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- 1. EP MEDICINA GINECOLOGÍA CÓDIGO MO032 AÑO2024 Dra. Gloria Larrabure Torrealva 2024
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- 4. Neurohipófisis ( Hipófisis posterior) noproduce (almacena): • Vasopresina: HAD • Oxitocina • Producidas en los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo
- 5. Vasopresina: HAD (hormona antidiurética) • Actúasobre los receptores de los túbulos distales del riñón (V2), para • reabsorver agua, • aumentar el agua total y la osmolalidad urinaria • disminuir el volumen urinario. • Tiene acción presora sobre los receptores del tejido muscular liso vascular (V1)
- 6. Oxitocina • La Oxitocinaes un nonapéptido. • Area medial preóptica. • El estradiol aumenta la afinidad de unión al receptor de oxitocina en el área medial preóptica y puede regular la actividad de la oxitocina en las neuronas GnRH, aumentando la liberación de GnRH • Los niveles de oxitocina varían durante el ciclo. Evans J and Anderson G. Balancing ovulation and anovulation: integration of the reproductive and energy balance axes by neuropeptides. Human Reproduction Update, 2012. Vol.18, No.3 pp. 313–332, 2012
- 7. OXITOCINA • Induce elparto • Causando contracción del músculo uterino liso • Inicia el mecanismo de lactancia
- 8. Neuronas especializadas Factores inhibidores y estimuladores producidos por neuronas hipotalámicas Circuitos de retroalimentación positivos y negativos Los neuropéptidos hipotalámicos se expresan en neuronas de todo el encéfalo para modular la actividad de los circuitos neurales
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- 10. CARACTERISTICAS DEL SISTEMA ENDOCRINO EJES FEED BACK PULSOS RITMOS RECEPTORES TRANSPORTADORES INTERACCION ENTRE EJES INTERACCION CON MEDIOAMBIENTE
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- 12. Neuronas Células gliales Neuronasde GnRH Células gonadotrofas Esteroides Y péptidos 1 2 3 44 SNC Hipotálamo Adenohipófisis Gonadas GnRH LH FSH (+) Caracteres Sexuales secundarios E2,T E2 (+) (-) (+) (-) Eje HH Ovárico Niveles SISTEMA DE FEED BACK
- 13. Sistema de retroalimentación:Feed Back
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- 16. Regulación del ejeHHGONADAL
- 17. Tipos de neurotransmisores:son un montón!!
- 18. Y se relacionancon los ejes endocrinos Son muchos los sindromes clásicamente conocidos
- 19. Enfermedad neuroendocrina delhipotálamo. • La enfermedad hipotalámica puede presentarse con diversas manifestaciones no endocrinas, además de alteraciones en la función hipotalámico-hipofisaria • Diversos mecanismos, incluídas las mutaciones géneticas, las alteraciones epigenéticas, los tumores, los cuadros inflamatorios, las infecciones, los trastornos vasculares, los traumatismos y situaciones psicógenas
- 20. Se necesita un hipotálamointacto para que la función endocrina sea normal
- 21. Modificaciones de secreciónde GNRH • El cerebro utiliza hormonas de tejido adiposo y derivadas del intestino, como leptina, insulina y ghrelina, así como neuropéptidos para modular la actividad de la red neuronal de GnRH que impulsan la reproducción. Es cada vez más claro que existen vías directas e indirectas que actúan sobre las neuronas GnRH. Evans J and Anderson G. Balancing ovulation and anovulation: integration of the reproductive and energy balance axes by neuropeptides. Human Reproduction Update, 2012. Vol.18, No.3 pp. 313–332, 2012
