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Quimica farmaceutica

1. A química farmacêutica estuda o desenvolvimento de novos fármacos, suas sínteses e a relação entre estrutura química e atividade biológica. 2. Os fármacos podem ser classificados de acordo com sua origem, estrutura química e ação. Inicialmente eram obtidos de fontes naturais, mas hoje a maioria é sintética. 3. As propriedades biológicas dos fármacos, como absorção e distribuição, dependem de sua estrut

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QUIMICA FARMACEUTICA DEFINIÇÃO....................................... 1 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS....... 1 Origem dos fármacos ..................... 1 Estrutura química........................... 1 Fontes de Fármacos........................ 1 Fontes antigas do medicamento .... 1 Fontes modernas de medicamentos ............................. 1 FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO.. 2 Protótipos....................................... 2 Propriedades biológicas ................. 2 Fármacos estruturalmente específicos.................................... 2 Interações hidrofóbicas.................. 3 Associação de fármacos ................. 3 GÊNESE DE FÁRMACOS.................... 4 MODIFICAÇÃO MOLECULAR.............. 4 Fatores conformacionais ................ 4 Conformação e atividade biológica 4 Efeito estérico................................. 4 Relação estrutura atividade (REA).. 4 Determinação da REA..................... 4 Grupo farmacofórico ...................... 5 Modificação de fármacos conhecidos................................... 5 Processos gerais ............................. 5 Associação molecular ..................... 5 Processos especiais......................... 6 Fechamento ou abertura de anel ... 6 Formação de homólogos mais baixos ou mais altos .................... 6 Introdução de grupos metilênicos.. 6 Introdução de ligações duplas........ 7 Introdução ou retirada de anel....... 7 Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos ................................... 8 Substituição isostérica.................... 8 Latenciação..................................... 9 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS ....10 CLORAFENICOL.................................10 TETRACICLINA ..................................10 MACROLÍDEOS .................................11 SULFAS .............................................11 ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS .........12 Penicilina .......................................12 Penicilina semi-sintética ............... 13 Presença de -lactamases ............ 13 Cefalosporina ................................13 HIPNÓTICO E SEDATIVO.................14 SONO................................................14 Benzodiazepinas............................15 Barbitúricos ...................................16 ANTIDEPRESSIVOS .........................16 Inibidores MAO..............................16 Tricíclicos.......................................16 Inibidores da recaptação de serotonina ..................................17 ANESTÉSICOS.................................18 ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) ................18 Relação estrutura atividade (REA) 18 Mecanismo de ação ......................19 Efeitos adversos.............................19 ANESTÉSICOS GERAIS (AGS)...........19 Classificação..................................20 Anestésicos por inalação (AI)........ 20 Relação estrutura atividade (REA) 20 Anestésicos intravenosos ..............20 Midazolam ....................................20 Propofol........................................20 Cetamina.......................................21 Flumazenil.....................................21 Etomidato .....................................21 Associação à anestesia..................21 Mecanismo de ação ......................21 Efeitos adversos ............................21 HIPNOANALGÉSICO........................21 HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO.........21 HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO......22 Relação estrutura atividade (REA) 22 Mecanismo de ação ......................22 Morfina .........................................22 Relação estrutura atividade (REA) 22 Heroína .........................................23 Efeitos adversos............................23 Fenilpiperidinas .............................23 Difenilpropilaminas .......................23 Antagonistas dos narcóticos .........24 ANTI-INFLAMATÓRIO.....................24 Fosfolipase A2, COX e 5-LO ............24 Relação estrutura atividade (REA) 24 Indometacina ................................25 Salicilatos ......................................25 Ácido salicílico...............................25 Ácido acetilsalicílico......................25 ANTIVIRAIS ....................................25 Mecanismo de ação ......................26 Inibidores da neuraminidase.........26 Uridina ..........................................26
1 DEFINIÇÃO Ciência que engloba inovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, bem como suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, para que se possam entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físico- químico. CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, o isolamento e identificação de moléculas que exerce efeitos biológicos variados. Estrutura química Os fármacos são agrupados em função da estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das suas classificações químicas (p.ex. esteroides, penicilinas e peptídeos). Mas, na química farmacêutica esta classificação apresenta desvantagens, pois frequentemente os membros de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de atividade farmacológica. Por exemplo, os esteroides possuem atividades que são muito diferentes: a testosterona é um hormônio sexual, a espironolactona, é um diurético e o ácido fusídico é um agente bactericida. Fontes de Fármacos Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais:  Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto.  Animais: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares como precursores para hemissíntese de esteroides, corticoides, hormônios sexuais. 2. Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos, algumas drogas anticancerígenos, taxol.  Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico.  Origem intermediária: Produto de fermentação: vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes de engenharia genética: insulina recombinante. Fontes antigas do medicamento Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o corpo do paciente, a muito desconforto e sofrimento; o demônio, não suportando os maus tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da aparência repugnante, tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A base da maioria dos tratamentos consistia em drogas de origem vegetal e animal. Fontes modernas de medicamentos Após a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética.
2 FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO Fármacos são ácidos de propriedades físico- químicas, também são usados na forma de sais. A modificação de propriedades físico-químicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção e redução da toxicidade. Protótipos O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congênere de novas substancias, bioensaiadas em modelos animais padronizados relacionados a patologia a ser tratada. Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada. Figura 1: (A) sulfamidocrisoidina; (B) sulfanilamida. Figura 2: (A) Cloroquina; (B) Ácido nalidíxico. O ácido nalidíxico é protótipo da série, foi primeiramente obtido como subproduto da sintese de cloquina nos anos 1950 ao 60. Propriedades biológicas As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas de alguns compostos químicas. Para que os fármacos ajam é preciso que sejam absorvidos, mas para serem absorvidos é preciso que atravessem as barreiras biológicas, para atravessar as barreiras biológicas é preciso que se solubilizem. Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos diversos compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvos interagem com os bioreceptores para desencadear a ação farmacológica. Fármacos estruturalmente específicos Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico teve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamada receptor ou biorreceptor. O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do fármaco, incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos funcionais, que devem ser complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sitio receptor). Com o modelo chave-fechadura podemos comparar a biomacromolécula com a fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como ligantes do sítio receptor, região da macromolécula que vai interagir diretamente com a macromolécula. Neste caso abrir a porta, representaria as respostas biológicas em função desta interação. Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante- receptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente com a fechadura permitiu a abertura da porta, corresponderia ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima, que interage com sítio receptor e desencadeia uma resposta biológica qualitativamente similar aquela do agonista natural. (B) chave modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam semelhante à chave original e permite seu acesso à fechadura e à abertura da porta, sintético ou de origem natural, capaz de reconhecer complementarmente o sítio receptor ma resposta biológicas qualitativamente similar aquela do agonista natural. (C) chave falsa, apresenta estruturas mínimas que permitem seu acesso à fechadura, permitindo a abertura da fechadura, corresponderia ao antagonista. Características da interação fármaco-receptor: depende de forças químicas que se estabelecem entre as moléculas do fármaco e a biofase. A intensidade das forças químicas que se ligam o fármaco ao receptor é proporcional à intensidade da resposta farmacológica. A polaridade de grupos substituintes ou funções químicas desempenham papel preponderante nesta interação, pode ser medida experimentalmente e expressa através de parâmetros físico-químicos específicos. Figura 4: Receptor hipotético adrenérgico e as interações em regiões hidrofóbicas, aniônicas e de ligação de hidrogênio com a epinefrina.
3 Interações hidrofóbicas É um tipo de interação molecular onde, compostos apolares sofrem consequência das ações dos compostos polares. Isso significa que, os compostos polares interagem entre si e, como apolares não tem qualquer tipo de interações, eles são forçados numa condição que atrapalhe menos a interação dos compostos polares. A habilidade em entender e predizer a alterações na solubilidade e no coeficiente de partição de um fármaco, proveniente de modificação em sua estrutura molecular ou inserções de grupos funcionais específicos proporcionaria a produção racional de formulações com solubilidade apropriada ou com adequado balanço hidrofóbico. A atividade dos fármacos está relacionada com os mecanismos de absorção, distribuição e atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam, atravessando a membrana biológica e alcancem os seus sítios de ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutras e ionizadas se mantêm em equilíbrio quando em solução. A forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por difusão através das membranas, e depende do seu coeficiente de partição. A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do meio. Lipofilicidade É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e a fase orgânica. Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição têm maior afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um melhor perfil farmacofórico. pKa A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas, na biofase fármacos de natureza ácida (HA) podem perder o próton, levando à formação da espécie aniônica correspondente (A-), enquanto que fármacos de natureza básica (B) podem ser protonados, levando à formação de espécie catiônicas (BH+ ). Essa propriedade é importante na fase farmacocinética, uma vez que o grau de ionização é inversamente proporcional à lipofilicidade, de forma que as espécies não ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem atravessar as biomembranas por transporte passivo. O piroxicam é um fármaco de natureza ácida devido à estabilidade da base conjugada correspondente por ligação de hidrogênio intramolecular. A absorção do peroxicam se dá ao nível do TG sob a forma não ionizada, plasmática efetiva alcançado duas horas após a administração oral deste fármaco. Uma vez absorvida, o peroxicam se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de 99,3% é distribuído e complexado com proteínas plasmáticas, como a albumina. Associação de fármacos É a combinação de duas ou mais substancias ativa numa formulação. Com o objetivo de potencializar os efeitos por sinergismo. Suas vantagens são mesmo efeito terapêutico com dose e RAM menores. Ex.: 50mg / kg do fármaco A mais 5mg / kg do fármaco B produzem o mesmo efeito e com menos reação adversas. Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias usa-se quimioterápico para curar, e analgésico, anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas. Suas desvantagens são, não permitem a flexibilidade de dosagem, e podem interferir com a identificação do agente etiológico.
4 GÊNESE DE FÁRMACOS Os fármacos são introduzidos na terapêutica pelos seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificações moleculares do medicamento conhecidos e planejamento racional. MODIFICAÇÃO MOLECULAR É o método mais usado constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacos matrizes. São dois os objetivos deste método: 1. Descobrir o grupamento farmacofórico; a característica molecular que dá a ação farmacológica ao medicamento. 2. Obter fármacos que apresentam propriedades mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação ou administração ou manejo, estabilidade e custo de produção. Efetuada na molécula protótipo, através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e tamanho molecular, entre outras. Fatores conformacionais As interações entre a biomolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofórico compõem aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor. Conformação e atividade biológica As variações do arranjo espacial envolvendo a rotação da ligação covalente sigma, associadas a energia inferiores à 10kcal / mol, caracterizam as formações. Este tipo particular de estereoisômeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma molécula, inclusive endógena (Ex.: dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina) e explica as diferenças de atividade biológica, dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores. A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os receptores muscarínicos, e os receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos promovidos por esse autacóides são decorrentes de interações que envolvem diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofórico com o sito receptor correspondente. Efeito estérico Esse efeito é exercido por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, assim, o efeito estérico sempre leva a uma redução da acidez ou da basicidade. Figura 5: (A) ácido benzoico pKa=5,05; (B) ácido 2,6-di0t-butil benzoico pKa=6,25. Relação estrutura atividade (REA) Os fármacos agem num sítio específico: enzima e receptor. Essas diferenças estruturalmente relacionadas são referidas como relação estrutura atividade (REA). Os estudos das REA de um composto protótipo, determina partes da estrutura do protótipo responsáveis por seus efeitos colaterais. Estas informações são usadas para o desenvolvimento de novos fármacos para estudar:  Atividade aumentada;  Atividade diferente;  Menos efeitos colaterais indesejados;  Maior facilidade de administração ao paciente. Determinação da REA Pequenas alterações na estrutura do protótipo; Avaliação do efeito sobre a atividade biológica. Algumas alterações estruturais específicas usadas no estudo de REA: Dimensão e conformação do esqueleto de carbono; Natureza e grau de substituição; Esteroquimica de protótipo.
5 Grupo farmacofórico É a primeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos, cristalográficos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos, para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada. Figura 6: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As áreas em destaque são os grupos farmacoforicos. Modificação de fármacos conhecidos Fármacos usados podem ser usados como protótipos, à estratégia é baseada na modificação molecular de fármacos existentes para produzir compostos similares. A modificação molecular dessas moléculas tem por objetivos preparar novas moléculas relacionadas quimicamente, de forma a melhorar a atividade farmacológica, minimizar a toxicidade e obter a formulação que sejam manipuladas pelos profissionais da saúde e aceitas pelos pacientes. Processos gerais Há dois processos gerais usados no método da modificação: Associação molecular Consiste na associação de análogos mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam características do composto. Há três tipos de associação: Adição molecular: associação de grupamentos diferentes por forças fracas; Figura 7: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) Dimenidrinato. A associação de difenidramina e 8- cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamínico. Replicação molecular: associação de grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular. Figura 8: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina é uma associação de duas moléculas de Acetilcolina. Hibridação molecular: associação de grupamentos diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente. Figura 9: (A) ácido salicílico; (B) paracetamol; (C) acetaminossalol. O Acetaminossalol é a associação do ácido salicílico e paracetamol. Dissociação molecular: Consiste na síntese de análogo, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa Figura 10: (A) Cocaína; (B) Benzocaína; (C) Procaína; (D) Tetracaína; (E) Butetamina. Figura 11: O processo de disjunção no método da variação aplicada à molécula do estradiol resultou no trans- dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrogênica que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via oral.
