DOI: 10.55905/cuadv16n2-ed.esp.

001

Recebimento dos originais: 20/11/2023

Aceitação para publicação: 23/12/2023

A influência da microbiota intestinal na patogênese da

depressão

The influence of the intestinal microbiota in the pathogenesis of

depression

João Vitor Abreu Ferreira

Instuição: Universidade Federal de Goiás
E-mail: [email protected]

Bruna Biava Simionato

Instuição: Universidade Federal de Goiás
E-mail: [email protected]

Lorrane de Fátima Cândida Pereira

Instuição: Universidade Federal de Goiás
E-mail: [email protected]

Matheus Henrique Bernardes Daniel

Instuição: Universidade Federal de Goiás
E-mail: [email protected]

Mônica Arantes Moreira de Melo

Instuição: Universidade Federal de Goiás
E-mail: [email protected]

Érika Carvalho de Aquino

Instuição: Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade
Federal de Goiás (IPTSP - UFG)
E-mail: [email protected]

RESUMO
A depressão é a principal causa de incapacitação dos indivíduos em todo o
mundo e, por isso, a presente revisão integrativa de literatura visa reunir as
principais bibliografias que abordam a relação entre o metabolismo da microbiota
gastrointestinal e o desenvolvimento da depressão, além das estratégias que
vêm sendo implementadas para o seu tratamento. Assim, foi evidenciado que
diversos fatores podem alterar o equilíbrio da microbiota intestinal e
concomitante a isso, essa disbiose pode ser controlada a partir da reposição
desses microrganismos. Nesse contexto, os estudos demonstraram que os
pacientes com distúrbios neuropsiquiátricos como a depressão possuem uma
microbiota diferente dos indivíduos saudáveis, o que afeta também a produção
de neurotransmissores como a serotonina, que, quando em níveis aumentados,
eleva os riscos do desenvolvimento da depressão. Portanto, foi possível concluir
que a maior parte dos tratamentos com probióticos e a realização de Transplante
de Microbiota Fecal (TMF) melhoram os sinais e sintomas relacionados à

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ansiedade, depressão, ao estresse e sono em adultos com distúrbios
neuropsiquiátricos, mas que esse acompanhamento precisa ser realizado por
mais de 7 dias e mais estudos precisam ser realizados em prol de avaliar esses
impactos no longo prazo.

Palavras-chave: microbiota gastrointestinal, depressão, sinais e sintomas,

metabolismo.

ABSTRACT
Depression is the main cause of disability in individuals worldwide and, therefore,
this integrative literature review aims to gather the main bibliographies that
address the relationship between the metabolism of the gastrointestinal
microbiota and the development of depression, in addition to the strategies that
are being implemented for its treatment. Thus, it was shown that several factors
can alter the balance of the intestinal microbiota and, concomitantly, this
dysbiosis can be controlled by replacing these microorganisms. In this context,
studies have shown that patients with neuropsychiatric disorders such as
depression have a different microbiota than healthy individuals, which also affects
the production of neurotransmitters such as serotonin, which, when at increased
levels, increases the risk of developing depression. Therefore, it was possible to
conclude that most treatments with probiotics and the performance of Fecal
Microbiota Transplantation (FMT) improve the signs and symptoms related to
anxiety, depression, stress and sleep in adults with neuropsychiatric disorders,
but that this monitoring needs be carried out for more than 7 days and more
studies need to be carried out in order to assess these long-term impacts.

Keywords: gastrointestinal microbiota, depression, signs and symptoms,

metabolism.

1 INTRODUÇÃO
Os transtornos depressivos podem ser definidos como episódios de
humor deprimido ou perda de interesse e prazer por quase todas as atividades,
incluindo também alterações no apetite ou peso, sono e atividades psicomotoras,
diminuição de energia, sentimento de desvalia ou culpa, entre outros. A
depressão, diante disso, consiste em um transtorno psiquiátrico debilitante que
é a principal causa de deficiência em todo o mundo (WHO, 2017). Nesse sentido,
é fundamental compreender os fatores que impactam nesse quadro clínico,
como a microbiota intestinal.
O sistema de comunicação bidirecional entre o intestino e o cérebro, o
eixo intestino-cérebro, demonstrou ter um papel crucial na manutenção da