- 22. Efecto del estadoestrogénico en las interacciones con la neurona GnRH de neuropéptidos y hormonas que están involucrados en la regulación de la ingesta de alimentos y en el eje de fertilidad. Existe la oportunidad de que el mismo péptido sea estimulador o inhibidor. En un número de casos se ha establecido un efecto de un neuropéptido, pero la vía por la que ocurre el efecto no está necesariamente directamente en la neurona GnRH. En el caso de hormonas periféricas, esto se indica mediante líneas de trazos. Las flechas verdes indican la actividad estimulante. Las flechas rojas indican actividad inhibidora o actividad estimuladora reducida. Las cajas High E / Low E son indicaciones del estado estrogénico
- 23. Pinilla L etal. Kisspeptins and Reproduction: Physiological Roles and Regulatory Mechanisms. Physiological Reviews. 2012; 92 (3): 1235-1316 Neurobiología del eje hipotálamo- pituitario-gonadal (HPG) Otros reguladores periféricos del eje HPG son hormonas metabólicas; entre ellas, se describen los papeles estimulantes/permisivos prominentes de la leptina, producidos por el tejido adiposo blanco (WAT). También se muestran algunos de los transmisores centrales implicados en el control del eje HPG: los transmisores inhibidores predominantes se representan en rojo, mientras que los factores excitatorios se marcan en azul. Entre las señales excitatorias a las neuronas GnRH, se destacan las neuronas Kiss1. glutamato Ácido γ-aminobutyrico Péptidos opiodes endógenos norepinefrina neurokinina-B Dynorfina Péptido relacionado con la amida-RF
- 25. La liberación pulsátil dela GnRH induce la esteroidogénesis ovárica y la maduración folicular
- 27. Efecto de lashormonas hipofisiarias sobre el ovario y efecto de las hormonas ováricas sobre la parte interna del útero ( endometrio)
- 28. La sincronización delos cambios cíclicos está controlada por el folículo ovárico en desarrollo. Mensajero clave: estradiol (E2)
- 29. Folículo Pre Ovulatorio: Elestradiol, en concentración adecuada permite o induce el pulso de LH. Los estrógenos alcanzan una concentración elevada y suficiente 24 a 36 horas antes de la ovulación, (200 pg/ml, por aproximadamente 50 horas). Los estrógenos tienen efecto dual, el efecto positivo de los estrógenos permite el aumento de la concentración de receptores a GnRH y de LH, y el efecto negativo condiciona la disminución pulsátil de la secreción de GnRH.
- 30. Ovulación = liberacióndel ovocito maduro de un folículo de Graff roto Culminación del proceso de maduración folicular constituye Gonadotropinas Hipofisarias FSH LH GnRH Estradiol y Progesterona Gestor de efectos de retroalimentación tanto (-) como (+) en la unidad hipotálamo-hipófisis La ovulación es desencadenada por una oleada de LH Berga S. Neuroendocrine control of ovulation. Gynecological Endocrinology, 2012; 28(S(1)): 9–13
- 31. Foliculo primordial: unidadbásica Nacimiento 1- 2 millones 3- 6 años 1 millón 11-13 años 250,000 30,000 maduración folicular * 400 ovular (<1%) 35 años aumenta el ritmo de la atresia folicular 47- 49 años … ya no hay maduración folicular 20 sem gestación 7 millones * *
- 32. El Eje HHGdurante el Desarrollo Postnatal Fetal ~6 mes Pre-púber Pubertad Pulso GnRH Activo Frec. reducida baja amplitud Reactivación LH, FSH Alto Bajo Incrementan Est eroi d Sex Niñas Estrógenos: alto Bajo Incrementan Niños Estrógenos: alto hasta nacimiento Testosterona:alto Bajo Incrementan
- 33. Inicio de laPubertad El inicio de la pubertad usualmente es “disparado” por el gen KISS1R, el que envía señales al cerebro e inicia una cadena de reacciones y liberación de hormonas. June 5, 2013, NEJM
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- 35. • La kisspeptina(KP) y la neuroquinina B (NKB) son neuropéptidos que gobiernan el eje endocrino reproductivo al regular la actividad neuronal de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo y la secreción pulsátil de GnRH.
- 36. • . • variantesinactivadoras en los genes que codifican la señalización de KP o NKB resultaban en hipogonadismo hipogonadotrópico congénito y un fracaso en el desarrollo puberal.
