Toxoplasmosis cerebral. farmacologia clinica

TOXOPLASMOSIS CEREBRAL
Farmacología Clínica
Jhósep Andrés Blanco Mejía
Departamento de Farmacología Clínica
Universidad de La Sabana

CONTENIDO
• Presentación de caso
• Generalidades y Epidemiología
• Fisiopatología
• Diagnóstico
• Consideraciones terapéuticas generales
• PK/PD
• Evidencia sobre tratamiento

Datos personales
• Fecha de ingreso: 20/12/2017 (21:21)
• Sexo: femenino
• Edad: 25 años
• Estado civil: soltera
• Escolaridad: bachiller
• Ocupación: cajera de un casino
• Vive con la hija de 9 años
1. Presentación caso

• Motivo de Consulta: Cefalea
• Enfermedad Actual:
2 meses de evolución de cefalea global, tipo pesadez y en ocasiones tipo picada, pulsátil, ocasionalmente la ha
despertado, con exacerbación de dolor hace 5 días, de mayor intensidad en hemicráneo izquierdo, se irradia a
región del cuello posterior y se asocia a vértigo subjetivo, náusea, episodios eméticos posprandiales, otalgia
izquierda, visión borrosa con reciente limitación para la marcha. Ha consultado en varias oportunidades a urgencias del hospital
salvador de ubaté donde se ha realizado diagnóstico de migraña con manejo analgésico y posterior egreso. De forma particular se realiza tomografía
axial de cráneo simple del 20/12/2017, el cual reporta: “hallazgos discretos en región temporal derecha y hemisferio cerebeloso
izquierdo que requiere estudio complementario con resonancia magnética para mayor caracterización, lesiones podrían corresponder a masas vs
zonas de isquemia”.

• Revisión por sistemas
Habito urinario: 3-4 veces al día sin alteraciones
Habito intestinal 2-3 veces al día de consistencia
blanda
Actividad física monta bicicleta a diario
Niega fiebre y otros síntomas

• Antecedentes
Patológicos: gastritis crónica con endoscopia ultima hace 2
años. Recibió tratamiento para H. Pylori, colon irritable con
manejo dietario
Alérgicos: no refiere
Tóxicos: 20 cigarrillos/día X 3 años
Farmacológicos: acetaminofén a necesidad
Ginecológicos: G1P1A0; FUR 19/12/2017; no planificación;
actividad sexual no refiere actualmente; última citología
hace 1 año.

• Examen Físico
N
O
R
M
A
L
MARCHA LENTA
Y LEVE ATAXIA
SIGNOS VITALES
TA: 116/72 mmHg
FC: 68 por minuto
FR: 19 por minuto
T°: 36,8°C

• Impresión Diagnóstica
1. Cefalea con signos de alarma en estudio
1.1. Lesiones temporal derecho y
hemisferio cerebeloso izquierdo en
estudio

Hemograma
Vigilancia
neurológica
IC
neurología
• Conducta Inicial Solución salina 0,9%,
bolo de 1000cc luego
pasar a 100cc/hora IV
Dipirona 1g IV ahora.
Pasar lento y diluido.
Diclofenac 75mg IM
ahora.
Metoclopramida
10mg IV ahora. Pasar
lento y diluido
Dexametasona 8mg
IV ahora.

• Interconsulta Neurología
TAC compatible
con lesión tumoral
vs isquémica con
compresión leve
de cuarto
ventrículo.
SS// RMN
cerebral
contrastada
urgente
Se hospitaliza
Manejo
analgésico - no
esteroides

• Interconsulta Neurocirugía
Sospecha
toxoplasmosis
cerebral.
Fenitoina 300mg
cada 24 horas VO
Manejo expectante
Se amplían
estudios
Sin hidrocefalia
activa con alto
riesgo de
herniación, según
evolución
ventriculostomía y
resección de la
lesión de fosa
posterior.

