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Les bases de l’assurance qualité
Gestion pharmaceutique
Généralités sur l’entreprise pharmaceutique
UNIVERSITÉ BATNA -2- MOSTFA BENBOULAID
Faculté de Médecine – Département de Pharmacie
5ème Année Pharmacie
Dr. Ahlem ABERKANE
Pharmacien - Maître assistant en pharmacie galénique
CHU de Batna- Université de Batna 2
Année universitaire : 2019-2020
Comprendre le concept de la qualité et de
l’assurance qualité
– La qualité: pourquoi?
Savoir traduire ce concept en besoins et exigences
pour les médicaments
– La qualité: comment?

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 Histoire de la qualité
 Définition de la qualité
 L’assurance de qualité
 Management de qualité
 Contrôle de la qualité
 Outils d’évaluation de la qualité
 Les normes internationales
 Assurance qualité dans l’industrie pharmaceutique
 Conclusion
 L’industrie pharmaceutique est de nos jours une
industrie florissante et importante tant du point de vue
de l’innovation que du business
 l'enjeu au niveau de la santé publique que représente la
production de médicament nécessite de nombreuses
réglementations strictes et contraignantes qui ont pour
préoccupations premières d’assurer la qualité, la sureté
et l'efficacité des produits et la satisfaction des clients et
des consommateurs.
 C’est pourquoi les industriels n’ont cessé d’améliorer la
qualité de leurs services au fil des temps.
Introduction

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L’histoire de la qualité
• « L’ère du tri » (1800-1917) : avec la mise en place du travail à
la chaîne et le Taylorisme américain dans les usines
automobiles Ford, on contrôle le produit uniquement en bout
de chaîne de production, une fois celui-ci fini et l’on se
débarrasse de ceux défectueux.
• « L’ère du contrôle » (1918-1960) : persuadés que pour
vendre un produit cher, il est nécessaire qu’il soit de qualité et
dans un souci d’augmenter leur production, les industriels se
lancent dans le « contrôle qualité ». Ils décident d’effectuer des
contrôles statistiques sur des échantillons de produits à
différents niveaux de la chaîne de production.

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• « L’ère de la prévention » (1960-1980) : avec l’« assurance
qualité », le concept de « qualité totale » et de « zéro défaut »
font leur apparition au Japon dans les années 1960. On
contrôle désormais tout du début à la fin et on organise dès
1980 des programmes de gestion de la qualité.
• « L’ère de la stratégie » (après 1980) : les entreprises, à une
échelle mondiale, s’engagent non seulement dans la qualité du
produit, mais aussi dans la qualité des moyens, des pratiques
et des services. Elles instaurent des normes, les plus
référencées étant les normes ISO de la série 9000.

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NOTE : «Habituellement implicite» signifie qu'il est d'usage ou de
pratique courante pour l'organisme, ses clients et les autres
parties intéressées de considérer le besoin ou l'attente en
question comme implicite.
• La définition internationale de la
qualité est donné par ISO, la norme
ISO 8402
Qu’est-ce que la qualité ?
« La qualité est l’ensemble des caractéristiques
d’une entité qui lui confèrent l’aptitude à
satisfaire des besoins exprimés ou implicites ».
l'ISO 9000 définit la qualité comme étant "Aptitude
d'un ensemble de caractéristiques intrinsèques à
satisfaire des exigences" (8) [ISO, 2015].
CARACTERISTIQUE INTRINSEQUE : une caractéristique est
intrinsèque si elle n'est pas attribuée.
NOTE «Intrinsèque», par opposition à «attribué», signifie présent
dans quelque chose, notamment en tant que caractéristique
permanente

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• L’assurance qualité est la « partie du management
de la qualité visant à donner confiance en ce que les
exigences pour la qualité seront satisfaites » .
• C’est l’ « ensemble des actions préétablies et
systématiques nécessaires pour donner la confiance
appropriée en ce qu’un produit ou service satisfera
aux exigences données relatives à la qualité »
• Elle est basée sur le contrôle du service rendu, et la
mise en place d’actions préventives. Elle prouve au
client que l’entreprise a pris en compte ses besoins et
ses attentes.
Assurance qualité
Assurance qualité
Donc les deux objectifs de l’assurance qualité, se
résume comme suit:
 Le premier objectif est d’assurer la conformité
aux exigences
 Le second objectif est de démontrer que le
premier objectif peut être atteint au moyen de
documents décrivant de façon claire, précise et
accessible toutes les précautions et mesures prises
en faveur de la qualité .