6 Processos especiais O método da modificação molecular usa diversos processos especiais, que são agrupados em duas classes: 1. Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula; 2. Alterações das propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes. A primeira classe compreende processos como:  Fechamento ou abertura de anel;  Formação de homólogos mais baixos ou mais altos;  Introdução de ligações duplas;  Introdução, retiradas ou substituição de grupos volumosos; A segunda classe inclui:  Substituição isostérico;  Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;  Introdução de grupos alquilantes;  Modificação visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos. Fechamento ou abertura de anel São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenmetrazina. Figura 12: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina. Figura 13: (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol. Formação de homólogos mais baixos ou mais altos São facilmente formadas series alcânicas polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos:  A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos;  A atividade aumenta irregularmente, atinge um valor máximo e em seguida diminui irregularmente;  A atividade aumenta (ou diminui) atinge um valor relativamente alto (ou baixo) e, permanece mais ou menos constante para alguns ou muitos membros superiores;  A atividade alterna, sendo os membros que têm um número par de átomos de carbonos consistentemente mais ativo que os membros vizinhos que têm número ímpar de átomo de carbono, ou vice-versa.  A atividade se modifica, tendo os membros mais baixos um tipo e os mais altos e outro tipo de aço predominante. Figura 14: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital. Introdução de grupos metilênicos Introduzindo grupamentos metila, temos aumento da lipofilia e restrições estérica. Alterando o número de grupamentos metilenos numa cadeia ou anel temos aumento do tamanho e da natureza lipídica do composto com consequente aumento na atividade biológica. Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, aumenta a dimensões, lipofilicidade das substâncias. Provavelmente a introdução desses grupos promove a passagem através da membrana biológica. Figura 15: (A) Difenidramina; (B) análogo 0-metil; (b) impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os pares isolados; (C) análogos p-metil; (c) nenhum impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os pares isolados. Os efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo são aumento da taxa de metabolismo por oxidação de CH3 para COOH. Ex.: os efeitos da inserção de grupamentos metilênicos numa série de derivados 4-alquil- resorcinóis substituídos de propriedades antibacterianas. A introdução de um ou dois grupos –CH2- não conteria a atividade antibacteriana. Esta atividade apenas é observada
7 com três grupos –CH2- alcançando um máximo quando coloca-se seis grupos de –CH2-. Figura 16: 4-Alquil-resorcinóis A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2- produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva. Figura 17: (A) Clorpromazina (antipsicóticos); (B) Clomipramina (antidepressivo). Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais: modificando a estereoquimica do fármaco poderão dar origem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade biológica. A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um melhor ajustamento na interação com o receptor. Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência anti- inflamatória trinta vezes maiores que a análoga hidrocortisona (cortisol). Figura 18: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona. A hidrogenação das ligações duplas planares em compostos orgânicos confere maiores dimensões. Se o fármaco insaturado estiver envolvido em ligações de Van Der Waals com uma superfície plana de um receptor, incapacitando o análogo de e aproximar inadequadamente da superfície receptora, a saturação poderá enfraquecer tal interação acarretando perda da atividade. Ex.: o ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do crescimento de plantas, enquanto que correspondente hidrogenado, o ácido β-fenil- propiônico, é inativo. Figura 19: (A) ácido β-fenil-propiônico (inativo); (B) ácido Z- cinâmico (regulador do crescimento de plantas). Introdução ou retirada de anel Introdução de anel causa mudança na conformação e aumento do tamanho global do análogo. O aumento de tamanho é útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio alvo. Introdução de anéis pequenos reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo. Reduz a possibilidade de existência de conformeros. A estabilidade pode variar com a introdução de anéis. Figura 20: (A) Tranilcipromina(mais estável); (B) 1-Amino-2- fenileteno. Introduções de anéis aromáticos causam:  Rigidez na estrutura;  Aumento do tamanho do análogo;  Os elétrons 𝜋 podem ou não melhorar a ligação ao sítio alvo;  Sistema aromático heterocíclico, a introdução de grupos funcionais extras que podem afetar a atividade. Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque enzimático por impedimento estérico. Figura 21: (A) Benzilpenicilina(sensível à β-lactamase); (B) Difenicilina(resistente à β-lactamase). Também modifica as propriedades das substâncias bioativas. O aumento das dimensões moleculares pela introdução de um anel pode ser extremamente útil quando existe uma cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)- butirolactam, em relação ao análogo rolibram. Figura 22: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram.
8 Substituição do anel aromático da adrenalina pelo sistema conjugado naftalênico, como observado no pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β-receptores que possuem maior superfície, capaz de formar mais interações de Van Der Waals do que os α-receptores. Figura 23: (A) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); (B) pronetalol (seletivo aos β-receptores). Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos Esse processo é usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. A diferença entre agonista e antagonistas é a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas. A estratégia de introduzir grupos substituintes para formação de análogos de substância protótipos produz compostos com propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas. A introdução de grupos metilas em uma substância aumenta a lipofilicidade e reduz a solubilidade em água. Esse fenômeno melhora a facilidade de absorção através das membranas biológicas, mas dificulta sua liberação para a biofase. A introdução do –CH3 em posição orto-anti- histamínico-difenidramina, por causar impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia lateral, restringe a livre rotação em torno da ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando o –CH3 está em posição pode observa-se um aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à difenidramina. Figura 24: (A) Difenidramina; (B) Análogo o-metil- difenidramina; (C) Análogo p-metil-difenidramina. A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráter lipolifilico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza do halogênio. Os compostos alifáticos contendo halogênicos são mais reativos do que os aromáticos. Figura 25: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina (Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina. Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em água, além de proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor. Figura 26: (A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol (Antagonista). Substituição isostérica Isosteros são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos de átomos, íons ou moléculas cuja camada externa eletrônica é semelhante. Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-, -NH- e –CH2- são isosteros de –O-. Biosósteros são grupos de átomos ou substituintes que apresentam propriedades biológicas similares da substância protótipo. O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro grupo em uma molécula bioativa, desde que não comprometa a atividade farmacológica. A substituição biosostérica do átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na preparação de análogos. Figura 27: Exemplos de Biosósteros. Isósteros clássicos São os abrangidos pela definição de Erlenmeyer, os representados na lei deslocamento de hidreto, os elementos de cada um dos grupos da classificação periódica e equivalentes anelares como: -S-, e –CH=CH-
9 Isósteros não clássicos Os que, substituídos numa determinada molécula, dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz: exemplo de pares desses isosteros: H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e –PO(OH)NH2 Latenciação A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. As formas obtidas pelo processo de latenciação são chamadas de pró-fármacos. Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcóticos. O termo pró- fármaco é usado para descrever compostos que necessitam de biotransformação prévia para promover efeito farmacológico. Figura 28: Representação esquemática do conceito de pró- fármaco. Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dos neurotransmissores dopamina. Como a dopamina é muito polar (hidrofílica) precisa atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), mas como nesta barreira existe um sistema transportador de aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é descarboxilada, formando a dopamina, fármacos ativo. Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró-fármaco:  Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização;  Existência de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o pró- fármaco;  Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró-fármaco;  Estabilidade química de pró-fármaco. A latenciação permite a reintrodução de fármacos antes descartados por suas propriedades indesejáveis e o aprimoramento de novos fármacos antes que sejam lançados na terapêutica. Consiste no processo de obtenção de novos fármacos, a biotransformação ideal é a que ocorre, nas proximidades do local de ação. Os métodos mais usados de latenciação são esterificação e a amidificação. O processo de latenciação dos fármacos ligados diretamente a transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa. Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador). Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas. Figura 29: No caso dos 17-β-estradiol, a esterificação do grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral. Estrutura química de 17-β-estradiol (A) e seu pró-fármaco o (B) O-sacarinilmetil-17-β-estradiol. Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979, desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina. Estes convertem-se em dopamina, provocando a dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos do órgão, efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do estado de choque, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes para as células do organismo. Outro exemplo de fármaco de ação renal é o antibacteriano acetil-L-γ-glutamilsulfametoxazol, que requer duas etapas para a sua liberação: inicialmente, deve sofrer a ação da acilase para, em seguida, por meio da γ-glutamiltranspeptidase, liberar o sulfametoxazol. Figura 30: Representação esquemática da ação catalítica da acilase e γ-glutamiltranspeptidase sobre a (A) N-acetil-L-γ- glutamilsulfametoxazol; para a liberação de (B) sulfametoxazol
10 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS CLORAFENICOL Também chamado Levomicetina. É pouco solúvel em água. A administração oral é contra indicada ou impraticável. Apresenta dois centros quirais. A inativação se dá por acetilação das hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a substância apresentar a atividade biológica. A amina deve ser sempre secundária, se for terciária torna-se inativa. O clorafenicol é usado como antibiótico de amplo espectro. Figura 31: (A) a presença da unidade Propanodial é crucial a atividade; (B) os grupos OH não podem ser protegidos, provavelmente estão relacionados à formação de pontes de hidrogênio o receptor; (C) a dicloroacetamida é importante para a atividade, mas pode ser substituída por outros grupos eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substituído por outro que entre em ressonância com o anel; (E) a estereoquimica R, R é crucial para atividade. O clorafenicol é usado para infecções graves, como, H. influenzae resistente a outros fármacos, meningites em pacientes que não podem usar penicilinas, conjuntivite bacteriana. O clorafenicol age contra bactérias gram- positivas e negativas, aeróbias, clamídias e espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese proteica bloqueando a subunidade de 30S ribossômica. Abaixo provavel mecanismo molecular de ação do cloranfenicol Figura 32: (A) responsável pela atividade antibiótica do cloranfenicol. Produtos de biotransformação do clorafenicol Figura 33: (A) sítio de glicuronidação; (B) sítio de redução. Figura 34: Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica. TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação. A tetraciclina possui cinco centros quirais. As características importantes para a atividade quimioterápica são: O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem a perda da atividade; A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo resulta em perda substancial da atividade; A esteroquimica correta da fração acima mencionada, as 4-epitetrociclinas são menos ativas que as tetraciclinas naturais; A esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5º, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos de atividade mínima ou até compostos complementares inativos. A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores. Os efeitos adversos: discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes) dos compostos por quelação do cálcio e também Compromete o crescimento ósseo. É muito usado contra acne vulgaris, infecções causadas por N. gonorrhoae, S pneumoniae e conservação de alimentos, controle biológico de fermentações. Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição 6. Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA
11 Figura 35: (A) região com liberdade para modificação molecular; (B) Região limitada quanto a alterações estruturais. Formação de Quelatos Figura 36: (M) metal di ou tetravalente MACROLÍDEOS Caracterizam-se pela presença:  De uma lactona macrocíclica;  Grupo cetônico;  Grupo açúcar amino açúcar ou açúcar neutro Figura 37: Azitromicina (A) macrolactona; (B) açúcar; (C) aminoaçúcar. São substâncias de amplo espectro. Os macrolídeos também Sofrem latenciação diminuição de efeitos adversos. Ele inibe a síntese proteica pela ligação a subunidade 50s dos ribossomos 70s das bactérias. Estes compostos destroem a flora microbiana natural, e também. desequilibra os componentes desta flora. São usados em infecções por:  Bordetella pertusis;  Corynebacterium diphtheriae;  legronella pneumophila;  Mycoplasma pneumoniae  pneumococcus... Os efeitos adversos são perda da audição, febre, colite, erupções cutâneas. SULFAS A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909, como possível agente antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para referir-se aos derivados do para-amino- benzeno-sulfonamida. O grupo p-NH2 desse composto é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para-aminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B9. As sulfonamidas são inibidores competitivos da di-hidropteroato- sintetase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico, precursor imediato do ácido fólico. A imagem abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA com a enzima diidropteroato sintase. Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligação de H; (b) Van Der Waals; (c) ligação iônica. Figura 39: as moléculas de sulfonamidas e as de PABA são muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida. Figura 40: Por terem estruturas moleculares muito parecidas as sulfonamidas e os PABAs possuem também nuvens eletrônicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida. Os microrganismos sensíveis são os que precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as bactérias capazes de usar o folato pré-formado não são afetadas. Figura 41: (A) sulfanilamida, protótipo da classe das sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D) sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G) sulfametoxipiridozina.