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homeostase intestinal e da função cerebral. A comunidade microbiana do trato
gastrointestinal afeta esse sistema de comunicação através de vias imunes,
endócrinas e neurais. Com efeito, várias linhas de evidência sugerem que o
micro bioma intestinal tem uma atuação significativa na função cerebral,
afetando o humor, o reconhecimento e o comportamento (NISHIDA et al., 2019).
Entre os mecanismos de interação desses sistemas está a regulação do
feedback negativo mediada pelo hipocampo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
(HPA), o qual mitiga a dor e o comportamento visceral induzidos pelo estresse e
é modulado por probióticos, microrganismos vivos que conferem um benefício à
saúde do hospedeiro quando administrados em quantidades adequadas. Eles
também influenciam na transdução de sinais para o cérebro por meio do nervo
vagal, provocando alívio nos distúrbios de humor. Além disso, a microbiota
intestinal pode afetar a saúde mental através da estimulação da inflamação
sistêmica. Estudos mostraram que as citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e
TNF-alfa, são aumentadas em pessoas com depressão (CHAHWAN et al.,
2019). Possivelmente, esse processo é decorrente de aumento na
permeabilidade intestinal através da diminuição da função de barreira, que inclui
a camada de muco epitelial e as junções celulares. Essa barreira impede que
micróbios e demais elementos inflamatórios se movam através do epitélio,
bloqueio que diferentes espécies bacterianas têm a capacidade de promover ou
enfraquecer. Quando a barreira está prejudicada, pode levar ao aumento
excessivo da permeabilidade intestinal, permitindo que produtos microbianos,
como os lipopolissacarídeos (LPS), ativem uma resposta imune inflamatória.
Acredita-se que a inflamação sistêmica como resultado do intestino altamente
permeável pode interferir no funcionamento do cérebro por meio de citocinas
pró-inflamatórias que cruzam a barreira hematoencefálica e afetam o
funcionamento do sistema nervoso central, como sinalização de serotonina,
contribuindo para sintomas de depressão (CHAHWAN et al., 2019).
Assim, probióticos, compostos especialmente por bactérias dos gêneros
Lactobacillus, Bifidobacterium e Bacillus, e transplantes de microbiota fecal -
transferência de material fecal de um dador saudável para um receptor doente

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com o objetivo de restaurar uma microflora intestinal disbiótica, provocada por
perturbações do microbioma - vêm sendo estudados como estratégias de
tratamento adicionais ou coadjuvantes para a depressão. Partindo-se dessas
análises, esse estudo buscou revisar a literatura científica referente ao tema para
elucidar a atuação da microbiota sobre a saúde mental.

2 METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão integrativa de literatura que se sustenta na busca
de pesquisas publicadas em plataformas de pesquisas científicas, sendo elas:
PubMed e Cochrane Library. A revisão integrativa é uma metodologia de
pesquisa investigativa criteriosa com grande destaque na atualidade em prol de
facilitar o acesso às informações pelos profissionais da saúde, tendo em vista o
grande volume de estudos que são diariamente publicados. Dessa forma, a
revisão integrativa responde a uma questão de investigação bem definida e é
caracterizada por ser metodologicamente abrangente, transparente e criteriosa
(DONATO, DONATO, 2019).
Para o presente projeto, foi escolhido a método PICO para a definição da
estratégia de busca, um acrônimo que se baseia em 4 pilares: a população, ou
o paciente ou o problema abordado (Population/Patient/Problem) que nesse
caso corresponde aos pacientes do sexo feminino e masculino com sintomas
neuropsiquiátricos; a intervenção (Intervention) como o objetivo de compreender
a influência microbiota intestinal desenvolvimento da depressão; a comparação
da intervenção (Control/Comparison) que não se aplica nesse trabalho; e os
resultados esperados (Outcome) definidos como a correlação dos tratamentos
ligados às mudanças no metabolismo, sinais e sintomas da depressão.
Dessa forma, cada etapa desenvolvida foi devidamente documentada,
com os descritores e termos associados que foram utilizados, sendo eles:
“microbiota gastrointestinal”, “depressão”, “sinais e sintomas” e “metabolismo”,
assim como os termos correspondentes, verificados a partir das plataformas de
Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) e Medical Subject Headings (MeSH).
Foram definidos como critérios de inclusão os trabalhos publicados entre 2018 e

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2023, com foco nos ensaios clínicos randomizados. Ademais, foram excluídos
os estudos que após a pesquisa, leitura dos resumos e posterior avaliação da
qualidade não abordaram o tema em foco ou apresentaram resultados
inconclusivos ou sem mudanças para os conhecimentos já existentes sobre o
assunto (ARAÚJO, 2020).
Assim, foi também estabelecida uma questão de investigação para o
problema abordado: Qual a relação entre a microbiota intestinal humana e o
desenvolvimento dos sinais e sintomas da depressão? E a partir disso o estudo
foi desenvolvido.
A partir disso, a próxima etapa para a seleção das referências envolveu a
leitura dos resumos de cerca de 30 estudos e foram selecionados 15 para a
leitura completa e análise de qualidade, chegando a um total de 9 artigos
selecionados para a utilização no desenvolvimento do presente trabalho.
Por fim, tratando-se de uma revisão integrativa de literatura, a submissão
ao Comitê de Ética em Pesquisa foi dispensável para o presente estudo.