- 38. Kisspeptina • Las neuronasGnRH no contienen la forma alfa del receptor de estrógenos, sin embargo están influenciadas por los estrógenos durante el ciclo ovulatorio. ------ ¿Cómo se explica? • Las neuronas que expresan kisspeptina poseen receptores de estrógenos se libera kisspeptina mediada por estrógenos que a su vez influye en la liberación de GnRH. • Estas neuronas median las acciones de retroalimentación positiva de los estrógenos sobre las oleadas de GnRH y LH en el período preovulatorio Evans J and Anderson G. Balancing ovulation and anovulation: integration of the reproductive and energy balance axes by neuropeptides. Human Reproduction Update, 2012. Vol.18, No.3 pp. 313–332, 2012
- 39. Una de lasformas más comunes de bajo deseo sexual es el trastorno del deseo sexual hipoactivo(HSDD), que afecta hasta al 8 % de los hombres. Se sugiere que el HSDD es provocado por hiperactivación en áreas involucradas en el procesamiento autorreferencial e hipoactivación en regiones cerebrales mediando el deseo sexual El cambio resultante en el enfoque atencional de los estímulos sexuales al autocontrol, causa una deficiencia persistente del deseo sexual con marcada angustia. En consecuencia, tiene importantes efectos perjudiciales sobre la calidad de vida, las relaciones interpersonales y la fertilidad
- 40. No existen farmacoterapiasautorizadas para hombres o tratamientos en desarrollo El uso de agentes como los inhibidores de la fosfodiesterasa es ineficaz, dado que el aumento de la respuesta genital no se dirige principalmente al deseo sexual En estudios previos destacan que la suplementación con testosterona en hombres eugonadales con disfunción no mejora la función sexual
- 41. La respuestasexual fisiológica humana es crucial para la recompensa, la satisfacción y la reproducción La interrupción de las vías neurofisiológicas asociadas predisponen a la baja del deseo sexual El neuropéptido reproductivo kisspeptina ofrece un objetivo terapéutico
- 42. Más allá dela función de la KP en el hipotálamo, también se expresa en la placenta, el hígado, el páncreas, el tejido adiposo, los huesos y las regiones límbicas, lo que da lugar a varias vías de investigación para su uso en el diagnóstico y tratamiento de trastornos del embarazo, metabólicos, hepáticos, óseos y conductuales.
- 45. • El papelque desempeña la NK-B en la estimulación del centro termorregulador del hipotálamo para mediar los sofocos menopáusicos ha llevado al desarrollo de medicamentos que antagonizan su acción como nuevo agente terapéutico no esteroide para esta indicación. • La capacidad del antagonismo de la NKB para suprimir parcialmente (pero no abolir) el eje endocrino reproductivo ha apoyado su uso potencial para el tratamiento de diversos trastornos reproductivos, como el síndrome de ovario poliquístico, los fibromas uterinos y la endometriosis.
- 50. Casi cualquier placerimaginable se atribuía a la dopamina, desde comer alimentos deliciosos y jugar videojuegos hasta el sexo, la música y las duchas calientes. La dopamina no se trata simplemente de placer, sino de la predicción de recompensas, la respuesta al estrés, la memoria, el aprendizaje e incluso el funcionamiento del sistema inmunológico. Desde su primera síntesis a principios del siglo XX, la dopamina ha sido a menudo malinterpretada y simplificada en exceso, y parece que la historia se repite ahora. En una de sus últimas entrevistas, Carlsson, quien falleció en 2018 a los 95 años, advirtió sobre jugar con la dopamina y, en particular, recetar medicamentos que tengan una acción inhibitoria sobre este neurotransmisor. "La dopamina está involucrada en todo lo que sucede en nuestro cerebro, todas sus funciones importantes", dijo. Debemos tener cuidado con cómo manejamos un sistema tan delicado y aún poco conocido.