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Evolution de l’assurance qualité
L’assurance qualité a pour but ultime de satisfaire le
client même quand il ne le sait pas ou il ne peut pas
exprimer les besoins.
Management de la qualité
Selon ISO 9000 : 2005 , le SMQ est: « Système de
management permettant d'orienter et de
contrôler un organisme en matière de qualité ».
Il se base sur 8 principes:

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– Pour les produits, il s’agit souvent de la vérification de la
conformité à des exigences figurant dans le dossier de
l’autorisation de mise sur le marché (AMM ) ou la
pharmacopée, la vérification étant généralement suivie d’un
tri entre entités conformes et non conformes.
Contrôle de la qualité
Le contrôle de la qualité consiste à effectuer une série
de contrôles et de mesures afin de déterminer si les
objectifs en matière de qualité sont respectés.

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Maîtrise de Assurance de
la Qualité
FONDAMENTALES Preuves
MAITRISE DES
CONDITIONS
CONTROLE
DE
FABRICATION (règles des 5 M)
Organisation cohérente
+ surveillance Analyse de
la valeur
Stratégie de
Contrôle
la Qualité
Management
par la
Qualité Totale
Gestion de
la Qualité
Management
de la qualité
RAQ
Amélioration
permanente
Orientation
client
Démonstration
de la maîtrise
Approche
processus
Groupes
de progrès
Satisfaction
des
attentes
Leadership
Implication
du
personnel
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 La pratique quotidienne de l’assurance de la qualité repose principalement
sur la démarché appelée la « roue de Deming » basée sur le PDCA.
 Cette roue illustre le principe de l’amélioration continue. Elle est partagée en
quatre secteurs:
• P(Plan): prévoir, planifier, spécifier, définir
• D (Do): faire, mettre en œuvre
• C (Check): vérifier, évaluer
• A (Act): réagir, agir, améliorer
Outils de la qualité

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Qualité
D (Do)
Faire
P (Plan)
Prévoir
A (Act)
Réagir
C (Check)
Vérifier
La roue de Deming
 Le suivi de chacune des quatre étapes permet d’avancer « pas à pas » en
étant sûr de ne rien avoir oublié lors de la réalisation de l’étape précédente.
 Dans un système de management de la qualité, les audits qualité vont
constituer l’une des étapes de vérification (Check) de la conformité et de
l’efficacité du système.
 Pour optimiser ce cycle, il faut mettre en place des indicateurs qualité
pertinents et efficaces.
 Comment identifier, mettre en place et utiliser les indicateurs qualité? Par
les outils qualité.
Outils de la qualité

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 Il s’agit d’une technique de structuration de l’information qui permet d’orienter la
réflexion sur un problème qualité donné sur la base des questions:
- Qui?
- Quoi?
- Où?
- Quand?
- Comment?
- Combien?
- Pourquoi?
 C’est une collecte exhaustive et rigoureuse de données précises en adoptant une
critique constructive basée sur le questionnement.
 L’objectif étant de réaliser une analyse qualitative complète.
QQOQCCP
Qui? Quelles sont les personnes directement concernées par le problème?
Quoi? Qu’est il arrivé?
Quels sont les faits observés?
Où? Où le problème a-t-il eu lieu?
Quand? Quand le problème apparait-il?
Existe-t-il un moment précis où le problème apparait plus fréquemment?
Comment? Comment le problème apparait-il dans le process?
Quelles sont les étapes?
Combien? Combien de fois le problème est-il apparu?
Quels sont les coûts associés?
Pourquoi? Pourquoi est-il apparu?
QQOQCCP