12 As sulfonamidas apresentam um amplo espectro de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários. As sulfonamidas são usadas para infecções como:  Sistêmicas (ação lenta, intermediária e longa).  Intestinais  Urinárias (excreção lenta)  Vaginais  Oftálmicas (conjuntivites, tracoma)  Outros fins. São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos adversos como, deposição de cristais na urina, Hipersensibilidade, discrasias sanguíneas (leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica), Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de cabeça. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS A semelhança estrutural entre as cefalosporinas e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D- alanuna da porção pentapeptidica destes glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima se ligue aos antibióticos por ligações covalentes, impedindo desta maneira a formação da parede celular bacteriana. Ao nível molecular, o mecanismo de ação consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da enzima ao carbono carbonílicos do anel B- lactamico das penicilinas e das cefalosporinas. Como consequência, a alta pressão interna das bactérias provoca a ruptura da parede celular, o extravasamento do citoplasma e a subsequente morte do microrganismo. Estes antibióticos agem em bactérias em crescimento. Figura 42: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina. Penicilina As penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos B-lactâmicos clássicos, caracterizado por três aspectos estruturais em comum:  Estrutura B-lactâmicos;  Carboxila livre;  Grupo amino. Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral B-lactamico com três quirais. Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são ácidos fortes. A maioria das penicilinas é empregada na forma de sais de sódio, potássio ou outros, todos hidrossolúveis, as penicilinas livres são poucos solúveis em água. Devido à tensão à qual se encontram submetidas à ligação amidica no anel B-lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise, especialmente de bases e também por ação catalítica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a figura abaixo mostra as características essenciais para atividade das penicilinas Figura 43: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D) sistema biciclico; (E) carboxilato livre
13 Penicilina semi-sintética Inicialmente as penicilinas foram isoladas de cultura de fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas pela adição de precursores, como ácidos carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio de fermentação. Como nenhum desses métodos é eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6- aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de ácido carboxílico e um agente condensador e também RCOOR’, RCOCl (+ aceptor de e como piridina ou mesmo RCOOCOR). Figura 44: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldeído; (D) penicilamina; (E) ácido penilico; (a) amidase; (b) sais de mercúrio. Presença de -lactamases Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina. Figura 45: (A) β-lactamase. Figura 46: (A) β-lactama; (B) Tiazolidina; (C) núcleo da penicilina; (D) determina propriedade farmacológica; (E) essencial para atividade antibiótica. Cefalosporina Isolada em 1948, são antibióticos β-lactâmicos clássicos que apresentam as mesmas características estruturais das penicilinas. É ativa contra bactérias Gram-positivas e Gram- negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às b- lactamases. A cefalosporina é um bactericida de espectro de ação contra S. aureus, S. epidermidis, Klebsiella sp, etc. os microrganismos resistentes a cefalosporinas são os S. meticilina-resistentes. A cefalosporina é muito usada em pneumonias, infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos moles, infecções das vias aéreas superiores e etc. A interação medicamentosa ocorre com aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As reações adversas são hipersensibilidade, diarreia, necrose tubular renal e nefrite intersticial. Cefalosporina clássica:  Anel β-lactâmicos fundido a um anel di- hidrotiazinico, levando a menor tensão que as penicilinas.  Grupo carboxílico na posição 4.  Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R´).  Ramificação em C-7, relacionada com espectro antibacteriano (R´´).  CH3- em C7, aumenta a resistência à β- lactamse.  Cadeia lateral amídica adequadamente substituída.  Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação biológica.  Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo retirada de elétrons ou grupos abandonados, aumentando a potência e a reatividade. Menos potente que a penicilina
14 A menor tensão do sistema biciclico é compensada, em termos de reatividade, pela presença do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que para as penicilinas Relações estrutura-actividade  O sistema biciclico é importante  O grupo carboxilato na posição 4 é importante É possível fazer modificações:  Na cadeia, lateral 7-acilamino  Na cadeia lateral 3-acetoximetilo  Substituição extra no carbono 7 Figura 47: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1ª geração mais utilizada; (B) Menos ativo, o álcool é pior grupo abandonante. O grupo piridinio é metabolicamente mais estável. Bom grupo abandonante. A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco absorvida por via oral. Injetada. HIPNÓTICO E SEDATIVO São depressores gerais ou não seletivos do sistema nervoso central; usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e para induzir sono ou sedação. Os sedativos são usados em situações de tensão emocional, hipertensão, potencialização de analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da anestesia, narcoanálise. Os hipnóticos são usados para combater casos de insônia de diversos tipos; em muitos casos, a insônia provém de problemas não resolvidos. A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que doses menores produzem sedação. As reações adversas mais comuns são: sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a morte, causadas pela depressão dos centros medulares vitais do cérebro resultam de superdose. O uso prolongado, mesmo em dose terapêuticas, pode causar dependência física e psíquica. SONO É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no ser humano por estágios, que se diferenciam de acordo com o padrão do eletroencefalograma e a presença ou ausência de movimentos oculares rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo noturno de 90 minutos marca a variação entre os quatro estágios do sono não-REM para o sono REM, descrevendo uma arquitetura característica, com proporções definidas de cada estágio, que variam segundo a faixa etária. Num individuo normal o sono noturno inicia-se pelo estágio 1 do sono Não-REM, após um tempo de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos minutos em sono 1, há o aprofundamento para o sono 2, em que se torna mais difícil despertar do indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e 4, com interpretação de ambos no decorrer desta etapa mais profunda do sono Não-REM. Passados 90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a 20 minutos, completando-se o primeiro ciclo Não- REM- REM do sono noturno. O organismo humano apresenta ciclos de secreções hormonais e neurotransmissores, bem como, padrões de atividade de determinados centros encefálico, que se acoplam aos sincronizadores externos para permitir uma variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro encefálico importante nesta sincronização é o núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo
15 óptico, tendo a luz como um dos elementos que controlam o funcionamento deste centro. Os estímulos luminosos também atuam sobre a glândula pineal, que secreta a melatonina, um neuro-hormônio implicado na cronobiologia do ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina segue um padrão programado com seu pico máximo nas primeiras horas da noite. Alguns hormônios e neurotransmissores tem sua secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono, facilitando o estado de vigília ou estado de sono. Nas primeiras horas da manhã, há aumento da secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e de insulina. O hormônio do crescimento tem seu pico de secreção durante o sono Não-REM, assim como a testosterona. A maioria dos fármacos que atuam no CNS diminui o sono REM. O uso prolongado causa tolerância, e déficit crônico no sono REM. Benzodiazepinas Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos, entre eles temos: alprazolam, cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como ansiolítico. Alguns mecanismos bioquímicos explicam a ação dos hipnóticos e sedativos, tais como inibição especifica de enzimas respiratórias e desacoplamento da fosforilação oxidativas. Os hipnóticos e sedativos talvez sejam fármacos estruturalmente inespecíficos. Figura 48: (A) anel aromático ou heteroaromático essencial para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B) Interação com resíduos de no receptor triazol e imidazol- benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreção facilitada: (C) Grupo acessório relação com planaridade do anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona. São moduladores alostéricos do receptor, só produzem efeito se o GABA tiver sido libertado do neurônio pré-sináptico e se encontrar no receptor Figura 49: (A) anel benzênico; (B) anela diazepínico; (C) substituinte 5-arila. Figura 50: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan. Os benzodiazepínicos mais consumidos de forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas. Os benzodiazepínicos aumentam a duração do sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono REM, diminuem a latência do sono. Eles são indicados para pessoas com ansiedade, transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc. Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição do SNC para outros tecidos, rápida eliminação por biotransformação e presença de metabólitos ativos. Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos colaterais são sonolência, confusão, amnésia, euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e efeitos aditivos com outros depressores do SNC. O uso prolongado causa abstinência é inversamente os benzodiazepínicos prolongam a ação do GABA. Figura 51: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a variação da posição dos átomos de nitrogênio (1,4) só conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas . (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e oxazolam) são pró-fármacos que se transformam após ativação em benzodiazepinos clássicos.
16 Barbitúricos Até hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitúricos, mas comercializamos apenas cerca de 30. Os barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose e via de administração, os barbitúricos produzem diferentes graus de depressão do SNC. Eram usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia sua aplicação é como anestésico e anticonvulsivante. Os barbitúricos podem potenciar a ação GABAérgica inibitória de um modo parecido aos benzodiazepinas, porque levam a um aumento de abertura do canal de Cl também reduzem a transmissão glutaminérgica. Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos aceitáveis. A natureza do substituinte em C5 influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou muito curto são obtidos com substituintes insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longas. Figura 52: (A) o aumento do número de carbono aumenta a lipofilicidade: ramificação, insaturação, substituição de aromáticos e ciclos por alifáticos, aumenta a atividade e encurta a ação. Halogênio em R1 e R2= alquila aumenta a potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ação, alquilas nos dois nitrogênios, inativa a molécula (não-ácido). (C) enxofre (S) encurta ação.  Ação longa- grupo fenila insaturado em 5;  Ação curta- cadeia longa em 5;  Ação intermediária- cadeias menores e menor ramificadas em 5;  Ação-ultra curta- 5 em 2 d cadeias longas em 5. Figura 53: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C) pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital. ANTIDEPRESSIVOS Os transtornos do humor são desordens psiquiátricas em que há predomínio de alterações de humor e sintomas vegetativos associados de alterações no apetite, libido, sono, peso, etc. que perduram por semanas a meses. A teoria monoaminérgica da depressão propõe que a depressão é consequência de uma menor disponibilidade de aminas biogênica cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e dopamina. O mecanismo de ação dos antidepressivos baseia-se no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação. Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptação de noradrenalina ou serotonina. Inibidores MAO Foram uns dos primeiros fármacos usados no tratamento da depressão. A MAO é uma enzima portadora de flavina, localizada na membrana externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos. Estas enzimas oxidativas inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B. Figura 54: (A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida; (D) moclobemida inibidor reversível MAO-A 3ª geração. Tricíclicos São relativamente não seletivo em suas ações, sendo caracterizado como inibidores da recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptação neuronal. Estão associados às suas similaridades conformacionais com a NE. Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, cadeia com três carbonos e amina terciária.
17 Figura 55: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina; (D) doxepina; (E) trimipramina. Figura 56: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina. Os tricíclicos mais seletivos para inibição de recaptura de NOR apresenta anel tricíclico, cadeia com 3 carbonos e amina secundária. Inibidores da recaptação de serotonina A fluoxetina é um antidepressivo seletivo para inibição da recaptação de 5-HT apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas de cérebro, pelo aumento da liberação de 5-HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos.
18 ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) São usados para abolir a sensação de dor em regiões restritas do corpo. São muito usados em cirurgias odontológicas e oftalmológicas, com intenção de provocar o bloqueio parcial ou completo, da transmissão de impulsos nervosos periféricos ou terminações nervosas. Compreende um grande número de moléculas de diferentes estruturas químicas, como amino- ésteres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio- esteres, tio-aminadas, derivados da ureia, poliéster, derivados de monoterpenos de carano, capazes de bloquear, reversivelmente a condução do estimulo nervoso. A cocaína foi isolada em 1860, por Albert Niemann que constatou que a mesma causava entorpecimento da língua. Figura 57: Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a molécula da cocaína, também descobriu o gás mostarda, muito usado na 1ª guerra mundial. Começou sua carreira como estagiário de farmácia na prefeitura de göttigem. Figura 58: molécula de cocaína vista de quatro formas. As propriedades anestésicas da cocaína levaram à sua classificação como o primeiro anestésico de ação local. A tentativa de diminuir o potencial tóxico da cocaína levou ao desenvolvimento de análogos sintéticos e, em 1980, sintetizou-se a benzocaína, um éster derivado do ácido benzoico, assim como da cocaína, em 1904 apareceu o primeiro AL sintético, a procaína. Figura 59: (A) Cocaina; (B) procaina; (C) Benzocaina. Relação estrutura atividade (REA) A estrutura química típica dos ALs se caracteriza por uma região hidrofílica (grupamento amina) e outra hidrofóbica (anel aromático) separadas por um grupo polar do tipo éster ou amida. Figura 60: (A) Resíduo aromático (lipofílico); (B) cadeia intermediária éster ou amida; (C) resíduo amínico terciário (hidrofílico). Figura 61: Fórmula geral dos ALs. (A) Centro lipofílico; (B) Cadeia intermediária; (C) centro hidrofilico. O radical aromático é a porção lipossolúvel (penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da variação da potência e toxicidade, e o grupo amina ionizável sofre influência do pH do meio, influenciando a velocidade de ação. Os anestésicos locais apresentam valores de pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção entre a forma neutra e a carregavel. Por serem moléculas anfifílicas, os ALs têm grande afinidade pelas membranas celulares. Os exemplos de amidas são a lidocaína, bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres incluem a cocapina e ametocaína. Figura 62: (A) Lidocaína; (B) Bupivacaína; (C) Prilocaína. A ligação molecular que existe nos ALs do tipo éster é mais fácil de ser quebrado que a ligação molecular do grupo amida, por isso os ésteres são mais estáveis em solução e não podem ser armazenados por tanto tempo quanto as amidas. Figura 63: Ligação da molécula da procaína ao aceptor. . A introdução de um grupo na posição para do anel fenílico pode aumentar esta polarização, caso este grupo (por exemplo, NH2) for doador de elétrons ou diminuí-la, se o grupo for aceptor de elétrons (por exemplo, NO2). Figura 64: – Influência dos grupos substituintes no anel aromático dos ALs. (A) Favorável; (B) desfavorável.
19 No primeiro caso, o composto resultante uni-se á ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação anestésica local. No segundo caso, o composto resultante não poderá ligar-se tão bem ao aceptor quanto o composto matriz e, consequentemente, sua atividade anestésica local será reduzida. O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for interrompido com a introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel aromático e o grupo carbonila. Em todos os ALs dos tipos éster e amida o grupo carbonila é ativado pela presença de carga positiva parcial no átomo de carbono. Isso é possibilitado pelas duplas ligações conjugadas, que permitem à nuvem eletrônica π do anel aromático deslocalizar-se até o oxigênio da carbonila. Figura 65: Efeito sobre a nuvem eletrônica π, da introdução de um grupo –CH2- entre o anel aromático e o grupo carbonila. O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido-amino-benzóico (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas, enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas Figura 66: (A) Éster; (B) Amida. Modificação durante a ação. Todos os ALs são bases fracas, podendo se apresentar de duas formas: não ionizada (B) ou ionizada (BH+ ). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haverá maior proporção de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas. Mecanismo de ação Os ALs bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal impedindo a neurotransmissão potencial de ação. A forma ionizada do AL liga-se de modo especifico aos canais de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. A ligação específica ocorre no meio intracelular ultrapassando a membrana plasmática para então bloquear os canais de sódio. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciando com a perda de sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a perda de tônus muscular esquelético. Em membranas excitáveis, eles inativam canais de sódio voltagem dependentes, impedindo o influxo de íons necessários à despolarização da membrana. Os mecanismos de ação do AL envolvem tanto a interação com a fase lipídica membranar quanto com o sítio na proteína canal de sódio voltagem- dependente, os ALs ligam-se a uma, ou mais regiões diferentes da proteína canal de sódio, bloqueando o transporte de íons. A teoria dos lipídios sugere que o AL, por sua atividade na bicamada lipídica, produz uma alteração no empacotamento dos lipídios, causando uma modificação conformacional nos canais de sódio, o que levaria a inativação temporária da mesma. Figura 67: propagação do impulso nervoso. Figura 68: (A) região extracelular; (B) citoplasma; (AL) anestésico local; (C) canal de sódio. Interação AL com a fase lipídica e as possíveis vias de acesso deste sitio na proteína canal de sódio. Efeitos adversos A superdose de AL e a absorção sistêmica rápida podem provocar reações sistêmicas adversas afetando o SNC, com sintomas como, náuseas, euforia, tontura e, na pior das hipóteses, convulsões, coma, parada cardíaca ou respiratória e morte, o sistema cardiovascular, com bradicardia, hipotensão e um estado semelhante de choque. ANESTÉSICOS GERAIS (AGs) São fármacos que produzem analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da atividade reflexa, deprimindo não seletivamente, mas reversivelmente, o SNC.
