colistimetato TFG Dosis >50 dosis normal 10-50 50 -100% q12h <10 15% q12h HD No estudios TFG Dosis >50 normal 10-50 2.5 - 3.8mg/kg/di a q12h <10 2.5mg/kgDia dividido q 12 h HD 1,5mg/kg/36 horas
- 40. Ajustar una dosisde CMS basado en la farmacodinamia y farmacocinética del medicamentos así como su toxicodinamia con fin de optimizar el beneficio y minimizar el potencial desarrollo de resistencia, evidenciado recientemente. 105 pacientes críticos: TFG entre 3 y 169 ml/min/1.73m2 • 89 pacientes sin HD • 12 pacientes en HD intermitente • (HD Flow rate: 500-600ml/min) • 4 pacientes en TRR continua • (HD Flow rate: 42ml/min)
- 41.
- 42. Esquema de dosificaciónsugerido
- 43. Esquema de dosificaciónsugerido TFG Dosis >70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso 2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q8 10-70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso 2. Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) q12 <10 no HD 1. Igual…. HD 1. Css objeto (1,5 x 0 (crCL) + 30) q12 2. Agrega : 50% DCD si admin 1h antes de terminar HD 3. Agrega : 30% si DCD se administra despuesd e HD TRRC 1. Css objeto (1.5 x 108 (CrCL) + 30) q 8-12h
- 45.
- 46. Conclusiones CMS PolimixinaB Farmacocinética Farmacodinamia Resistencia Toxicidad Dosificación Penetrancia en orina Monitorización
- 47.
Notas del editor
- #3 Bacillus Polymyxa variedad Bacillus colistinus Desde los 60tas 1980: cae en desuso por alta incidencia de nefrotoxicidad.
- #4 Lipopeptidos ciclicos- secuencia decapeptido, que contiene 1) un bucle heptapeptido entre el grupo amino de la cadena lateral del residuo de acido diaminobutirico en la posicion 4 y el grupo carboxilo del C- terminaldel residuo de treonina en la posicion 10. 2) 5 residuos de Dab no proteogenicos que lo hace policationico a un ph de 7.4 3) residuos hidrofobicos en la posicion 6-7 (D-fenilalanina) (d-leucina posicion 6 en colistina) y leucina 7 y un acido graso N terminal. (6-metilactanoil) Esta mezcla de grupos lipofilico e hidrofilico las hace amfipaticas,
- #6 el mecanismo de accion se basa en la membrana celular externa, que contiene predominantemente LPS, proteinas y fosfolipidos LPS: antigeno O, coreoligosacarido, y el lipido A que funciona como un ancla hidrofobica. el lipido a esta unido a la membrana por fuerzas de van der waals, mientras que el Mg2+ y Ca+ aasociado a los fosfoesteres funcionan como un puente paralas demas molesculas del LPS. Haciendo la funcion de barrera, acentuada por los restos de fosfodiesteres anionicos del lipido A, como por los fosfatos y carboxilatos ene l nucleo del antigeno O.
- #7 El mecanismo preciso no esta descrito (basados en modelos y estudios) se propuso debido a su naturaleza amfipatica La protonacion de los residuos de DAB de las polimixinas en el Ph fisiologico, atrae a los fosfatos anionicos del lipido A, resultando en el desplazamiento de los cationes Ca y Mg que permite al acido graso N-terminal y la posicion 6 y 7 hidrofobicos en la membrana externa, lo que
- #8 Una gran importancia en estos medicamentos, ya que es dificil de determinar, no sabemos exactamente MICs, ni perfil farmacocinetico, ni dosis adecuada.
- #9 Colistimetato de sodio: es un preparado de colistina base, por una reaccion de los residuos de gamma aminos de DAB con formaldehido seguido de bisulfato de sodio. Convirtiendose en un compuesto quimico diferente. CMS no es estable, y se convierte a colistina por hidrolisis (in vivo: bajas concentraciones de plasma y orina; in vitro en soluciones buffer a 37ºC) En plasma se forma complejos, de CMS parcialmente sulfametilado y colistina.
- #10 Se recupera 80% en orina, no excrecion biliar, se pres
- #11 Teoria habla que aprox 20% del CMS se convierte a Colistina. Hay una gran variabilidad interindividual en la conversion de CMS a colistina Eliminacion renal de colistina es baja, pero hay bastante conversion de CMS a Colistina en la orina. (IN VITRO): Después de dosis de CMS (15mg/kg) CMS CLr 11.7 (alto Clearance) en comparación con Colistina que es bajo, a las 24h se recupero 61.1% de CSM en orina, y 30% de colistina. Solo el 7% de la dosis de CMS fue convertido en colistina. La conversión 37ºC en las celulas tubulares renales, da la concentracion de colistina en orina. La farmacocinetica de la colistina es independiente de su formcacion con CMS es similar a la colistina base. Polimixina: la eliminacion renal es minima <1% su reabsorcion es abundante.