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 Le brainstorming est une technique de créativité de groupe permettant de produire
le plus d’idées possible, dans un minimum de temps sur un thème donné.
 Cette technique est utilisée dans la plupart des étapes de la résolution de
problèmes, notamment pour:
- recenser les problèmes à étudier lors du lancement d’un projet ou pendant son
déroulement;
- déterminer les causes possibles du problème étudié;
- trouver toutes les solutions possibles.
- Le brainstorming permet donc de parvenir à trouver grâce à la réflexion
collective les causes possibles d’un problème et les solutions à celui-ci.
Brainstorming
 L’animateur expose le thème sur lequel on veut produire des idées et l’écrit
sur un support de présentation.
 Les participants réfléchissent quelques minutes.
 L’expression des idées peut se faire oralement ou par écrit. L’animateur
ramasse les notes des participants et les lit à haute voix, au fur et à mesure,
pour stimuler la créativité.
Brainstorming

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 Lorsque la phase de production d’idées est terminée, le groupe passe en
mode critique et revoit les idées afin de:
 les rendre plus claires et compréhensibles;
 les regrouper;
 éliminer celles qui sont manifestement hors sujet.
 La durée totale de l’exercice dure autour d’une heure trente minutes, dont
10 à 15 minutes pour la phase d’émission d’idées proprement dite.
Brainstorming
 La méthode des 5P ou 5 pourquoi est la base d’une méthodologie de
résolution de problèmes proposés dans le système qualité pour construire
une chaine de causes et aboutir à une progression naturelle et logique pour
réfléchir au problème.
 Elle se déroule en trois étapes:
- Choisir le problème
- Recherche de toutes les causes de premier niveau: pourquoi le problème est
apparu?
- Pour chaque cause: pourquoi cette cause est-elle apparue?
Les cinq pourquoi

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Cause racine
Pourquoi ?
problème
Les cinq pourquoi
 C’est la méthode des 5M qui sert à rechercher et à représenter de manière
synthétique les différentes causes possibles d’un problème.
 Elle fut créée par le professeur Kaoru Ishikawa (1915 – 1989) d’où son
appellation.
 La méthode d’Ishikawa utilise une représentation graphique (diagramme) en
forme de poisson pour matérialiser de manière structurée le lien entre les
causes et leur effet. Ce qui d’autres part lui a valu les appellations de
« diagramme en arêtes de poisson ».
Diagramme d’Ishikawa

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 Les différentes causes d’un problème sont classées en 5 grandes familles: les
5 M:
 Matière: matières premières, articles de conditionnement et autres
fournitures.
 Milieu: environnement intérieur et extérieur.
 Méthodes: procédés et procédures.
 Matériel: locaux et équipements.
 Main d’œuvre: ensemble du personnel: direction, encadrement et
exécution.
Pour un « effet » particulier, la méthode d’Ishikawa permet de rechercher
l’ensemble des « causes possibles ».
Effet
Matériel
Matières
Milieu
Main
d’oeuvre
Méthodes
Diagramme d’Ishikawa basé sur les 5M

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 Wilfred PARETO (1848 – 1923) a montré que dans une large majorité des
situations, un petit nombre de facteurs a une influence majeure sur les
résultats. C’est la loi dite de Pareto des 80 – 20, où 20% des facteurs
expliquent 80% des résultats. Cette répartition inégale se retrouve souvent
et permet de distinguer les problèmes importants de ceux qui le sont moins.
 Ce diagramme permet de représenter graphiquement ce 20% à fort impact
et lui accorder un effort prioritaire d’amélioration.
 Le diagramme de Pareto est un moyen simple pour classer les phénomènes
par ordre d’importance.
 Il est essentiel pour une direction d’identifier les causes de non-conformité
majeures afin de les combattre et de réduire ainsi le PNC (Prix de non-
conformité).
Diagramme de Pareto
Analyse des modes de défaillances de leurs effets et de leur criticité
 Cette méthode permet de hiérarchiser les risques et de mettre en œuvre
des actions permettant de les réduire. Les risques sont évalués sur la gravité
des phénomènes engendrés, leur probabilité d’apparition et sur la notion de
détection de l’incident (détectabilité).
 Déroulement de l’AMDEC:
 Connaitre précisément le système et son environnement. Comment et à
quelle fin l’AMDEC sera exploitée et définir les moyens nécessaires,
l’organisation et les responsabilités associées.
 Evaluer les effets des modes de défaillance.
 Classer les effets des modes de défaillance par niveau de criticité.
 Identifier les composants les plus critiques et proposer les actions et les
procédures pour y remédier.
AMDEC