20 Classificação Os AGs são divididos em anestésicos por inalação e anestésicos intravenosos. Anestésicos por inalação (AI) Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam quanto a potencia, segurança e capacidade em induzir anestesia e relaxamento muscular. Com base em sua estrutura química, os líquidos voláteis são divididos em éteres e hidro carbonetos halogenados. Óxido nitroso Conhecido também como gás do riso, é incolor e não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico dos anestésicos gasosos. É obtido pela decomposição térmica do nitrato de amônio. N2O Éter Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odor pungente. O éter é preparado por vários métodos. O mais usado é a desidratação do etanol. Halotano Líquido não inflamável, não explosivo e não irritante. A presença de três átomos de flúor confere-lhe estabilidade alta. É usado para pacientes asmáticos, pois os bronquíolos. É preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e é também preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano com cloro. Enflurano Líquido incolor, límpido, estável, potente, não inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas propriedades são parecidas do halotano. Relação estrutura atividade (REA) Figura 69: (A) grupo etílico: com átomos de H substituídos por halogênios F e Cl; (B) grupo metílicos: com átomos de H substituídos por halogênios F e Cl. Não podem ter todos átomos de H substituídos por halogênios. Anestésicos intravenosos Os anestésicos intravenosos são sólidos não explosivos. Produzem perda rápida de consciência. Os mais usados são os barbitúricos de ação ultra rápida e cetamina. Todos são usados como anestésicos basais, são usados para alcançar um grau de inconsciência antes da administração do anestésico. Figura 70: barbitúricos (hipnótico-sedativos); X= O e S mais lipofílico; R´´= H e CH3 efeito excitatório indesejáveis; R e R´= cadeia alquímica longa e ramificada. Figura 71: Hexobarbital: R´= -CH3 ; R´´= -C6H9 ; R´´´= -CH3 e X= O. Figura 72: Metoexital. Tiopental. Midazolam Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age nos receptores GABAérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula num estado de hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose. Propofol Fármaco de ultra curta duração da classe dos anestésicos parenterais. O mecanismo de ação proposto é atividade agonista de receptores do tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de canais de íons cloreto levando à hiperpolarização neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto Michael Jackson antes de sua morte.
21 Cetamina Uma droga dissociativa usada para anestesia, com efeito hipnótico e característicos analgésicos. Os efeitos negativos podem incluir boca seca, problemas respiratórios e aceleração cardíaca. Flumazenil É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos e da inibição psicomotora provocados pelos benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade a locais específicos sobre o receptor GABA, onde impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos benzodiazepínicos. Etomidato É um fármaco anestésico hipnótico de curta ação, administrado por via endovenosa geralmente utilizado em indução de anestesia geral. Algumas de suas particularidades são a estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo hipotálamo hipofisário quando administrado em infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes maior do que a dose terapêutica. Efeitos adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e induz movimentos musculares mioclônicos. Produz supressão suprarrenal importante (diminuição da síntes de corticóides), o que limita seu uso prolongado, já que esta se relaciona com uma menor taxa de sobrevida pós-operatória, mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, por exemplo, em caso de choque séptico. Associação à anestesia Alguns pacientes recebem fármacos, suplementares geralmente modificações pré- anestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir a ansiedade que são usados sedativos e hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital, pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos fenotiazinicos e ansiolíticos como o clordiazepoxido, diazepam e midazolam.  Controle da dor: a administração analgésica potente como alfaprodina, fentanila, hidromorfina e pantopon.  Inibição da salivação: os mais usados são os anticolinérgicos, como atropina, escopolamina e a hiosciamina.  Prevenção de náusea e vômito: usando antieméticos fenotiazínicos, propiomazina, e tietil piperazina. Produção do relaxamento do músculo esquelético, os agentes mais usados são: Galamina agentes bloqueadores não despolarizantes como dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores despolarizantes, como decametônio e suxametônio. Mecanismo de ação Varias teorias foram propostas para o mecanismo de ação dos anestésicos gerais. As teorias explicam somente os efeitos produzidos por estes anestésicos. Os AGs são medicamentos estruturalmente inespecíficos. Efeitos adversos Os principais efeitos adversos causados pelos anestésicos gerais são:  Anestésicos por inalação: parada circulatória (dose excessivas), arritmias, depressão ventilatória, dano hepático.  Anestésicos intravenosos: depressão ventilatória acentuada e apneia após injeção rápida ou superdose. HIPNOANALGÉSICO Os analgésicos são depressores seletivos do SNC usando para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Agem elevando o limiar da percepção da dor. HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por todas civilizações antigas. Após o isolamento e da proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma fase de intensivos trabalhos de modificação molecular visando à obtenção de melhores analgésicos. A metadona foi desenvolvida na Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os americanos sintetizaram e testaram centenas de substâncias quimicamente relacionadas. Esta modificações moleculares resultaram na
22 introdução de dextromoramida, dipipanona, iso- metado e fármacos similares. HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e identificaram uma substância endógena que exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro de vários vertebrados. Chamada endorfina, a ação narcótica dessa substância é antagonizada seletivamente pela Naxolona. Relação estrutura atividade (REA) Hughes isolou do cérebro de porcos dois pentapeptídios que diferem apenas em um aminoácido. Foram chamadas respectivamente, de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas são:  H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH  H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH São substâncias encontradas nas regiões de receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade comparável à da morfina, produzindo efeitos semelhantes a esta. Seus efeitos são antagonizados pela Naxolonas. Já tentou-se explicar a anestesia produzida por acupuntura atribuindo a essa prática a liberação do hipnoanalgésico endógeno. Varias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário. O isolamento e caracterização desses hipnoanalgésico narcos-endogenos forneceram subsídios para o planejamento racional de novos analgésicos narcóticos. As modificações estruturais nas encefalinas, que já são mais de 1000 análogos, resultam em analgésicos que não causem dependência, nem apresentei as atividades antidiarréicas e antifúngicas na morfina e seus derivados. Figura 73: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina. Figura 74: resíduo Leu/Met; tirosina; Phe: remoção de Tyr diminui a atividade; Substituição de L-aa por D-aa produz resistência a peptidases; Viárias conformações causam ligação em diferentes tipos de receptores opióides. Mecanismo de ação As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos devem se à complexação destes fármacos com receptores específicos localizados na região periaquedutal central cinzenta da medula espinhal, interferindo os impulsos da dor nas vizinhanças do tálamo. Levando em consideração que os analgésicos derivados da morfina ou análogos e a ele têm em comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. Nestes três sítios são essenciais: 1. Uma porção plana, que permite a ligação com anel aromático do fármaco através de forças de Van Der Waals; 2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o nitrogênio protonizado do fármaco; 3. Uma cavidade, orientada para acomodar a porção –CH2-CH2- que se projeta do anel peperidinico, que jaz perpendicularmente ao plano que contém o anel aromático e o nitrogênio protonizado. Morfina Substância cristalina brancas e inodora,, de sabor amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em soluções em soluções alcalinas devido à presença do grupo hidroxila fenólico. As formas mais usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. Figura 75: molécula da morfina. É constituída por um anel aromático e dois heterociclicos. Relação estrutura atividade (REA) A morfina é derivada da semente da papoula. Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 10%. Os estudos da relação estrutura atividade nos derivados da morfina permitiram que se chega-se às seguintes conclusões: 1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na diminuição da ação depressora no SNC e aumento da ação antitussígena, bem como aumento da ação convulsivante; 2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua oxidação ou substituição resulta em aumento da ação depressora no SNC, aumento moderado da ação estimulante, bem como aumento da toxicidade; 3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da posição 6 para posição 8, no composto reduzido, provoca queda brusca da atividade analgésica; 4. Inversão da configuração da hidroxila no carbono 6 aumenta a potencia analgésica;
23 5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8 resulta em atividade depressora igual ou superior à do protótipo; 6. Substituição no anel aromático diminui a atividade de analgesia. 7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade. 8. A abertura do anel piperidinico provoca diminuição da atividade; 9. Desmetilação na posição 17 e aumento da cadeia alifática no N resultam em diminuição da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos insaturados, surgirá ação antagonista competitiva. A maioria dos derivados da morfina são usados na forma de sal. Figura 76: (A) Morfina; (B) Modificação no 3-OH; (C) 3,6 diacetilmorfina (heroína); (D) modificação no anel E; (E) etorfina; (F) adição do 14 beta-OH; (G) substituição do 6-OH por meio metileno. Figura 77: (A) aromático; (B) ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D) apiperidina; (E) tetrahidrofurano. Todas as substâncias que possuem esta estrutura de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3- OH) e um álcool (6-OH). Heroína Heroína é obtida pela reação da morfina com anidrido acético. Foi proposto como antídoto da dependência à morfina. O nome cientifica da heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é superior à da morfina, tende a provocar dependência. Figura 78: Reação do anidrido (A) com morfina (B) acético formando a heroína (C). grupo amino não carregado pode atravessar a BHE e, carregado na interação com receptor. Efeitos adversos Podem provocar depressão respiratória, constipação, vômitos, náuseas, distúrbios cardiovasculares e diversos outros efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilização e alterações do humor. O uso crônico pode causar tolerância e dependência física e psíquica. No tratamento de desintoxicação de pacientes dependente de heroína e outros agentes morfinóides usam-se fármacos diversos:  Metadona, por via oral;  Misturas de metadona e naloxona, por via oral;  Acetilmetado, pró-fármaco do metadol. Fenilpiperidinas Apresentam algumas semelhanças com a morfina, com o átomo de carbono e quartenário central, cadeia etilênica, o grupo amino e o anel aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos aparentados têm atividade hipnoanalgésica. Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina, hidroxipetidina. Difenilpropilaminas São usados na forma de sais, principalmente como cloridratos, que são cristalinos brancos ou incolores, todos solúveis em água. Embora não tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ- fenilpiperidina presente na morfina, peptina e análogos, em soluções e no meio interno formam parcialmente tal anel graças à atração dipolo- dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e fenadoxona.
24 Antagonistas dos narcóticos São fármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração de analgésicos narcóticos. Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos hipnoanalgésicos, com os quais são estruturalmente aparentados, sendo a única diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio aminico. Também são usados em testes de dependência narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa dilatação da pupila em indivíduos dependente e diminuição das dimensões da pupila em não viciados. Os antagonistas dos narcóticos competem com estes pelos mesmos receptores, pois são parecidos com os narcóticos, diferindo apenas pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio amínico. ANTI-INFLAMATÓRIO Têm a finalidade de controlar o processo inflamatório, quando esta se encontra exacerbado. Os anti-inflamatórios são classificados de acordo com o seu mecanismo de ação em anti- inflamatórios não esferoidais e fármacos anti- inflamatório esferoidais. O processo inflamatório é dependente de enzimas como a fosfolipase A2, 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2, as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatório na cascata do ácido araquidônico. Fosfolipase A2, COX e 5-LO A ciclooxigenase ou prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em 1976 e clonado em 1988. Recentemente foi isolada a segunda forma da COX , sendo expressa na presença de citocinas e fatores de crescimento. Inibidores seletivos de COX2 não se ligam a Argenina 121, sítio de ligação do ácido araquidônio e dos ácidos carboxílicos dos inibores da COX-1, gerando um antagonismo não competitivo. Relação estrutura atividade (REA) Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade anti-inflamatória,baseado na estrutura dos ácidos
25 acéticos indóies, tendo como protótipo a indometacina. A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1: ácido central; 1: anel aromático ou heteroaromático; 1: centro lipofílico adicional. Indometacina É um medicamento, derivado do Indol metilado e relacionado com o diclofenaco. Inibe a produção de prostaglandina sendo indicado para o alivio da dor, febre e inflamação em pacientes com osteo- artrite. Salicilatos São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Ácido salicílico Usado deste o séc. 19 usado localmente para retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. Toda a estrutura é necessária para seus efeitos farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminui- se atividade anti-inflamatória. A OH em para ou meta, gera perda da atividade. Halogênio no anel aromático, gera aumento da atividade e toxicidade. Substituição no C5 no ácido salicílico, gera um aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem ser por: Formulação de sais, ésteres ou amidas no grupo carboxila; Substituição do grupo OH; Modificação de ambos os grupos funcionais. Ácido acetilsalicílico Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. É o mais usado dentre os salicilatos, é um anti-agregante plaquetário devido ao poder de doar o grupo acetil, possui um metabólito ativo (salicilato). ANTIVIRAIS São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia de doenças causadas por vírus. Os vírus pertencem a duas grandes classes: os vírus de DNA e os vírus de RNA. Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste 1938, não apenas por triagem empírica e por modificação molecular de substâncias ativas, mas também por métodos mais racionais. Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral; Inibição da síntese de ácidos nucleicos; Inibição da tradução do RNAm viral; Inibição da transcriptase reversa (TR); Inibição das proteases virais. As substâncias que apresentam atividade antiviral pertencem às seguintes classes:  Adamantanas: amantadina, rimantadina e tromantadina;  Nucleosideos, nucleotídeos e análogos: ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8- dimetilaminoadenilico;  Tiossemicarbazonos: citenozona, metisoprinol;  Amidinas, guanidinas e análogos: canavanina, guanidina;  Isoquinolinas: famofina, memotina;  Benzimidazois.