3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Diversas pesquisas e estudos recentes comprovam a importância da
microbiota intestinal para o funcionamento e a modulação cerebral, que consiste
em um eixo intestino-cérebro de comunicação bidirecional extremamente
complexo (CARABOTTI et al., 2015). Diante dessa premissa, o presente estudo
objetivou revisar e analisar as possibilidades de influência da microbiota
intestinal no desenvolvimento da depressão. Apesar de alguns estudos
mostrarem benefícios e modulações positivas de alteração no curso de
distúrbios mentais, outros estudos analisados mostraram dados controversos e
de pouca significância estatística, que podem ser relacionados, em parte, com a
característica do estudo feito, com o tempo de desenvolvimento da pesquisa e
com a amostragem utilizada em cada desenho.
Zhuang et al. (2020) conduziu uma análise de randomização mendeliana
bidirecional de duas amostras, com o objetivo de revelar as relações causais
entre a microbiota intestinal e os distúrbios neuropsiquiátricos, na qual destaca-

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se o transtorno depressivo maior (TDM). Consequentemente, o estudo
conseguiu corroborar associações relativas entre o aumento de bactérias da
classe Baccilli no microbioma intestinal e a potencial associação com um maior
risco de desenvolvimento de TDM. Concomitantemente, outro estudo
randomizado duplo-cego, realizado com estudantes de medicina do Japão
comprovou a eficácia do tratamento com cepas específicas para o alívio e
melhoramento de sintomas de distúrbios mentais (NISHIDA et al., 2019). Essa
pesquisa envolveu a utilização de Lactobacillus gasseri – previamente lavados e
inativados pelo calor (CP2305) -, na qual mostrou reduções significativas dos
níveis de estresse e distúrbios do sono, quando comparados ao placebo
(NISHIDA et al., 2019).
Além disso, Chahwan et al. (2019) conduziu outra pesquisa randomizada
triplo-cego, com o objetivo de encontrar relação entre a administração de
probióticos e a redução de sintomas depressivos. Ademais, a pesquisa mostrou-
se positiva para a influência nos processos cognitivos que contribuem para
sintomas depressivos, principalmente quando se tratava de marcadores
relacionados à vulnerabilidade da depressão. Kilinçarslan et al. (2020) conduziu
outro estudo com transplante de microbiota fecal em pacientes com depressão
e Síndrome do Intestino Irritável (SII), a qual corroborou, também, que a
microbiota saudável transplantada permite um reestabelecimento do equilíbrio
intestinal, aumentando quantitativamente bactérias benéficas e suprimindo
potenciais toxinas inflamatórias do trato gastrointestinal, que podem cursar com
alterações de mediadores inflamatórios e neurotransmissores importantes no
estabelecimento de distúrbios mentais. Igualmente, Freijy et al. (2023) comparou
os efeitos de uma dieta rica em prebióticos com suplementos probióticos - e
como seria o comportamento da utilização das duas administrações em conjunto
– com o objetivo de melhorar a saúde mental dos pacientes. Essa pesquisa
demonstrou que a utilização de dieta rica em prebióticos foi estatisticamente
significativa para a melhoria dos sintomas relacionados a questões emocionais,
como a depressão.

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 Portanto, a literatura científica promove uma linha de pensamento e
raciocínio que permite elencar a importância e a influência da microbiota
intestinal para alterações no sistema nervoso central, que podem resultar em
distúrbios e doenças. Dessa forma, algumas dessas pesquisas mostraram
associações significativas entre a administração de bactérias (por diferentes
vias) e a atenuação de sintomas depressivos e outros distúrbios associados.
Por outro lado, algumas pesquisas demonstraram pouca ou nenhuma
interferência da ação da microbiota intestinal na alteração do desenvolvimento
da depressão. Siegel et al. (2020) realizou um desenho experimental duplo-cego
com a finalidade de examinar a eficácia de uma administração aguda de B.
longum em adultos jovens com estresse, ansiedade e/ou depressão. Entretanto,
a pesquisa não obteve resultados satisfatórios, uma vez que não foram
observadas reduções significativas nos grupos controlados com a administração
de B. longum. Não obstante, esse resultado pode ser explicado, entre outras
possibilidades, pelo pequeno período de tratamento utilizado (7 dias), a qual não
foi suficiente para que as bactérias introduzidas se proliferassem e produzissem
um efeito satisfatório.
Igualmente, Chahwan et al. (2019) afirmou, em sua pesquisa, que o grupo
tratado com probióticos - quando comparado ao grupo placebo - não alterou o
número de participantes com diagnóstico clínico ou subclínico de depressão pós-
intervenção. Esse resultado demonstrou que não houve diferenças significativas
do uso de bactérias intestinais no tratamento da depressão e ansiedade, o que
pode ser explicado pela dosagem e tempo de administração desses probióticos,
bem como a ineficácia da utilização de probióticos com a finalidade de
melhoramento de saúde mental.
Freijy et al. (2023) ratificou também que o uso isolado de probióticos (ou
em simbiose com uma dieta rica em prebióticos) não se mostrou
significativamente importante para induzir melhorias em distúrbios mentais.
Porém, uma dieta rica em prebióticos (em um esquema de 8 semanas) obteve
um resultado positivo no controle desses transtornos. Esse resultado pode estar
associado ao aperfeiçoamento da microbiota intestinal, o que poderia promover