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Normes, Référentiels et organismes normatifs
• Il n’y a pas de qualité sans référentiels.
• Ce sont des outils au service des démarches d’amélioration
de la qualité : ils forment un cadre qui détermine, pour une
structure, les exigences et objectifs à atteindre.
• Ces référentiels sont utilisés comme guide pour la
construction et la vérification d’un système.
BPF
Les BPF, sont « l'élément d'assurance de la qualité
qui garantit que les médicaments sont fabriqués et
contrôlés de façon cohérente selon les normes de
qualité adaptées à leur emploi »
c’est suite au Scandale du Thalidomide que ces BPF sont
arrivées. Elles ont été créées en 1963 par la FDA aux Etats-Unis. A
partir de 1969, l'OMS recommande fortement l'application des
BPF par l'industrie pharmaceutique.

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BPF
Les BPF Actuelles, sont organisés en 4 parties :
 Lignes directrices générales liées à la fabrication des médicaments à
usage humain.
 Lignes directrices générales liées à la fabrication pour les substances
actives utilisées comme matières premières dans les médicaments
 Documents relatifs aux BPF (ICH Q9, ICH Q10 et Exigences internationales
harmonisées pour la certification d’un lot) dont l'application reste facultative.
 19 lignes directrices particulières (pour les médicaments stériles,
radiopharmaceutiques, des gaz médicaux…)
BPF
Les BPF établissent les exigences nécessaires au niveau du:
• Système de qualité pharmaceutique,
• Du personnel,
• Des locaux
• Du matériel,
• De la documentation,
• De la production,
• Du contrôle de la qualité,
• Des activités externalisées,
• Des réclamations et des rappels,
• Des auto-inspections,
qui permettent de maitriser le processus de fabrication, son
organisation, son contrôle et son environnement.

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BPF
La finalité des BPF est d'effectuer la fabrication d'un médicament
par des personnes qualifiées, dans un environnement adéquat, de
manière reproductible, pour obtenir un médicament de qualité donc
sûr et efficace.
• Créée en 1947, cette organisation gouvernementale a pour
mission principale de promouvoir le développement de la
normalisation au niveau international en vue de faciliter les
échanges de biens et de services entre les nations et de
développer la coopération dans les domaines intellectuels,
scientifiques et économiques.
• Elles sont aujourd’hui utilisées pour la certification des systèmes
qualité des entreprises.
• Normes génériques qui s’adaptent à toutes les activités.
Les normes ISO: International
Standard Organisation

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• Ce sont des référentiels exigeants et reconnus au niveau
international qui concernent toutes les phases qui vont de
l’identification initiale des exigences et des attentes du client
jusqu’à sa satisfaction finale.
• Dans le domaine de la recherche on peut citer:
• Les normes FD X50-550 (Octobre 2001) et 551 (Novembre 2003):
Démarche qualité en recherche – Principes généraux et
recommandations.
• Les normes NF EN 13150 (Octobre 2001): Paillasse de laboratoire.
• Désormais l'ensemble des normes établies se répartit en
quatre grandes normes:
– Les normes « ISO 9000, 2000 » : système de management de la
qualité.
qualité -exigence.
qualité –lignes directrices pour l’amélioration des performances.
– Les normes « ISO19011, 2000 » : lignes directrices pour l’audit
environnemental et l’audit qualité.