• Resultados Serológicos
Hemograma:
leucocitos 8150,
neutrófilos 88%,
hematocrito 41%,
hemoglobina 13.9
g/dl, plaquetas
326000 PCR 28.9
Ig G toxoplasma:
>650 (reactivo),
IgM toxoplasma
0.25 (no reactivo),
serología no
reactivo.
VIH 989.63
(reactivo) - Prueba
confirmatoria VIH:
positivo
Herpes I IgG:
positivo IgM:
negativo. Herpes
II: IgG: positivo
IgM: negativo
VHC 0.05, VHB
0.43 (negativo)
IGG CMV: 90.9
(reactivo), IGM
CMV 0.4 (no
reactivo)
CD4: 42cel/mm3

• Conductas específicas
– TMP/SMX a 15 mg/kg/día
en 3 dosis (6 tabletas día
de 160/800 mg) VO
– Dexametasona 8 mg cada
8 horas IV

Requirió UCIN por
deterioro neurológico
secundario a uso de
hidromorfona,
haloperidol y midazolam
Aparición de lesiones
herpéticas nivel vulvar,
asociado a flujo blanco
amarillento
pruriginoso. Vaginosis
y herpes genital.
•Requirió metronidazol
500mg cada 8 horas vía oral
por 7 días y Aciclovir 200mg
cada 4 horas vía oral.
En el día de
tratamiento con
TMP/SMX presento
Rash maculopapular
generalizado, con
prurito, elevación de
TGO (104) y TGP (281),
sin eosinofilia. Mejoró
con cambio a
Clindamicina 600mg
cada 6 horas IV. Escala
de Naranjo 3 puntos
(posible).

Medicina Interna
por CD4 inicia
azitromicina como
profilaxis para
MAC. Paciente
eleva
transaminasas TGO
(435) Y TGP (779) y
empeora rash
maculo papular
confluente
Dermatología
Probable Síndrome de
DRESS sin eosinofilia
(5%), retira
azitromicina y
adiciona junto a
Farmacología Clínica
prednisona 0.5
mg/kg/día con
posterior aumento a
1mg/kg/día por
disminución lenta de
transaminasas.
Finalmente paciente
mejora.
TAC control con
mejoría, se da
egreso el
18/01/2018, se
amplía tratamiento
de 21 a 42 días.

2. Generalidades
Pereira-Chioccola VL, Vidal JE, Su C. Toxoplasma gondii infection and cerebral toxoplasmosis in HIV-infected
patients. Future Microbiol. 2009 Dec;4(10):1363-79. doi: 10.2217/fmb.09.89.

2. Epidemiología
35% indicativo
VIH – define
SIDA en el 75%
Infección focal
del SNC más
frecuente en
VIH
Prevalencia 10-
90% en VIH
CD4<50 +
Riesgo
0.54/100
preTARV –
0.22posTARV
Se estudia
posible relación
con TAB,
demencia y
esquizofrenia.
Pereira-Chioccola VL, Vidal JE, Su C. Toxoplasma gondii infection and cerebral toxoplasmosis in HIV-infected patients. Future Microbiol. 2009 Dec;4(10):1363-79. doi: 10.2217/fmb.09.89.
Coelho L, Veloso VG, Grinsztejn B, Luz PM. Trends in overall opportunistic illnesses, Pneumocystis carinii pneumonia, cerebral toxoplasmosis and Mycobacterium avium complex incidence rates over the 30 years of the HIV epidemic: a systematic review. Braz J Infect Dis. 2014 Mar-Apr;18(2):196-210. doi:
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Krishnamurthy S, Konstantinou EK, Young LH, Gold DA, Saeij JP. The human immune response to Toxoplasma: Autophagy versus cell death. PLoS Pathog. 2017 Mar 9;13(3):e1006176. doi: 10.1371/journal.ppat.1006176.
Parlog A, Schlüter D, Dunay IR. Toxoplasma gondii-induced neuronal alterations. Parasite Immunol. 2015 Mar;37(3):159-70. doi: 10.1111/pim.12157.

3. Fisiopatología
Mendez OA, Koshy AA. Toxoplasma gondii: Entry, association, and physiological influence on the central
nervous system. PLoS Pathog. 2017 Jul 20;13(7):e1006351. doi: 10.1371/journal.ppat.1006351.