26 As características desejadas de um antiviralsão:  Amplo espectro;  Inibição completa da replicação viral;  Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro;  Toxicidade mínima;  Atividade frente a mutantes resistentes. Mecanismo de ação Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e processos do ciclo replicativo viral. A amanatadina e derivados bloqueiam a penetração de certas cepas de vírus de RNA nas células dos mamíferos e inibem o desencapamento destes vírus no interior das células hospedeiras. A amantadina e rimantadina, são as primeiras drogas usadas contra o influência. Elas inibem a ação da proteína M2. Os adamantanas possuem alguns problemas, o primeiro deles é que são neurotóxicos, atacando o SNC como efeito colateral. Inibi a penetração da partícula viral; Bloqueia desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira; Impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M2. Figura 79: (A) Damantanas; (B) Amantadina; (C) Rimantadina. O interferon age por inibir a ligação do RNAm viral aos ribossomos. Esta inibição é seletiva, pois o inicio da síntese de proteínas virais é impedido sem interferência na tradução do RNAm da célula hospedeira.os interferons são eficazes contra vírus da hepatite B, hepatite C, papilovírus, herbes e câncer. Inibidores da neuraminidase Representam a nova classe de agentes anti- víricos para o tratamento da gripe. Um dos primeiros compostos que atuam como inibidor da neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3- didesidro do ácido siálico. A substituição de um grupo hidroxila deste composto por um grupo quanidino levou ao aparecimento de um inibidor muito mais potente, que é o zanamivir. A neuraminidase cliva as ligações glicosídicas entre ácido siálico e açúcar adjacente causando danos à ligação do vírus ao alvo pela HÁ. Uridina É uma molécula formada quando uma uracila é ligada a um anel de ribose via uma β-N1-ligação glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus. Figura 80: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina; (D) Fluordesoxiuridina; (E) Bromodesoxiuridina; (E) 5- aminoidoxuridina.

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Quimica farmaceutica

  • 1.
    QUIMICA FARMACEUTICA DEFINIÇÃO....................................... 1 CLASSIFICAÇÃODOS FÁRMACOS....... 1 Origem dos fármacos ..................... 1 Estrutura química........................... 1 Fontes de Fármacos........................ 1 Fontes antigas do medicamento .... 1 Fontes modernas de medicamentos ............................. 1 FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO.. 2 Protótipos....................................... 2 Propriedades biológicas ................. 2 Fármacos estruturalmente específicos.................................... 2 Interações hidrofóbicas.................. 3 Associação de fármacos ................. 3 GÊNESE DE FÁRMACOS.................... 4 MODIFICAÇÃO MOLECULAR.............. 4 Fatores conformacionais ................ 4 Conformação e atividade biológica 4 Efeito estérico................................. 4 Relação estrutura atividade (REA).. 4 Determinação da REA..................... 4 Grupo farmacofórico ...................... 5 Modificação de fármacos conhecidos................................... 5 Processos gerais ............................. 5 Associação molecular ..................... 5 Processos especiais......................... 6 Fechamento ou abertura de anel ... 6 Formação de homólogos mais baixos ou mais altos .................... 6 Introdução de grupos metilênicos.. 6 Introdução de ligações duplas........ 7 Introdução ou retirada de anel....... 7 Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos ................................... 8 Substituição isostérica.................... 8 Latenciação..................................... 9 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS ....10 CLORAFENICOL.................................10 TETRACICLINA ..................................10 MACROLÍDEOS .................................11 SULFAS .............................................11 ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS .........12 Penicilina .......................................12 Penicilina semi-sintética ............... 13 Presença de -lactamases ............ 13 Cefalosporina ................................13 HIPNÓTICO E SEDATIVO.................14 SONO................................................14 Benzodiazepinas............................15 Barbitúricos ...................................16 ANTIDEPRESSIVOS .........................16 Inibidores MAO..............................16 Tricíclicos.......................................16 Inibidores da recaptação de serotonina ..................................17 ANESTÉSICOS.................................18 ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) ................18 Relação estrutura atividade (REA) 18 Mecanismo de ação ......................19 Efeitos adversos.............................19 ANESTÉSICOS GERAIS (AGS)...........19 Classificação..................................20 Anestésicos por inalação (AI)........ 20 Relação estrutura atividade (REA) 20 Anestésicos intravenosos ..............20 Midazolam ....................................20 Propofol........................................20 Cetamina.......................................21 Flumazenil.....................................21 Etomidato .....................................21 Associação à anestesia..................21 Mecanismo de ação ......................21 Efeitos adversos ............................21 HIPNOANALGÉSICO........................21 HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO.........21 HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO......22 Relação estrutura atividade (REA) 22 Mecanismo de ação ......................22 Morfina .........................................22 Relação estrutura atividade (REA) 22 Heroína .........................................23 Efeitos adversos............................23 Fenilpiperidinas .............................23 Difenilpropilaminas .......................23 Antagonistas dos narcóticos .........24 ANTI-INFLAMATÓRIO.....................24 Fosfolipase A2, COX e 5-LO ............24 Relação estrutura atividade (REA) 24 Indometacina ................................25 Salicilatos ......................................25 Ácido salicílico...............................25 Ácido acetilsalicílico......................25 ANTIVIRAIS ....................................25 Mecanismo de ação ......................26 Inibidores da neuraminidase.........26 Uridina ..........................................26
  • 2.
    1 DEFINIÇÃO Ciência que englobainovação, descoberta, síntese ou modificação molecular, extração, isolamento, identificação de substâncias bioativas, bem como suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica. Desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, para que se possam entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físico- químico. CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos. Origem dos fármacos Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje há uma prevalência de medicamentos de origem sintética, o isolamento e identificação de moléculas que exerce efeitos biológicos variados. Estrutura química Os fármacos são agrupados em função da estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das suas classificações químicas (p.ex. esteroides, penicilinas e peptídeos). Mas, na química farmacêutica esta classificação apresenta desvantagens, pois frequentemente os membros de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de atividade farmacológica. Por exemplo, os esteroides possuem atividades que são muito diferentes: a testosterona é um hormônio sexual, a espironolactona, é um diurético e o ácido fusídico é um agente bactericida. Fontes de Fármacos Essencialmente há três tipos de fontes: 1. Naturais:  Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto.  Animais: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares como precursores para hemissíntese de esteroides, corticoides, hormônios sexuais. 2. Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos, algumas drogas anticancerígenos, taxol.  Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico.  Origem intermediária: Produto de fermentação: vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes de engenharia genética: insulina recombinante. Fontes antigas do medicamento Antigamente acreditava-se que as doenças eram causadas por espíritos maus, ou demônios, e que o único meio de eliminá-los era submeter à habitação do demônio, o corpo do paciente, a muito desconforto e sofrimento; o demônio, não suportando os maus tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da aparência repugnante, tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A base da maioria dos tratamentos consistia em drogas de origem vegetal e animal. Fontes modernas de medicamentos Após a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, começaram uma busca intensiva de novos antibióticos. Graças ao grande progresso da química orgânica a partir do fim do século passado, no arsenal terapêutico predominam os fármacos de origem sintética.
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    2 FORMAS QUÍMICAS DOFÁRMACO Fármacos são ácidos de propriedades físico- químicas, também são usados na forma de sais. A modificação de propriedades físico-químicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção e redução da toxicidade. Protótipos O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congênere de novas substancias, bioensaiadas em modelos animais padronizados relacionados a patologia a ser tratada. Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada. Figura 1: (A) sulfamidocrisoidina; (B) sulfanilamida. Figura 2: (A) Cloroquina; (B) Ácido nalidíxico. O ácido nalidíxico é protótipo da série, foi primeiramente obtido como subproduto da sintese de cloquina nos anos 1950 ao 60. Propriedades biológicas As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Pequenas variações estruturais implicam grandes alterações nas propriedades físico-químicas e biológicas de alguns compostos químicas. Para que os fármacos ajam é preciso que sejam absorvidos, mas para serem absorvidos é preciso que atravessem as barreiras biológicas, para atravessar as barreiras biológicas é preciso que se solubilizem. Através da corrente sanguínea os fármacos se distribuem pelos diversos compartimentos do sistema biológico e, nos tecidos alvos interagem com os bioreceptores para desencadear a ação farmacológica. Fármacos estruturalmente específicos Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico teve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamada receptor ou biorreceptor. O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do fármaco, incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos funcionais, que devem ser complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sitio receptor). Com o modelo chave-fechadura podemos comparar a biomacromolécula com a fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como ligantes do sítio receptor, região da macromolécula que vai interagir diretamente com a macromolécula. Neste caso abrir a porta, representaria as respostas biológicas em função desta interação. Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante- receptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente com a fechadura permitiu a abertura da porta, corresponderia ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima, que interage com sítio receptor e desencadeia uma resposta biológica qualitativamente similar aquela do agonista natural. (B) chave modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam semelhante à chave original e permite seu acesso à fechadura e à abertura da porta, sintético ou de origem natural, capaz de reconhecer complementarmente o sítio receptor ma resposta biológicas qualitativamente similar aquela do agonista natural. (C) chave falsa, apresenta estruturas mínimas que permitem seu acesso à fechadura, permitindo a abertura da fechadura, corresponderia ao antagonista. Características da interação fármaco-receptor: depende de forças químicas que se estabelecem entre as moléculas do fármaco e a biofase. A intensidade das forças químicas que se ligam o fármaco ao receptor é proporcional à intensidade da resposta farmacológica. A polaridade de grupos substituintes ou funções químicas desempenham papel preponderante nesta interação, pode ser medida experimentalmente e expressa através de parâmetros físico-químicos específicos. Figura 4: Receptor hipotético adrenérgico e as interações em regiões hidrofóbicas, aniônicas e de ligação de hidrogênio com a epinefrina.
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    3 Interações hidrofóbicas É umtipo de interação molecular onde, compostos apolares sofrem consequência das ações dos compostos polares. Isso significa que, os compostos polares interagem entre si e, como apolares não tem qualquer tipo de interações, eles são forçados numa condição que atrapalhe menos a interação dos compostos polares. A habilidade em entender e predizer a alterações na solubilidade e no coeficiente de partição de um fármaco, proveniente de modificação em sua estrutura molecular ou inserções de grupos funcionais específicos proporcionaria a produção racional de formulações com solubilidade apropriada ou com adequado balanço hidrofóbico. A atividade dos fármacos está relacionada com os mecanismos de absorção, distribuição e atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam, atravessando a membrana biológica e alcancem os seus sítios de ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutras e ionizadas se mantêm em equilíbrio quando em solução. A forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por difusão através das membranas, e depende do seu coeficiente de partição. A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do meio. Lipofilicidade É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e a fase orgânica. Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição têm maior afinidade pela fase orgânica, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um melhor perfil farmacofórico. pKa A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas, na biofase fármacos de natureza ácida (HA) podem perder o próton, levando à formação da espécie aniônica correspondente (A-), enquanto que fármacos de natureza básica (B) podem ser protonados, levando à formação de espécie catiônicas (BH+ ). Essa propriedade é importante na fase farmacocinética, uma vez que o grau de ionização é inversamente proporcional à lipofilicidade, de forma que as espécies não ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem atravessar as biomembranas por transporte passivo. O piroxicam é um fármaco de natureza ácida devido à estabilidade da base conjugada correspondente por ligação de hidrogênio intramolecular. A absorção do peroxicam se dá ao nível do TG sob a forma não ionizada, plasmática efetiva alcançado duas horas após a administração oral deste fármaco. Uma vez absorvida, o peroxicam se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de 99,3% é distribuído e complexado com proteínas plasmáticas, como a albumina. Associação de fármacos É a combinação de duas ou mais substancias ativa numa formulação. Com o objetivo de potencializar os efeitos por sinergismo. Suas vantagens são mesmo efeito terapêutico com dose e RAM menores. Ex.: 50mg / kg do fármaco A mais 5mg / kg do fármaco B produzem o mesmo efeito e com menos reação adversas. Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias usa-se quimioterápico para curar, e analgésico, anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas. Suas desvantagens são, não permitem a flexibilidade de dosagem, e podem interferir com a identificação do agente etiológico.
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    4 GÊNESE DE FÁRMACOS Osfármacos são introduzidos na terapêutica pelos seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificações moleculares do medicamento conhecidos e planejamento racional. MODIFICAÇÃO MOLECULAR É o método mais usado constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacos matrizes. São dois os objetivos deste método: 1. Descobrir o grupamento farmacofórico; a característica molecular que dá a ação farmacológica ao medicamento. 2. Obter fármacos que apresentam propriedades mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação ou administração ou manejo, estabilidade e custo de produção. Efetuada na molécula protótipo, através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e tamanho molecular, entre outras. Fatores conformacionais As interações entre a biomolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas. Dessa forma, o volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofórico compõem aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor. Conformação e atividade biológica As variações do arranjo espacial envolvendo a rotação da ligação covalente sigma, associadas a energia inferiores à 10kcal / mol, caracterizam as formações. Este tipo particular de estereoisômeria é extremamente relevante para o reconhecimento molecular de uma molécula, inclusive endógena (Ex.: dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina) e explica as diferenças de atividade biológica, dependentes da modulação de diferentes subtipos de receptores. A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos de receptores: os receptores muscarínicos, e os receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes efeitos biológicos promovidos por esse autacóides são decorrentes de interações que envolvem diferentes arranjos espaciais dos grupamentos farmacofórico com o sito receptor correspondente. Efeito estérico Esse efeito é exercido por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, assim, o efeito estérico sempre leva a uma redução da acidez ou da basicidade. Figura 5: (A) ácido benzoico pKa=5,05; (B) ácido 2,6-di0t-butil benzoico pKa=6,25. Relação estrutura atividade (REA) Os fármacos agem num sítio específico: enzima e receptor. Essas diferenças estruturalmente relacionadas são referidas como relação estrutura atividade (REA). Os estudos das REA de um composto protótipo, determina partes da estrutura do protótipo responsáveis por seus efeitos colaterais. Estas informações são usadas para o desenvolvimento de novos fármacos para estudar:  Atividade aumentada;  Atividade diferente;  Menos efeitos colaterais indesejados;  Maior facilidade de administração ao paciente. Determinação da REA Pequenas alterações na estrutura do protótipo; Avaliação do efeito sobre a atividade biológica. Algumas alterações estruturais específicas usadas no estudo de REA: Dimensão e conformação do esqueleto de carbono; Natureza e grau de substituição; Esteroquimica de protótipo.