- #12 No existen datos sobre cinetica en paciente critico. Primer estudio. Si la TFG <50 160mg 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, and 465 min after the end of the first and fourth infusions
- #13 No existen datos sobre cinetica en paciente critico. Si la TFG <50 160mg Colistina base clearance no se relacionaba con la creatinina en este estudio El analisis matematico farmacocinetico se realizado con NONMEM
- #14 Por la lenta conversion del CMS los pacientes tiene concentraciones suboptimas 2-3 dias antes de alcanzar el SS. Sin embargo debido al pequeño numero de pacientess es dificil indentificar covariables,, ClCr
- #15 (2013) No existen datos sobre cinetica en paciente critico. Primer estudio. Si la TFG <50 160mg 0.45–3.38 mg/kg/day) cada 12 horas Ajustada a peso ideal, mostro una muy baja variabilidad interindividual. 32.4% coefficient of variation 4.04%
- #16 Concentracion tiempo, alcanza rapidamente concentraciones, por encima de la MIC Ajustada a peso ideal, mostro una muy baja variabilidad interindividual. 32.4% coefficient of variation 4.04%
- #17 El clearance de Polimixina B no se altera por el clearance de creatinina, ajustado o no a peso, asi como tasa de reabsorción tubular. Ajustada a peso ideal, mostro una muy baja variabilidad interindividual. 32.4% coefficient of variation 4.04%
- #18 Según modelo matematico la mejor AUC: se alcanza con dosis de carga e infusion continua. 2.5mg/kg dia
- #20 Varios estudios in vitro han demostrado que el perfil mas acertado con el menor coeficiente de determinacion, es el perfil de AUC/MIC
- #21 2010. AUC12= 30.3 + 18.4 _ ( 2 – 1) 2
- #23 Puntos de corte no son totalmente dilucidados.
- #24 El aumento de la resistencia y las mic elevadas, se cree que pueda ser causada por la dosificacion suboptima secundaria de la falta de conocimientos sobre la PkPd de las polimixinas. No existen puntos de corte establecidos por la CLSI para polimixina B/colistina en Enterobacteriaceae
- #26 Se Ha asociado a dosis suboptimas de polimixinas. Modificacion de LPS: Sustitucion de los fosfatos con grupos cargados positivamente (4-amino-deoxy –L. Arabinosa y/o fosfoetalonamina. Expresion de PhoP-PhoQ: hopanoides en condiciones de bajo mg+2 -> activa en enzimas PmrA y PrmB, activa la expresion de genes que realizan las modificaciones mencionadas del LPS Hopanoides: confieren estbailidad a la membrana. Evida la integracion del acido graso N-terminal de la polimixina. Modificacion del polisacarido del antigeno O Sobre expresion de genes para formar biofilm.: fosfolipidos, lipoproteina y poliß1,6-N-acetilglucosamina. Bombas de flujo: expresion de mexAB-oprM, AcrAB-TolC (K pneumoniae expresion de OprH : estabilizacion de memebrana en ausencia de Mg2+ Expresion de Proteasas, periplasmaticas (B. Cenocepacia)
- #27 pmrA y pmrB Terminales cargados positviamente: (4-amino-deoxy –L. Arabinosa y/o fosfoetalonamina ) Hopanoides: confieren estbailidad a la membrana. Evida la integracion del acido graso N-terminal de la polimixina.
- #28 pmrA y pmrB Terminales cargados positviamente: (4-amino-deoxy –L. Arabinosa y/o fosfoetalonamina ) Hopanoides: confieren estbailidad a la membrana. Evida la integracion del acido graso N-terminal de la polimixina.
- #30 Disnea y taquicardia
- #32 Rates of nephrotoxicity have ranged from as high as 100% in older studies to as low as 0% in some of the more recent studies
- #33 (2014) In vitro la toxicidad es muy similar entr PB y colistimetato In Vivo,
- #34 (2014) In vitro la toxicidad es muy similar entr PB y colistimetato In Vivo, fue mayor en colistina explicado porque en vivo hay mayor disponibilidad de colistina en orina que la insignificante de la polimixina. En analisis Risk: aumento Cr1.5 o disminucion TFG >25% Injuria: Cr x2 TFG >50% Falla: Crx3 TFG >75%
- #35 (2014) In vitro la toxicidad es muy similar entr PB y colistimetato In Vivo, fue mayor en colistina explicado porque en vivo hay mayor disponibilidad de colistina en orina que la insignificante de la polimixina. En analisis Risk: aumento Cr1.5 o disminucion TFG >25% Injuria: Cr x2 TFG >50% Falla: Crx3 TFG >75%
- #37 Una gran importancia en estos medicamentos, ya que es dificil de determinar, no sabemos exactamente MICs, ni perfil farmacocinetico, ni dosis adecuada.
- #38 Polvo para solucion inyectable. 2millones= 160mg CMS = 60mg CB
- #42 Modelo farmacocinético de metansulfonato sodico y colistina sulfato en diferentes categorias de pacientes. Metansulfonato sódico y colistina sulfato son medicamentos eficientemente depurados por hemodialisis
- #43 Para alcanzar una Css 2.5mg/L a un paciente de 70kg con un CrCL 30 carga: Css objetivo x 2.0 x peso Mantenimiento: Css objeto (1.50x CrCL + 30) dosis maxima 475mg al dia.
- #44 NO HD: dosis maxima 475mg al dia. En HD: dosis maxima 300mg al dia En TRRC la dosis es mas alta por la remocion durante la dialisis.
- #45 El clearance de Polimixina B no se altera por el clearance de creatinina, ajustado o no a peso, asi como tasa de reabsorcion tubular. Solo 24 pacientes… el cual ees reconocido como una de las limitaciones del estudio.
- #46 Una gran importancia en estos medicamentos, ya que es dificil de determinar, no sabemos exactamente MICs, ni perfil farmacocinetico, ni dosis adecuada.