3. Fisiopatología
Krishnamurthy S, Konstantinou EK, Young LH, Gold DA, Saeij JP. The human immune response to Toxoplasma:
Autophagy versus cell death. PLoS Pathog. 2017 Mar 9;13(3):e1006176. doi: 10.1371/journal.ppat.1006176.

4. Diagnóstico
Definitivo:
biopsia cerebral
con taquizoito /
PCR de LCR
Presuntivo:
clínica (FR) +
serología
positiva + RMN
Serología:
antiESA + / IgG +
/IgM + / IgA +
Pereira-Chioccola VL, Vidal JE, Su C. Toxoplasma gondii infection and cerebral toxoplasmosis in HIV-infected
patients. Future Microbiol. 2009 Dec;4(10):1363-79. doi: 10.2217/fmb.09.89.

5. Consideraciones terapéuticas generales
No hay diferencia con
uso adyuvante de
corticoesteroides.
Sólo en efecto de masa
con edema
• USO DE GLUCOCORTICOIDES
Arens J, Barnes K, Crowley N, Maartens G. Treating AIDS-associated cerebral toxoplasmosis - pyrimethamine
plus sulfadiazine compared with cotrimoxazole, and outcome with adjunctive glucocorticoids. S Afr Med J. 2007
Oct;97(10):956-8.

RR 2.25 (95% CI 1.27–3.9), p = 0.005.
• EPILEPSIA Y TOXOPLASMOSIS CEREBRAL
No hay evidencia sobre uso de
anticonvulsivantes.
Se recomienda su uso Riesgo/Beneficio
Uso en Historia de convulsiones
Ngoungou EB, Bhalla D, Nzoghe A, Dardé ML, Preux PM. Toxoplasmosis and epilepsy--systematic review
and meta analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2015 Feb 19;9(2):e0003525. doi: 10.1371/journal.pntd.0003525.
n= 2888

Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, CDC. Guidelines for Prevention and Treatment of
Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. 2017

6. PK/PD
PK/PD TMP/SMX
Mecanismo de
Acción
Interfiere con síntesis de ácido fólico por inhibición de lasíntesis de
dihidrofolato reductasa
Absorción oral 90-100%
Distribución 1-3L/Kg
Unión a protéinas TMP 44% SMX 70%
Metabolismo Hepático vía CYP 2C9 y con glucorónido
Vida media de
eliminación 6-11 horas
Tiempo pico 1-4 horas
Excreción urinaria
Ajuste Renal 15-30ml/min 50% dosis recomendada <15ml/min no administra
Reacciones
Adversas
síntomas neurológicos inespecíficos; rash, eritema multiforme,
fotosensibilidad, SJ, NET, urticaria, síntomas inespecíficos gastrointestinales,
colitis pseudomembranosa, pancreatisis, agranulocitosis, anemia, eosinofilia,
hemólisis, pancitopenia, metahemoglobinemia, hipersensibilidad. rabdomiólisis
(VIH), tos, disnea, fiebre, disgeusia.
Contraindicaciones hipersensibilidad, anemia megaloblástica. Enfermedad renal crónica, embarazo

6. PK/PD
Meekins CV, Sullivan TJ, Gruchalla RS. Immunochemical analysis of sulfonamide drug allergy: identification of sulfamethoxazole-substituted human serum proteins. J Allergy Clin Immunol 1994; 94:1017.
Farrell J, Naisbitt DJ, Drummond NS, et al. Characterization of sulfamethoxazole and sulfamethoxazole metabolite-specific T-cell responses in animals and humans. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306:229.
Sanderson JP, Naisbitt DJ, Farrell J, et al. Sulfamethoxazole and its metabolite nitroso sulfamethoxazole stimulate dendritic cell costimulatory signaling. J Immunol 2007; 178:5533.
Naisbitt DJ, Farrell J, Gordon SF, et al. Covalent binding of the nitroso metabolite of sulfamethoxazole leads to toxicity and major histocompatibility complex-restricted antigen presentation. Mol Pharmacol
2002; 62:628.
Respuesta
Inmunitaria a
Medicamentos
Tipo 1
(Histamina,
degranulación
mastocitos)
AINES
MEDIOS DE
CONTRASTE
Tempranas
Anafilaxia
Tipo 4
(Linfocito T y B -
CPA)
Hapteno +
proteínas=
prohapteno=Rta
inmune
TMP/SMX
(HAPTENO) SMX-
NHOH  SMX-NO
DRESS – SJ – NET –
RASH – FIEBRE –
OTRAS (Tardías)
Tipo 2 y 3: raros
Mixto 1 y 2:
penicilina
• REACCIÓN INMUNITARIA A TMP/SMX