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L’obtention d’une certification, pour une entreprise, est la
garantie officielle qu’elle est capable de fabriquer des produits
ou d’exécuter des prestations de manière satisfaisante pour le
client, ce qui signifie avec une qualité maintenue ou améliorée
dans le temps. Il existe trois types de certifications :
• La certification d’entreprise qui atteste la conformité du
système qualité à un référentiel normalisé (normes ISO 9000
pour la qualité, ISO 14000 pour l’environnement)
• La certification de produits ou de services qui certifie que les
caractéristiques d’un produit ou d’une prestation sont
conformes à des spécifications techniques.
• La certification de personnes qui garantit la compétence
professionnelle en fonction de critères prédéfinis.
Certification
• Comité créé, fonctionnant sous forme de conférences, en vue
d’harmoniser les exigences en matière d’AMM entre les Etats
Unis, le Japon et l’Union européenne.
• Les documents de l’ICH traitent initialement des exigences
requises au niveau des nouveaux médicaments et ont une
conséquence au niveau des produits génériques.
• Les guidelines ICH sont très utiles pour la recherche et
développement. Ils peuvent être opposables (stabilité, validation,
techniques d’analyse…).
International Conférence of
Harmonisation (ICH)

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• Les objectifs des ICH sont regroupés en quatre catégories:
– Q: objectifs « qualité » relatant l’assurance qualité chimique et
pharmaceutique.
– S: objectifs « sécurité » relatant les études précliniques in
vitro et in vivo.
– E: objectifs « efficacité » relatant les études cliniques sur le
sujet humain.
– M: objectifs « multidisciplinaires » c’est-à-dire ceux qui ne se
trouvent pas uniquement dans une des précédentes
catégories.
International Conférence of
Harmonisation (ICH)
• La Pharmacopée est un ouvrage réglementaire destiné à être
utilisé par les professionnels de santé.
• Elle définit notamment les critères de pureté des matières
premières ou des préparations entrant dans la fabrication des
médicaments et les méthodes d’analyse à utiliser pour en assurer
leur contrôle.
• L’ensemble des critères permettant d’assurer une qualité
optimale est regroupé et publié sous forme de monographies.
Les pharmacopée

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Les Pharmacopées
• C’est un référentiel scientifique régulièrement mis à jour.
• La Pharmacopée est indispensable à tous les utilisateurs de matières
premières pharmaceutiques, aux laboratoires chargés du contrôle
qualité et aux services d’enregistrement des médicaments.
• Les différentes pharmacopées: française, européenne, américaine,
japonaise.
• D’autres pharmacopées sont publiées par différents états du monde.
Les pharmacopée
 Les règles à suivre dans le domaine pharmaceutique pour
obtenir un produit de qualité, en l'occurrence le médicament,
sont décrites dans les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ou
Good Manufacturing practices (GMP).
 Les BPF décrivent les moyens, l'organisation et les contrôles à
mettre en place.
Assurance qualité en industrie
pharmaceutique

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 Le but de l'industrie pharmaceutique est de produire un
médicament de qualité, et cela passe par des études cliniques
et précliniques poussées, une production maitrisée, dans le
but d'obtenir une balance bénéfice / risque suffisante pour
satisfaire le patient. Il est possible de décrire un médicament
de qualité quand il est:
 Efficace: effet thérapeutique requis et suffisant
 Sûr: la santé du patient ne doit pas être mise en jeu.
 Contrôlé par un système qualité: qui garantit sa
reproductibilité.
Assurance qualité en industrie pharmaceutique
Les critères de qualité d’un médicament
• L’identité: le médicament contient effectivement le principe actif
indiqué.
• La régularité des doses unitaires: chaque unité a la même
formule.
• La libération du principe actif: elle doit être contrôlée, puisque la
vitesse de dissolution et le passage de la molécule active dans le
sang influent sur l’activité thérapeutique de cette dernière.

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Les critères de qualité d’un médicament
• La conformité d’aspect: elle facilite l’identification.
• La présentation: le médicament doit inspirer confiance au
malade pour améliorer l’observance.
• La stabilité: le médicament conserve toutes ses propriétés
jusqu’à sa date limite d’utilisation dans les conditions de stockage
indiquées.
 Dans un établissement pharmaceutique la qualité relève d’une
personne qualifiée qui doit être un Pharmacien.
 Le Pharmacien Responsable doit pouvoir assurer que dans une
boite de médicament, prise au hasard à la sortie de son
entreprise, le contenu correspond bien à la composition
figurant sur l’étiquette, alors qu’il ne l’a jamais vue.
 Pour pouvoir assurer une telle responsabilité il doit mettre en
place un système d’assurance de la qualité.