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- 53. Estresor Cambio intenso, norutinario a la homeostasis corporal, con una respuesta no específica que incluye una activación del eje HH adrenal, y el sistema simpático
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- 56. Alteración de la integridadtisular Activación de la amígdala central, células rostrales noradrenérgicas, eje HHA, sistema simpático
- 57. Activación del sistema simpáticoy liberación de adrenalina y noradrenalina • Aumento de la frecuencia cardíaca • Aumento de la presión arterial • Aumento de la frecuencia respiratoria • Aumento de la Glicemia
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- 59. AMENAZA Amígdala medial, Célulascaudales noradrenérgicas
- 60. Activación deleje HHA Región parvocelular media del núcleo paraventricular del hipotálamo y células arginina- vasopresina Liberación de CRH ACTH Cortisol 1. 20-30 minutos tras el stress: 2. ACTH sobre suprarrenales 3. Cortisol : 60-120 minutos en sangre
- 61. Respuesta al stress agudo Respuestaadaptativa, rápida
- 62. Stress crónico • Gananciade peso • Alteraciones de la memoria • Alteraciones de la conducta y estado anímico • Infertilidad
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- 64. Stress crónico • Alteraciónde los oocitos A través de apoptosis severa y stress oxidativo
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- 66. El stress influye sobrela función reproductora a diferentes niveles • Puede suprimir la líbido, la conducta de apareamiento, recompensa, placer, a nivel del cerebro, particularmente en la parte ventral del tegmento.
- 67. • Interfiere conel pulso de GnRh y la liberación de LH y FSH desde la adenohipófisis • Suprime la maduración de oocitos, ovulación y condiciona quistes ováricos • Impide la implantación de los blastocistos
- 68. Exposición al stressfetal temprano ( saturación de la 11Beta hidroxyesteroid- dehidrogenasa) Exposición directa ovárica a los glucocorticoides: maduración folicular, ovulación y embarazo Supresión de la esteroidogénesis ovárica por la grhelina Inhibición de la expresión ovárica de la 3 beta- hidroxyesteroidehidrogenasa y de la 17-beta- hidroxyesteroidehidrogenasa y la cytocromo P450 aromatasa • Aumento de receptores beta adrenérgicos en la teca interna Y aumento de los andrógenos ováricos
- 69. Stress materno Deficienciade 11B-HSD2
- 70. El stress impactanegativamente la fertilidad y la gestación, a través de la disregulación de la señal de la Ghrelina
- 71. La Ghrelina regulalos efectos del stress sobre la fertilidad Actúa indirectamente sobre las neuronas del CRH en el nucleo PVN, y directamente sobre la hipófisis para liberar ACTH También sobre las neuronas catecolaminérgicas en el locus coerulus, aumentando la producción de noradrenalina Tiene efecto negativo sobre el eje HHG y sobre las neuronas de kisspeptina Tiene efecto negativo sobre la esteroidogénesis
- 72. Ghrelina Influenciada por Stress Estado anímico Ansiedad Depresión
- 73. Ghrelina: “hormona delhambre” Péptido de 28 AA • Identificada en el 1999, como el ligando endógeno para el receptor de hormona de crecimiento, el cual se expresa en diferentes órganos tal como los ovarios y testículos, y en el cerebro en relación al eje HHA, receptor de dopamina subtipo 2, y receptor melanocortina-3 • Producida principalmente en el estómago: ghrelina acilada (AG) Sistémicamente existe AG y ghrelina desacilada (DAG) Se expresa en el intestino, páncreas, riñón, pituitaria, ovarios, testículos • Originalmente relacionada a la conducta alimentaria y la homeostasis energética • Rol importante en la motivación, memoria, función vascular, neuroprotección tras la injuria cerebral • Respuesta endocrina al stress y a la reproducción
- 74. Ghrelina como reguladora deleje HHG Disminución de los pulsos de LH (mujeres, eje maduro) Disfunción menstrual tras el ejercicio y la anorexia nervosa Correlación negativa con el factor de crecimiento 1( retraso constitucional del crecimiento y la pubertad)
- 75. Es posible quela ghrelina y el eje HHA actuen sinérgicamente ante el stress para evitar la reproducción En el circuito de recompensa del apareamiento, en ratones machos un aumento agudo, aumenta la motivación y conducta sexual, El aumento de la GRH es transmitida al feto y produce cambios futuros de ansiedad AZP-531(Alizé Pharma, France), análogo, inhibidor potente de la GHR