6. PK/PD
PK/PD PIRIMETAMINA
Mecanismo de
Acción inhibe la dihidrofolato reductasa
Absorción oral alta
Distribución 2.9L/kg
Unión a protéinas 87%
Metabolismo hepático por CYP 2C9 y 2C19
Vida media de
eliminación 80-95 horas
Excreción 16-32% por orina
Ajuste Renal No requiere
Reacciones
Adversas
arritmias cardíaca; eritema multiforme, SJ, NET, anorexia, glositis atrófica,
vómito, hematuria, pancitopenia, anafilaxia, neumonitis eosinofílica
Contraindicaciones Hipersensibilidad, anemia por déficit de folatos.

6. PK/PD
PK/PD CLINDAMICINA
Mecanismo de
Acción Unión reversible a la subunidad 50S del ribosoma.
Absorción oral 90%
Distribución baja a SNC
Unión a protéinas 94%
Metabolismo hepático CYP3A4, sulfóxidos
Vida media de
eliminación 3 horas
Excreción 10% orina 3,6% heces
Ajuste Renal No requiere
Reacciones Adversas
Hipotensión, felbitis, sabor metálico, dermatitis exfoliativa, prurito, SJ, NET.
urticaria, dermatititis esiculobulosa, síntomas gastrointestinales inespecíficos,
colitis seudomembranosa, esofagitis, azoemia, oliguria, vaginitis, pancitopenia,
eosinofilia, ictericia, función hepática alterada, hipersensibilidad, DRESS
poliartritis
Contraindicaciones hipersensibilidad

6. PK/PD
PK/PD ATOVACUONE
Mecanismo de
Acción
Inhibe transporte de electrones en la mitocondria llevando a inhibir enzimas
responsables de s+intesis de ATP y ácidos nucleicos
Absorción oral 23% tableta 47%suspensión, aumenta con las grasas
Distribución 0.6-0.17L/kg
Unión a protéinas >99%
Metabolismo Recirculacipon enterohepática
Vida media de
eliminación 2.2 días
Excreción Heces 94%
Ajuste Renal No requiere ajuste
Reacciones Adversas
>10% cefalea, insomnio, depresión, dolor, rash, prurito, diaforesis, síntomas
gastrointestinales inespecíficos, tos, disnea, sinusitis, fiebre.
1-10% hipotensión, mareo, ansiedad, candidiasis oral, anorexia, constipación, disgeusia,
anisedad, anemia, neutropenia, aumento de enzimas hepáticas, broncoespasmo
Contraindicaciones Hipersensibilidad

7. Evidencia sobre tratamiento
Hernandez AV, Thota P, Pellegrino D, Pasupuleti V, Benites-Zapata VA, Deshpande A, Penalva de Oliveira AC, Vidal JE. A
systematic review and meta-analysis of the relative efficacy and safety of treatment regimens for HIV-associated cerebral
toxoplasmosis: is trimethoprim-sulfamethoxazole a real option? HIV Med. 2017 Feb;18(2):115-124. doi: 10.1111/hiv.12402.

n= 65
I2: 68%
n= 188
I2: 0%
P-C: RR 0.87; 95% (CI) 0.70–1.08TMP-SMX: RR 0.97;95% CI 0.78–1.21]
RESPUESTA
CLÍNICA
COMPLETA O
PARCIAL