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uma comunicação bidirecional no eixo intestino-cérebro, a qual explicaria as
alterações no desenvolvimento de transtornos, como a depressão. No entanto,
outra possibilidade para essa atenuação dos sintomas mentais pode estar
atrelada aos benefícios de uma rotina saudável – ingestão adequada de
nutrientes, por meio de vegetais, frutas e fibras totais -, que além de
comprovadamente serem benéficas podem ser mais significativas do que de fato
uma alteração importante da microbiota intestinal.
Zhuang et al. (2020) reforçou associações significativas entre a microbiota
intestinal e o desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo doença
de Alzheimer (DA), transtorno depressivo maior (TDM) e esquizofrenia (SCZ).
Porém, o desenho do estudo baseou-se na utilização de variantes genéticas de
estudos de associação genômica como variáveis instrumentais, o que não
considerou fatores ambientais, como hábitos alimentares ou estado de saúde,
para interpretação das alterações da microbiota intestinal em pacientes com
distúrbios neuropsiquiátricos. Logo, seria necessário pesquisas que
considerassem essas abordagens para verificar se verdadeiramente se a
microbiota intestinal interfere no desenvolvimento desses transtornos.
Por conseguinte, pesquisas recentes corroboram que a microbiota
intestinal desempenha uma função importante para o funcionamento cerebral e,
consequentemente, sistêmico. Diante desse princípio, algumas abordagens
tentam utilizar essas bactérias intestinais para mitigar, ou até mesmo
interromper, doenças e distúrbios neuropsiquiátricos, com destaque para a
depressão. Ademais, algumas pesquisas recentes mostraram avanços
importantes e extremamente positivos para essas novas ideias de tratamento.
No entanto, a literatura científica ainda carece de estudos mais robustos - os
quais considerem amostragens maiores e de tempo mais prolongado de
desenvolvimento – para verificar e afirmar se há verdadeiramente uma influência
da microbiota intestinal no desenvolvimento da depressão e se há a possibilidade
de caminhar com novos tratamentos utilizando essas abordagens mais
inovadoras.

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4 CONCLUSÃO
Em suma, a análise dos estudos conduzidos até o momento presente não
converge para resultados únicos acerca da possível atuação da microbiota
intestinal no curso clínico dos distúrbios neuropsiquiátricos, principalmente no
que tange os distúrbios depressivos, mas também quadros de ansiedade e
estresse. Alguns estudos apoiam associações positivas entre a influência
terapêutica da microbiota intestinal específica e os aspectos psicológicos de
grupos amostrais, no qual um equilíbrio dessa população residente do trato
intestinal seria capaz, por meio da produção de neurotransmissores microbianos
como o GABA e a serotonina, regular positivamente a funcionalidade neural dos
pacientes submetidos a alterações dietéticas ricas em prebióticos e probióticos.
Nesse mesmo viés, tais estudos apontam a disbiose intestinal como um fator
causal de agravos em quadros psicopatológicos. No entanto, alguns estudos
relatam que não há relação causal alguma entre a ingestão de probióticos e
prebióticos e alterações no eixo intestino-cérebro. Portanto, são necessários
novos estudos com grupos amostrais mais robustos e analisados por períodos
mais extensos, além de análises dos efeitos da duração da administração de
probióticos na proliferação bacteriana intestinal. Também é preciso avaliar as
implicações das dosagens, o grau de depressão dos pacientes e os efeitos de
associações mutualísticas das diversas bactérias presentes na microbiota
intestinal com os resultados observados durante a condução dos estudos. O
campo de pesquisa da associação terapêutica da microbiota com o
desenvolvimento da depressão é visivelmente promissor e a elucidação futura
dos processos biomoleculares neurais poderá acarretar terapias menos
invasivas e de alta eficácia contra doenças neuropsiquiátricas.

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 REFERÊNCIAS

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