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    5 Grupo farmacofórico É aprimeira etapa do processo de otimização da substância protótipo. Essa identificação é efetuada através de procedimentos sintéticos, usando dados espectrométricos, cristalográficos e computacionais. Seguindo à identificação e a preservação do farmacofórico, põe-se em prática um processo de modificação molecular nas substâncias protótipos, para valorizar as propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biológica desejada. Figura 6: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As áreas em destaque são os grupos farmacoforicos. Modificação de fármacos conhecidos Fármacos usados podem ser usados como protótipos, à estratégia é baseada na modificação molecular de fármacos existentes para produzir compostos similares. A modificação molecular dessas moléculas tem por objetivos preparar novas moléculas relacionadas quimicamente, de forma a melhorar a atividade farmacológica, minimizar a toxicidade e obter a formulação que sejam manipuladas pelos profissionais da saúde e aceitas pelos pacientes. Processos gerais Há dois processos gerais usados no método da modificação: Associação molecular Consiste na associação de análogos mais complexos do protótipo. Esses análogos incorporam características do composto. Há três tipos de associação: Adição molecular: associação de grupamentos diferentes por forças fracas; Figura 7: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) Dimenidrinato. A associação de difenidramina e 8- cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamínico. Replicação molecular: associação de grupamentos idênticos através de formação de ligação covalente, se a associação for de dois grupos, teremos duplicação molecular. Figura 8: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina é uma associação de duas moléculas de Acetilcolina. Hibridação molecular: associação de grupamentos diferentes ou mistos através de formação de ligação covalente. Figura 9: (A) ácido salicílico; (B) paracetamol; (C) acetaminossalol. O Acetaminossalol é a associação do ácido salicílico e paracetamol. Dissociação molecular: Consiste na síntese de análogo, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa Figura 10: (A) Cocaína; (B) Benzocaína; (C) Procaína; (D) Tetracaína; (E) Butetamina. Figura 11: O processo de disjunção no método da variação aplicada à molécula do estradiol resultou no trans- dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrogênica que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via oral.
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    6 Processos especiais O métododa modificação molecular usa diversos processos especiais, que são agrupados em duas classes: 1. Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula; 2. Alterações das propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes. A primeira classe compreende processos como:  Fechamento ou abertura de anel;  Formação de homólogos mais baixos ou mais altos;  Introdução de ligações duplas;  Introdução, retiradas ou substituição de grupos volumosos; A segunda classe inclui:  Substituição isostérico;  Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;  Introdução de grupos alquilantes;  Modificação visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos. Fechamento ou abertura de anel São muito exploradas nas sínteses de análogos quando se visa à intensificação da potência farmacológica. Há vários exemplos de novos fármacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça a atividade anorexígena na fenmetrazina. Figura 12: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina. Figura 13: (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol. Formação de homólogos mais baixos ou mais altos São facilmente formadas series alcânicas polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos:  A atividade aumenta regularmente, até atingir um valor máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos;  A atividade aumenta irregularmente, atinge um valor máximo e em seguida diminui irregularmente;  A atividade aumenta (ou diminui) atinge um valor relativamente alto (ou baixo) e, permanece mais ou menos constante para alguns ou muitos membros superiores;  A atividade alterna, sendo os membros que têm um número par de átomos de carbonos consistentemente mais ativo que os membros vizinhos que têm número ímpar de átomo de carbono, ou vice-versa.  A atividade se modifica, tendo os membros mais baixos um tipo e os mais altos e outro tipo de aço predominante. Figura 14: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital. Introdução de grupos metilênicos Introduzindo grupamentos metila, temos aumento da lipofilia e restrições estérica. Alterando o número de grupamentos metilenos numa cadeia ou anel temos aumento do tamanho e da natureza lipídica do composto com consequente aumento na atividade biológica. Em cadeias e sistemas lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos, aumenta a dimensões, lipofilicidade das substâncias. Provavelmente a introdução desses grupos promove a passagem através da membrana biológica. Figura 15: (A) Difenidramina; (B) análogo 0-metil; (b) impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os pares isolados; (C) análogos p-metil; (c) nenhum impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os pares isolados. Os efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo são aumento da taxa de metabolismo por oxidação de CH3 para COOH. Ex.: os efeitos da inserção de grupamentos metilênicos numa série de derivados 4-alquil- resorcinóis substituídos de propriedades antibacterianas. A introdução de um ou dois grupos –CH2- não conteria a atividade antibacteriana. Esta atividade apenas é observada
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    7 com três grupos–CH2- alcançando um máximo quando coloca-se seis grupos de –CH2-. Figura 16: 4-Alquil-resorcinóis A substituição do átomo de enxofre no agente antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2- produz clomipramina, substância de propriedade antidepressiva. Figura 17: (A) Clorpromazina (antipsicóticos); (B) Clomipramina (antidepressivo). Introdução de ligações duplas Causam dois efeitos principais: modificando a estereoquimica do fármaco poderão dar origem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades físico-químicas, pode modificar a atividade biológica. A introdução ou retirada de duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molécula, de modo que pode favorecer o análogo a um melhor ajustamento na interação com o receptor. Ex.: A introdução da dupla ligação na prednisolona confere-lhe uma potência anti- inflamatória trinta vezes maiores que a análoga hidrocortisona (cortisol). Figura 18: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona. A hidrogenação das ligações duplas planares em compostos orgânicos confere maiores dimensões. Se o fármaco insaturado estiver envolvido em ligações de Van Der Waals com uma superfície plana de um receptor, incapacitando o análogo de e aproximar inadequadamente da superfície receptora, a saturação poderá enfraquecer tal interação acarretando perda da atividade. Ex.: o ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do crescimento de plantas, enquanto que correspondente hidrogenado, o ácido β-fenil- propiônico, é inativo. Figura 19: (A) ácido β-fenil-propiônico (inativo); (B) ácido Z- cinâmico (regulador do crescimento de plantas). Introdução ou retirada de anel Introdução de anel causa mudança na conformação e aumento do tamanho global do análogo. O aumento de tamanho é útil no preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio alvo. Introdução de anéis pequenos reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo. Reduz a possibilidade de existência de conformeros. A estabilidade pode variar com a introdução de anéis. Figura 20: (A) Tranilcipromina(mais estável); (B) 1-Amino-2- fenileteno. Introduções de anéis aromáticos causam:  Rigidez na estrutura;  Aumento do tamanho do análogo;  Os elétrons 𝜋 podem ou não melhorar a ligação ao sítio alvo;  Sistema aromático heterocíclico, a introdução de grupos funcionais extras que podem afetar a atividade. Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque enzimático por impedimento estérico. Figura 21: (A) Benzilpenicilina(sensível à β-lactamase); (B) Difenicilina(resistente à β-lactamase). Também modifica as propriedades das substâncias bioativas. O aumento das dimensões moleculares pela introdução de um anel pode ser extremamente útil quando existe uma cavidade hidrofóbica no sítio receptor passível de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia de ligação e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a inibidores específicos, demonstrou que a menor potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)- butirolactam, em relação ao análogo rolibram. Figura 22: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram.
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    8 Substituição do anelaromático da adrenalina pelo sistema conjugado naftalênico, como observado no pronetalol, resulta em fármacos seletivos aos β-receptores que possuem maior superfície, capaz de formar mais interações de Van Der Waals do que os α-receptores. Figura 23: (A) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); (B) pronetalol (seletivo aos β-receptores). Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos Esse processo é usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. A diferença entre agonista e antagonistas é a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas. A estratégia de introduzir grupos substituintes para formação de análogos de substância protótipos produz compostos com propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas. A introdução de grupos metilas em uma substância aumenta a lipofilicidade e reduz a solubilidade em água. Esse fenômeno melhora a facilidade de absorção através das membranas biológicas, mas dificulta sua liberação para a biofase. A introdução do –CH3 em posição orto-anti- histamínico-difenidramina, por causar impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia lateral, restringe a livre rotação em torno da ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando o –CH3 está em posição pode observa-se um aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à difenidramina. Figura 24: (A) Difenidramina; (B) Análogo o-metil- difenidramina; (C) Análogo p-metil-difenidramina. A obtenção de análogos pela introdução de halogênios resulta em aumento do caráter lipolifilico e diminuição da solubilidade em água, assim como efetoras sobre a reatividade química, cuja intensidade depende da posição e natureza do halogênio. Os compostos alifáticos contendo halogênicos são mais reativos do que os aromáticos. Figura 25: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina (Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina. Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em água, além de proporcionar a possibilidade de formação das ligações de hidrogênio com o receptor. Figura 26: (A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol (Antagonista). Substituição isostérica Isosteros são compostos ou grupos de átomos que têm o mesmo número e disposição de elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos de átomos, íons ou moléculas cuja camada externa eletrônica é semelhante. Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-, -NH- e –CH2- são isosteros de –O-. Biosósteros são grupos de átomos ou substituintes que apresentam propriedades biológicas similares da substância protótipo. O termo bioisóstero é reservado ao grupo químico que substitui outro grupo em uma molécula bioativa, desde que não comprometa a atividade farmacológica. A substituição biosostérica do átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito usada na preparação de análogos. Figura 27: Exemplos de Biosósteros. Isósteros clássicos São os abrangidos pela definição de Erlenmeyer, os representados na lei deslocamento de hidreto, os elementos de cada um dos grupos da classificação periódica e equivalentes anelares como: -S-, e –CH=CH-
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    9 Isósteros não clássicos Osque, substituídos numa determinada molécula, dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz: exemplo de pares desses isosteros: H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e –PO(OH)NH2 Latenciação A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. As formas obtidas pelo processo de latenciação são chamadas de pró-fármacos. Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcóticos. O termo pró- fármaco é usado para descrever compostos que necessitam de biotransformação prévia para promover efeito farmacológico. Figura 28: Representação esquemática do conceito de pró- fármaco. Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dos neurotransmissores dopamina. Como a dopamina é muito polar (hidrofílica) precisa atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), mas como nesta barreira existe um sistema transportador de aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é descarboxilada, formando a dopamina, fármacos ativo. Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró-fármaco:  Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização;  Existência de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o pró- fármaco;  Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró-fármaco;  Estabilidade química de pró-fármaco. A latenciação permite a reintrodução de fármacos antes descartados por suas propriedades indesejáveis e o aprimoramento de novos fármacos antes que sejam lançados na terapêutica. Consiste no processo de obtenção de novos fármacos, a biotransformação ideal é a que ocorre, nas proximidades do local de ação. Os métodos mais usados de latenciação são esterificação e a amidificação. O processo de latenciação dos fármacos ligados diretamente a transportadores não são hidrolisados por enzimas lisossômicas, dificultando a liberação da porção ativa. Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante (grupo químico intermediário que se liga entre o fármaco e o transportador). Esses agentes espaçantes permitem acesso maior e melhor das enzimas. Figura 29: No caso dos 17-β-estradiol, a esterificação do grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral. Estrutura química de 17-β-estradiol (A) e seu pró-fármaco o (B) O-sacarinilmetil-17-β-estradiol. Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979, desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina. Estes convertem-se em dopamina, provocando a dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos do órgão, efeito desejado no tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do estado de choque, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxigênio e nutrientes para as células do organismo. Outro exemplo de fármaco de ação renal é o antibacteriano acetil-L-γ-glutamilsulfametoxazol, que requer duas etapas para a sua liberação: inicialmente, deve sofrer a ação da acilase para, em seguida, por meio da γ-glutamiltranspeptidase, liberar o sulfametoxazol. Figura 30: Representação esquemática da ação catalítica da acilase e γ-glutamiltranspeptidase sobre a (A) N-acetil-L-γ- glutamilsulfametoxazol; para a liberação de (B) sulfametoxazol
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    10 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS CLORAFENICOL Também chamadoLevomicetina. É pouco solúvel em água. A administração oral é contra indicada ou impraticável. Apresenta dois centros quirais. A inativação se dá por acetilação das hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a substância apresentar a atividade biológica. A amina deve ser sempre secundária, se for terciária torna-se inativa. O clorafenicol é usado como antibiótico de amplo espectro. Figura 31: (A) a presença da unidade Propanodial é crucial a atividade; (B) os grupos OH não podem ser protegidos, provavelmente estão relacionados à formação de pontes de hidrogênio o receptor; (C) a dicloroacetamida é importante para a atividade, mas pode ser substituída por outros grupos eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substituído por outro que entre em ressonância com o anel; (E) a estereoquimica R, R é crucial para atividade. O clorafenicol é usado para infecções graves, como, H. influenzae resistente a outros fármacos, meningites em pacientes que não podem usar penicilinas, conjuntivite bacteriana. O clorafenicol age contra bactérias gram- positivas e negativas, aeróbias, clamídias e espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese proteica bloqueando a subunidade de 30S ribossômica. Abaixo provavel mecanismo molecular de ação do cloranfenicol Figura 32: (A) responsável pela atividade antibiótica do cloranfenicol. Produtos de biotransformação do clorafenicol Figura 33: (A) sítio de glicuronidação; (B) sítio de redução. Figura 34: Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica. TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação. A tetraciclina possui cinco centros quirais. As características importantes para a atividade quimioterápica são: O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem a perda da atividade; A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo resulta em perda substancial da atividade; A esteroquimica correta da fração acima mencionada, as 4-epitetrociclinas são menos ativas que as tetraciclinas naturais; A esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5º, a epimerização ou desidrogenação causa sensível perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade em compostos de atividade mínima ou até compostos complementares inativos. A tetraciclina é um derivado obtido por latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos adversos menores. Os efeitos adversos: discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes) dos compostos por quelação do cálcio e também Compromete o crescimento ósseo. É muito usado contra acne vulgaris, infecções causadas por N. gonorrhoae, S pneumoniae e conservação de alimentos, controle biológico de fermentações. Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição 6. Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA
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    11 Figura 35: (A)região com liberdade para modificação molecular; (B) Região limitada quanto a alterações estruturais. Formação de Quelatos Figura 36: (M) metal di ou tetravalente MACROLÍDEOS Caracterizam-se pela presença:  De uma lactona macrocíclica;  Grupo cetônico;  Grupo açúcar amino açúcar ou açúcar neutro Figura 37: Azitromicina (A) macrolactona; (B) açúcar; (C) aminoaçúcar. São substâncias de amplo espectro. Os macrolídeos também Sofrem latenciação diminuição de efeitos adversos. Ele inibe a síntese proteica pela ligação a subunidade 50s dos ribossomos 70s das bactérias. Estes compostos destroem a flora microbiana natural, e também. desequilibra os componentes desta flora. São usados em infecções por:  Bordetella pertusis;  Corynebacterium diphtheriae;  legronella pneumophila;  Mycoplasma pneumoniae  pneumococcus... Os efeitos adversos são perda da audição, febre, colite, erupções cutâneas. SULFAS A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909, como possível agente antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado para referir-se aos derivados do para-amino- benzeno-sulfonamida. O grupo p-NH2 desse composto é essencial e só pode ser substituído por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituições possuem efeitos variáveis sobre a atividade antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para-aminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas bactérias na síntese do ácido fólico ou vitamina B9. As sulfonamidas são inibidores competitivos da di-hidropteroato- sintetase, a enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico, precursor imediato do ácido fólico. A imagem abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA com a enzima diidropteroato sintase. Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligação de H; (b) Van Der Waals; (c) ligação iônica. Figura 39: as moléculas de sulfonamidas e as de PABA são muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida. Figura 40: Por terem estruturas moleculares muito parecidas as sulfonamidas e os PABAs possuem também nuvens eletrônicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida. Os microrganismos sensíveis são os que precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as bactérias capazes de usar o folato pré-formado não são afetadas. Figura 41: (A) sulfanilamida, protótipo da classe das sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D) sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G) sulfametoxipiridozina.