RESPUESTA
RADIOLÓGICA
PARCIAL O
COMPLETA
P-C: RR 0.92; 95% CI 0.82–1.03
n= 188
I2: 0%

SEGURIDAD
Desenlace RR/IC Heterogeneidad
RASH P-C vs. P-S: RR 0.81; 95% CI
0.56 – 1.17
I2 = 53%
TMP-SMX vs. P-S: RR 0.17;
95% CI 0.02–1.29;
I2 = 0%
RAMS TGI PC vs. P-S: RR 5.16; 95% CI
0.66–40.11
I2 = 56%
Suspensión por
RAM
P-C vs. P-S: RR 0.32; 95% CI
0.07–1.47
I2 = 42%
Alteración
hepática
P-C vs. P-S: RR 0.48; 95% CI
0.24–0.97
I2=42%

Yan J, Huang B, Liu G, Wu B, Huang S, Zheng H, Shen J, Lun ZR, Wang Y, Lu F. Meta-analysis of prevention and
treatment of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected patients. Acta Trop. 2013 Sep;127(3):236-44. doi:
10.1016/j.actatropica.2013.05.006.

10.1016/j.actatropica.2013.05.006.
Desenlace (n=968) OR/IC I2
1. Respuesta clínica OR = 0.98; 95% CI: 0.48–2.00 I2= 0%, P = 0.45
2. Mortalidad OR = 0.75; 95% CI: 0.53–1.06 I2= 0%, P = 0.45
3. Toxicidad (OR = 1.47; 95% CI: 0.91–2.38 I2= 19.8%, P = 0.28
1 2 3

10.1016/j.actatropica.2013.05.006.
1. Respuesta clínica OR = 1.63; 95% CI: 1.05–2.51 I2= 50.5%, P=0.13
2. Mortalidad (n=358) OR = 0.66; 95% CI: 0.37–1.17 I2= 14.8%, P= 0.28
3. Toxicidad OR = 3.08; 95% CI: 1.82–5.24 I2= 0%, P = 0.45
1 2 3

10.1016/j.actatropica.2013.05.006.
1. Respuesta clínica OR = 0.90; 95% CI: 0.39–2.06 I2= 0%; P = 0.63
2. Mortalidad OR = 0.12; 95% CI: 0.01–1.39 No Aplicable
3. Toxicidad OR = 2.91; 95% CI: 0.99–8.55 I2= 21.3%, P = 0.26
1 2 3

Dedicoat M, Livesley N. Management of toxoplasmic encephalitis in HIV-infected adults (with an emphasis on
resource-poor settings). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD005420.

Desenlace (n=358) RR/IC I2/P
1. Mortalidad RR 1.41 IC 95% [0.88, 2.28] I2 =16%, P = 0.27
2. Respuesta clínica (n=59) RR 0.95 IC 95% [0.55, 1.64] No aplicable
3. Eventos Adversos Serios RR 0.95 [0.81, 1.11] I2 =0.0%, P = 0.54
4. Desenlace radiológico Rr 0.95 [0.84, 1.07] I2 =53%, P = 0.15
P-S
Vs
P-C
1 2 3 4

P-S
Vs
TMP/SMX
Desenlace (n=77) RR/IC I2/P
1. Mortalidad 0 0
2. Respuesta clínica RR 1.00 [0.74, 1.33] No Aplicable
3. Eventos Adversos Serios RR 0.58 [0.21, 1.61] No Aplicable
4. Desenlace radiológico 1.09 [0.78, 1.51] No aplicable
32 4

N=435

Yapar N, Erdenizmenli M,
Oğuz VA, Cakir N, Yüce A.
Cerebral toxoplasmosis
treated with clindamycin
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Atovaquone/Toxoplasmic Encephalitis Study Group. Clin Infect Dis. 1997 Mar;24(3):422-9.
ATOVACUONA COMO MONOTERAPIA

8. Futuro
Auranofina
(artritis
reumatoide)
Nostonadiona
Naftoquinona
(derivado de la
ciprofloxacina)
Chellan P, Sadler PJ, Land KM. Recent developments in drug discovery against the protozoal parasites
Cryptosporidium and Toxoplasma. Bioorg Med Chem Lett. 2017 Apr 1;27(7):1491-1501. doi:
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