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La qualité, comment?
 Qualité de conception
 Qualité de réalisation
Qualité de conception du médicament :
➔ Identification des étapes critiques lors du développement
pharmaceutique
➔ Mise au point du procédé de fabrication en fonction des caractéristiques
chimiques et physiques de la substance active et des excipients
➔ Détermination des spécifications attendues pour le produit fini (décrites
dans le dossier d’AMM)
➔ Analyse de risque à toutes les étapes
➔ Validation des méthodes et des procédés (à l’échelle pilote puis
industrielle.)
➔ Validation : confirmation par des preuves tangibles que les exigences
pour une utilisation spécifique ou une application prévue ont été
satisfaites.

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➔ Dernière étape de R&D essentielle :
 La transposition d’échelle : fabrication de lot industriel en
conditions normales de production
 Démontre que les procédés sont fiables et reproductibles
➔Preuve que le produit fini, le médicament qui
sera dispensé au malade, est bien équivalent à
celui qui a été utilisé dans les études cliniques.
Qualité de conception du médicament :
• Dans le chapitre 1, les BPF précisent que
➔« le Pharmacien Responsable de l’établissement de
fabrication doit fabriquer des médicaments adaptés à
l’emploi,
➔répondant aux exigences du dossier d’AMM
➔et n’exposant les patients à aucun risque lié à des
carences en matière de sécurité, qualité ou
efficacité».
Qualité de réalisation du médicament :

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Outre la qualité de conception et de réalisation, l’entreprise
pharmaceutique a devant elle, en permanence, de
nombreux défis à relever :
➔ Améliorer la qualité (amélioration continue)
➔ Accroître la productivité de l’entreprise,
➔ Innover et concevoir de nouvelles formes de gestion
mieux adaptées aux moyens mis en œuvre, pour assurer
la pérennité de l’entreprise
➔ Offrir à chacun plus de responsabilité, d’initiative
individuelle au sein du travail en équipe.
Utilisation de l’outil qualité: La règle des 5 M

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➔Main d’œuvre (Ressources Humaines).
• Organigramme,
• Fiches d’attributions de fonctions (individuelles),
• Responsabilités,
• Formation,
• Qualification,
• Motivation …
En résumé : Savoir, Savoir Faire et Savoir Être
➔ Matières premières
• Agrément des fournisseurs et enquête annuelle
• Suivi des achats
• Réception, étiquetage, stockage, préservation, gestion
des flux….
• Contrôles
• Fiches sécurité
• Gestion des stocks informatisée
• Pesées enregistrées
• Gestion spécifique : solvants, réactifs, étalons,
produits dangereux…

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➔ Matériel
• Achats (choix des fournisseurs)
• Qualification
• Inventaire et codification
• Protocoles opérationnels et techniques
• Maintenance
• Métrologie
• Nettoyage contrôlé
➔ Milieu
 Locaux adaptés
 Bonne organisation
 Respect des procédures
 Éviter les confusions et les contaminations
 Contrôle environnemental (bactériologique et
particulaire) avec des procédures de nettoyage
validées
 Règles strictes d’hygiène et de sécurité

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➔ Méthodes
 Méthodes validées (mises au point en R&D, décrites dans le
dossier d’AMM)
 Documentation qualité :
 Codifiée, validée, classée, distribuée, archivée, révisée...
 Procédures, Protocoles, Instructions, Guides d’utilisation,...
Enregistrements (traçabilité)
 Contrôle permanent assuré par des Audits Qualité de conformité
Processus d’alerte pour une bonne maîtrise des risques
 avec prise de décisions adaptée (protection de la Santé
Publique)
dans les meilleurs délais (ex : retraits de lots).
 L’Assurance de la qualité est un système et une organisation
qui permettent la fabrication de médicaments :
 De qualité contrôlée;
 Dans le respect du cadre réglementaire;
 Dans des bâtiments de dimension suffisante, conçus et maintenus
en état;
 En utilisant du matériel qualifié;
 En faisant appel à des procédés validés;
 Et en utilisant une documentation préétablie et approuvée.
Conclusion

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