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    12 As sulfonamidas apresentamum amplo espectro de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários. As sulfonamidas são usadas para infecções como:  Sistêmicas (ação lenta, intermediária e longa).  Intestinais  Urinárias (excreção lenta)  Vaginais  Oftálmicas (conjuntivites, tracoma)  Outros fins. São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos adversos como, deposição de cristais na urina, Hipersensibilidade, discrasias sanguíneas (leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica), Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de cabeça. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS A semelhança estrutural entre as cefalosporinas e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D- alanuna da porção pentapeptidica destes glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima se ligue aos antibióticos por ligações covalentes, impedindo desta maneira a formação da parede celular bacteriana. Ao nível molecular, o mecanismo de ação consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da enzima ao carbono carbonílicos do anel B- lactamico das penicilinas e das cefalosporinas. Como consequência, a alta pressão interna das bactérias provoca a ruptura da parede celular, o extravasamento do citoplasma e a subsequente morte do microrganismo. Estes antibióticos agem em bactérias em crescimento. Figura 42: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina. Penicilina As penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos B-lactâmicos clássicos, caracterizado por três aspectos estruturais em comum:  Estrutura B-lactâmicos;  Carboxila livre;  Grupo amino. Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral B-lactamico com três quirais. Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas são ácidos fortes. A maioria das penicilinas é empregada na forma de sais de sódio, potássio ou outros, todos hidrossolúveis, as penicilinas livres são poucos solúveis em água. Devido à tensão à qual se encontram submetidas à ligação amidica no anel B-lactamico condensado do núcleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise, especialmente de bases e também por ação catalítica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a figura abaixo mostra as características essenciais para atividade das penicilinas Figura 43: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D) sistema biciclico; (E) carboxilato livre
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    13 Penicilina semi-sintética Inicialmente aspenicilinas foram isoladas de cultura de fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas pela adição de precursores, como ácidos carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio de fermentação. Como nenhum desses métodos é eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6- aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de ácido carboxílico e um agente condensador e também RCOOR’, RCOCl (+ aceptor de e como piridina ou mesmo RCOOCOR). Figura 44: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldeído; (D) penicilamina; (E) ácido penilico; (a) amidase; (b) sais de mercúrio. Presença de -lactamases Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina. Figura 45: (A) β-lactamase. Figura 46: (A) β-lactama; (B) Tiazolidina; (C) núcleo da penicilina; (D) determina propriedade farmacológica; (E) essencial para atividade antibiótica. Cefalosporina Isolada em 1948, são antibióticos β-lactâmicos clássicos que apresentam as mesmas características estruturais das penicilinas. É ativa contra bactérias Gram-positivas e Gram- negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às b- lactamases. A cefalosporina é um bactericida de espectro de ação contra S. aureus, S. epidermidis, Klebsiella sp, etc. os microrganismos resistentes a cefalosporinas são os S. meticilina-resistentes. A cefalosporina é muito usada em pneumonias, infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos moles, infecções das vias aéreas superiores e etc. A interação medicamentosa ocorre com aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As reações adversas são hipersensibilidade, diarreia, necrose tubular renal e nefrite intersticial. Cefalosporina clássica:  Anel β-lactâmicos fundido a um anel di- hidrotiazinico, levando a menor tensão que as penicilinas.  Grupo carboxílico na posição 4.  Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R´).  Ramificação em C-7, relacionada com espectro antibacteriano (R´´).  CH3- em C7, aumenta a resistência à β- lactamse.  Cadeia lateral amídica adequadamente substituída.  Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação biológica.  Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo retirada de elétrons ou grupos abandonados, aumentando a potência e a reatividade. Menos potente que a penicilina
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    14 A menor tensãodo sistema biciclico é compensada, em termos de reatividade, pela presença do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que para as penicilinas Relações estrutura-actividade  O sistema biciclico é importante  O grupo carboxilato na posição 4 é importante É possível fazer modificações:  Na cadeia, lateral 7-acilamino  Na cadeia lateral 3-acetoximetilo  Substituição extra no carbono 7 Figura 47: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1ª geração mais utilizada; (B) Menos ativo, o álcool é pior grupo abandonante. O grupo piridinio é metabolicamente mais estável. Bom grupo abandonante. A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco absorvida por via oral. Injetada. HIPNÓTICO E SEDATIVO São depressores gerais ou não seletivos do sistema nervoso central; usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e para induzir sono ou sedação. Os sedativos são usados em situações de tensão emocional, hipertensão, potencialização de analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da anestesia, narcoanálise. Os hipnóticos são usados para combater casos de insônia de diversos tipos; em muitos casos, a insônia provém de problemas não resolvidos. A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que doses menores produzem sedação. As reações adversas mais comuns são: sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a morte, causadas pela depressão dos centros medulares vitais do cérebro resultam de superdose. O uso prolongado, mesmo em dose terapêuticas, pode causar dependência física e psíquica. SONO É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no ser humano por estágios, que se diferenciam de acordo com o padrão do eletroencefalograma e a presença ou ausência de movimentos oculares rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo noturno de 90 minutos marca a variação entre os quatro estágios do sono não-REM para o sono REM, descrevendo uma arquitetura característica, com proporções definidas de cada estágio, que variam segundo a faixa etária. Num individuo normal o sono noturno inicia-se pelo estágio 1 do sono Não-REM, após um tempo de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos minutos em sono 1, há o aprofundamento para o sono 2, em que se torna mais difícil despertar do indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e 4, com interpretação de ambos no decorrer desta etapa mais profunda do sono Não-REM. Passados 90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a 20 minutos, completando-se o primeiro ciclo Não- REM- REM do sono noturno. O organismo humano apresenta ciclos de secreções hormonais e neurotransmissores, bem como, padrões de atividade de determinados centros encefálico, que se acoplam aos sincronizadores externos para permitir uma variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro encefálico importante nesta sincronização é o núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo
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    15 óptico, tendo aluz como um dos elementos que controlam o funcionamento deste centro. Os estímulos luminosos também atuam sobre a glândula pineal, que secreta a melatonina, um neuro-hormônio implicado na cronobiologia do ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina segue um padrão programado com seu pico máximo nas primeiras horas da noite. Alguns hormônios e neurotransmissores tem sua secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono, facilitando o estado de vigília ou estado de sono. Nas primeiras horas da manhã, há aumento da secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e de insulina. O hormônio do crescimento tem seu pico de secreção durante o sono Não-REM, assim como a testosterona. A maioria dos fármacos que atuam no CNS diminui o sono REM. O uso prolongado causa tolerância, e déficit crônico no sono REM. Benzodiazepinas Esta classe tem inúmeros fármacos introduzidos, entre eles temos: alprazolam, cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são mais usados como ansiolítico. Alguns mecanismos bioquímicos explicam a ação dos hipnóticos e sedativos, tais como inibição especifica de enzimas respiratórias e desacoplamento da fosforilação oxidativas. Os hipnóticos e sedativos talvez sejam fármacos estruturalmente inespecíficos. Figura 48: (A) anel aromático ou heteroaromático essencial para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B) Interação com resíduos de no receptor triazol e imidazol- benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreção facilitada: (C) Grupo acessório relação com planaridade do anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona. São moduladores alostéricos do receptor, só produzem efeito se o GABA tiver sido libertado do neurônio pré-sináptico e se encontrar no receptor Figura 49: (A) anel benzênico; (B) anela diazepínico; (C) substituinte 5-arila. Figura 50: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan. Os benzodiazepínicos mais consumidos de forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. O termo benzodiazepínicos refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas. Os benzodiazepínicos aumentam a duração do sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono REM, diminuem a latência do sono. Eles são indicados para pessoas com ansiedade, transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc. Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição do SNC para outros tecidos, rápida eliminação por biotransformação e presença de metabólitos ativos. Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos colaterais são sonolência, confusão, amnésia, euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e efeitos aditivos com outros depressores do SNC. O uso prolongado causa abstinência é inversamente os benzodiazepínicos prolongam a ação do GABA. Figura 51: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a variação da posição dos átomos de nitrogênio (1,4) só conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas . (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e oxazolam) são pró-fármacos que se transformam após ativação em benzodiazepinos clássicos.
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    16 Barbitúricos Até hoje, sintetizamosmais de 3000 barbitúricos, mas comercializamos apenas cerca de 30. Os barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose e via de administração, os barbitúricos produzem diferentes graus de depressão do SNC. Eram usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia sua aplicação é como anestésico e anticonvulsivante. Os barbitúricos podem potenciar a ação GABAérgica inibitória de um modo parecido aos benzodiazepinas, porque levam a um aumento de abertura do canal de Cl também reduzem a transmissão glutaminérgica. Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos aceitáveis. A natureza do substituinte em C5 influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia vida é curto ou muito curto são obtidos com substituintes insaturados ou halogenados. Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos dão aos barbitúricos com tempo de meia vida longas. Figura 52: (A) o aumento do número de carbono aumenta a lipofilicidade: ramificação, insaturação, substituição de aromáticos e ciclos por alifáticos, aumenta a atividade e encurta a ação. Halogênio em R1 e R2= alquila aumenta a potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ação, alquilas nos dois nitrogênios, inativa a molécula (não-ácido). (C) enxofre (S) encurta ação.  Ação longa- grupo fenila insaturado em 5;  Ação curta- cadeia longa em 5;  Ação intermediária- cadeias menores e menor ramificadas em 5;  Ação-ultra curta- 5 em 2 d cadeias longas em 5. Figura 53: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C) pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital. ANTIDEPRESSIVOS Os transtornos do humor são desordens psiquiátricas em que há predomínio de alterações de humor e sintomas vegetativos associados de alterações no apetite, libido, sono, peso, etc. que perduram por semanas a meses. A teoria monoaminérgica da depressão propõe que a depressão é consequência de uma menor disponibilidade de aminas biogênica cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e dopamina. O mecanismo de ação dos antidepressivos baseia-se no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela inibição de suas recaptação, pela inibição da enzima responsável pela degradação. Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ação desses agentes se fizesse pela inibição da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptação de noradrenalina ou serotonina. Inibidores MAO Foram uns dos primeiros fármacos usados no tratamento da depressão. A MAO é uma enzima portadora de flavina, localizada na membrana externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fígado e em outros órgãos. Estas enzimas oxidativas inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e MAO-B. Figura 54: (A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida; (D) moclobemida inibidor reversível MAO-A 3ª geração. Tricíclicos São relativamente não seletivo em suas ações, sendo caracterizado como inibidores da recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptação neuronal. Estão associados às suas similaridades conformacionais com a NE. Estruturalmente os tricíclicos não muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricíclico, cadeia com três carbonos e amina terciária.
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    17 Figura 55: (A)amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina; (D) doxepina; (E) trimipramina. Figura 56: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina. Os tricíclicos mais seletivos para inibição de recaptura de NOR apresenta anel tricíclico, cadeia com 3 carbonos e amina secundária. Inibidores da recaptação de serotonina A fluoxetina é um antidepressivo seletivo para inibição da recaptação de 5-HT apresenta pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no aumento da neurotransmissão serotoninérgica em algumas áreas de cérebro, pelo aumento da liberação de 5-HT somatodendríticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurônios serotonérgicos.
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    18 ANESTÉSICOS ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) Sãousados para abolir a sensação de dor em regiões restritas do corpo. São muito usados em cirurgias odontológicas e oftalmológicas, com intenção de provocar o bloqueio parcial ou completo, da transmissão de impulsos nervosos periféricos ou terminações nervosas. Compreende um grande número de moléculas de diferentes estruturas químicas, como amino- ésteres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio- esteres, tio-aminadas, derivados da ureia, poliéster, derivados de monoterpenos de carano, capazes de bloquear, reversivelmente a condução do estimulo nervoso. A cocaína foi isolada em 1860, por Albert Niemann que constatou que a mesma causava entorpecimento da língua. Figura 57: Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a molécula da cocaína, também descobriu o gás mostarda, muito usado na 1ª guerra mundial. Começou sua carreira como estagiário de farmácia na prefeitura de göttigem. Figura 58: molécula de cocaína vista de quatro formas. As propriedades anestésicas da cocaína levaram à sua classificação como o primeiro anestésico de ação local. A tentativa de diminuir o potencial tóxico da cocaína levou ao desenvolvimento de análogos sintéticos e, em 1980, sintetizou-se a benzocaína, um éster derivado do ácido benzoico, assim como da cocaína, em 1904 apareceu o primeiro AL sintético, a procaína. Figura 59: (A) Cocaina; (B) procaina; (C) Benzocaina. Relação estrutura atividade (REA) A estrutura química típica dos ALs se caracteriza por uma região hidrofílica (grupamento amina) e outra hidrofóbica (anel aromático) separadas por um grupo polar do tipo éster ou amida. Figura 60: (A) Resíduo aromático (lipofílico); (B) cadeia intermediária éster ou amida; (C) resíduo amínico terciário (hidrofílico). Figura 61: Fórmula geral dos ALs. (A) Centro lipofílico; (B) Cadeia intermediária; (C) centro hidrofilico. O radical aromático é a porção lipossolúvel (penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da variação da potência e toxicidade, e o grupo amina ionizável sofre influência do pH do meio, influenciando a velocidade de ação. Os anestésicos locais apresentam valores de pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção entre a forma neutra e a carregavel. Por serem moléculas anfifílicas, os ALs têm grande afinidade pelas membranas celulares. Os exemplos de amidas são a lidocaína, bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres incluem a cocapina e ametocaína. Figura 62: (A) Lidocaína; (B) Bupivacaína; (C) Prilocaína. A ligação molecular que existe nos ALs do tipo éster é mais fácil de ser quebrado que a ligação molecular do grupo amida, por isso os ésteres são mais estáveis em solução e não podem ser armazenados por tanto tempo quanto as amidas. Figura 63: Ligação da molécula da procaína ao aceptor. . A introdução de um grupo na posição para do anel fenílico pode aumentar esta polarização, caso este grupo (por exemplo, NH2) for doador de elétrons ou diminuí-la, se o grupo for aceptor de elétrons (por exemplo, NO2). Figura 64: – Influência dos grupos substituintes no anel aromático dos ALs. (A) Favorável; (B) desfavorável.
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    19 No primeiro caso,o composto resultante uni-se á ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação anestésica local. No segundo caso, o composto resultante não poderá ligar-se tão bem ao aceptor quanto o composto matriz e, consequentemente, sua atividade anestésica local será reduzida. O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for interrompido com a introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel aromático e o grupo carbonila. Em todos os ALs dos tipos éster e amida o grupo carbonila é ativado pela presença de carga positiva parcial no átomo de carbono. Isso é possibilitado pelas duplas ligações conjugadas, que permitem à nuvem eletrônica π do anel aromático deslocalizar-se até o oxigênio da carbonila. Figura 65: Efeito sobre a nuvem eletrônica π, da introdução de um grupo –CH2- entre o anel aromático e o grupo carbonila. O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na produção de ácido-amino-benzóico (PABA) que pode ser associado a reações alérgicas, enquanto as amidas raramente causam reações alérgicas Figura 66: (A) Éster; (B) Amida. Modificação durante a ação. Todos os ALs são bases fracas, podendo se apresentar de duas formas: não ionizada (B) ou ionizada (BH+ ). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas coexistem em equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haverá maior proporção de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas. Mecanismo de ação Os ALs bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal impedindo a neurotransmissão potencial de ação. A forma ionizada do AL liga-se de modo especifico aos canais de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. A ligação específica ocorre no meio intracelular ultrapassando a membrana plasmática para então bloquear os canais de sódio. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente, iniciando com a perda de sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a perda de tônus muscular esquelético. Em membranas excitáveis, eles inativam canais de sódio voltagem dependentes, impedindo o influxo de íons necessários à despolarização da membrana. Os mecanismos de ação do AL envolvem tanto a interação com a fase lipídica membranar quanto com o sítio na proteína canal de sódio voltagem- dependente, os ALs ligam-se a uma, ou mais regiões diferentes da proteína canal de sódio, bloqueando o transporte de íons. A teoria dos lipídios sugere que o AL, por sua atividade na bicamada lipídica, produz uma alteração no empacotamento dos lipídios, causando uma modificação conformacional nos canais de sódio, o que levaria a inativação temporária da mesma. Figura 67: propagação do impulso nervoso. Figura 68: (A) região extracelular; (B) citoplasma; (AL) anestésico local; (C) canal de sódio. Interação AL com a fase lipídica e as possíveis vias de acesso deste sitio na proteína canal de sódio. Efeitos adversos A superdose de AL e a absorção sistêmica rápida podem provocar reações sistêmicas adversas afetando o SNC, com sintomas como, náuseas, euforia, tontura e, na pior das hipóteses, convulsões, coma, parada cardíaca ou respiratória e morte, o sistema cardiovascular, com bradicardia, hipotensão e um estado semelhante de choque. ANESTÉSICOS GERAIS (AGs) São fármacos que produzem analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da atividade reflexa, deprimindo não seletivamente, mas reversivelmente, o SNC.
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    20 Classificação Os AGs sãodivididos em anestésicos por inalação e anestésicos intravenosos. Anestésicos por inalação (AI) Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam quanto a potencia, segurança e capacidade em induzir anestesia e relaxamento muscular. Com base em sua estrutura química, os líquidos voláteis são divididos em éteres e hidro carbonetos halogenados. Óxido nitroso Conhecido também como gás do riso, é incolor e não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico dos anestésicos gasosos. É obtido pela decomposição térmica do nitrato de amônio. N2O Éter Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odor pungente. O éter é preparado por vários métodos. O mais usado é a desidratação do etanol. Halotano Líquido não inflamável, não explosivo e não irritante. A presença de três átomos de flúor confere-lhe estabilidade alta. É usado para pacientes asmáticos, pois os bronquíolos. É preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e é também preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano com cloro. Enflurano Líquido incolor, límpido, estável, potente, não inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas propriedades são parecidas do halotano. Relação estrutura atividade (REA) Figura 69: (A) grupo etílico: com átomos de H substituídos por halogênios F e Cl; (B) grupo metílicos: com átomos de H substituídos por halogênios F e Cl. Não podem ter todos átomos de H substituídos por halogênios. Anestésicos intravenosos Os anestésicos intravenosos são sólidos não explosivos. Produzem perda rápida de consciência. Os mais usados são os barbitúricos de ação ultra rápida e cetamina. Todos são usados como anestésicos basais, são usados para alcançar um grau de inconsciência antes da administração do anestésico. Figura 70: barbitúricos (hipnótico-sedativos); X= O e S mais lipofílico; R´´= H e CH3 efeito excitatório indesejáveis; R e R´= cadeia alquímica longa e ramificada. Figura 71: Hexobarbital: R´= -CH3 ; R´´= -C6H9 ; R´´´= -CH3 e X= O. Figura 72: Metoexital. Tiopental. Midazolam Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age nos receptores GABAérgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos íons cloretos, colocando a célula num estado de hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise, relaxamento muscular, amnésia e em altas doses pode causar hipnose. Propofol Fármaco de ultra curta duração da classe dos anestésicos parenterais. O mecanismo de ação proposto é atividade agonista de receptores do tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de canais de íons cloreto levando à hiperpolarização neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto Michael Jackson antes de sua morte.
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    21 Cetamina Uma droga dissociativausada para anestesia, com efeito hipnótico e característicos analgésicos. Os efeitos negativos podem incluir boca seca, problemas respiratórios e aceleração cardíaca. Flumazenil É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos e da inibição psicomotora provocados pelos benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade a locais específicos sobre o receptor GABA, onde impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos benzodiazepínicos. Etomidato É um fármaco anestésico hipnótico de curta ação, administrado por via endovenosa geralmente utilizado em indução de anestesia geral. Algumas de suas particularidades são a estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo hipotálamo hipofisário quando administrado em infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana. Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes maior do que a dose terapêutica. Efeitos adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e induz movimentos musculares mioclônicos. Produz supressão suprarrenal importante (diminuição da síntes de corticóides), o que limita seu uso prolongado, já que esta se relaciona com uma menor taxa de sobrevida pós-operatória, mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado, por exemplo, em caso de choque séptico. Associação à anestesia Alguns pacientes recebem fármacos, suplementares geralmente modificações pré- anestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir a ansiedade que são usados sedativos e hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital, pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos fenotiazinicos e ansiolíticos como o clordiazepoxido, diazepam e midazolam.  Controle da dor: a administração analgésica potente como alfaprodina, fentanila, hidromorfina e pantopon.  Inibição da salivação: os mais usados são os anticolinérgicos, como atropina, escopolamina e a hiosciamina.  Prevenção de náusea e vômito: usando antieméticos fenotiazínicos, propiomazina, e tietil piperazina. Produção do relaxamento do músculo esquelético, os agentes mais usados são: Galamina agentes bloqueadores não despolarizantes como dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores despolarizantes, como decametônio e suxametônio. Mecanismo de ação Varias teorias foram propostas para o mecanismo de ação dos anestésicos gerais. As teorias explicam somente os efeitos produzidos por estes anestésicos. Os AGs são medicamentos estruturalmente inespecíficos. Efeitos adversos Os principais efeitos adversos causados pelos anestésicos gerais são:  Anestésicos por inalação: parada circulatória (dose excessivas), arritmias, depressão ventilatória, dano hepático.  Anestésicos intravenosos: depressão ventilatória acentuada e apneia após injeção rápida ou superdose. HIPNOANALGÉSICO Os analgésicos são depressores seletivos do SNC usando para aliviar a dor sem causar a perda da consciência. Agem elevando o limiar da percepção da dor. HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por todas civilizações antigas. Após o isolamento e da proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma fase de intensivos trabalhos de modificação molecular visando à obtenção de melhores analgésicos. A metadona foi desenvolvida na Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os americanos sintetizaram e testaram centenas de substâncias quimicamente relacionadas. Esta modificações moleculares resultaram na
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    22 introdução de dextromoramida,dipipanona, iso- metado e fármacos similares. HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e identificaram uma substância endógena que exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro de vários vertebrados. Chamada endorfina, a ação narcótica dessa substância é antagonizada seletivamente pela Naxolona. Relação estrutura atividade (REA) Hughes isolou do cérebro de porcos dois pentapeptídios que diferem apenas em um aminoácido. Foram chamadas respectivamente, de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas são:  H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH  H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH São substâncias encontradas nas regiões de receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade comparável à da morfina, produzindo efeitos semelhantes a esta. Seus efeitos são antagonizados pela Naxolonas. Já tentou-se explicar a anestesia produzida por acupuntura atribuindo a essa prática a liberação do hipnoanalgésico endógeno. Varias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário. O isolamento e caracterização desses hipnoanalgésico narcos-endogenos forneceram subsídios para o planejamento racional de novos analgésicos narcóticos. As modificações estruturais nas encefalinas, que já são mais de 1000 análogos, resultam em analgésicos que não causem dependência, nem apresentei as atividades antidiarréicas e antifúngicas na morfina e seus derivados. Figura 73: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina. Figura 74: resíduo Leu/Met; tirosina; Phe: remoção de Tyr diminui a atividade; Substituição de L-aa por D-aa produz resistência a peptidases; Viárias conformações causam ligação em diferentes tipos de receptores opióides. Mecanismo de ação As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos devem se à complexação destes fármacos com receptores específicos localizados na região periaquedutal central cinzenta da medula espinhal, interferindo os impulsos da dor nas vizinhanças do tálamo. Levando em consideração que os analgésicos derivados da morfina ou análogos e a ele têm em comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina. Nestes três sítios são essenciais: 1. Uma porção plana, que permite a ligação com anel aromático do fármaco através de forças de Van Der Waals; 2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o nitrogênio protonizado do fármaco; 3. Uma cavidade, orientada para acomodar a porção –CH2-CH2- que se projeta do anel peperidinico, que jaz perpendicularmente ao plano que contém o anel aromático e o nitrogênio protonizado. Morfina Substância cristalina brancas e inodora,, de sabor amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em soluções em soluções alcalinas devido à presença do grupo hidroxila fenólico. As formas mais usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A morfina é destoxificada no fígado, por conjugação, junto ao grupo hidroxi-3-fenólico. Figura 75: molécula da morfina. É constituída por um anel aromático e dois heterociclicos. Relação estrutura atividade (REA) A morfina é derivada da semente da papoula. Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e 10%. Os estudos da relação estrutura atividade nos derivados da morfina permitiram que se chega-se às seguintes conclusões: 1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na diminuição da ação depressora no SNC e aumento da ação antitussígena, bem como aumento da ação convulsivante; 2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua oxidação ou substituição resulta em aumento da ação depressora no SNC, aumento moderado da ação estimulante, bem como aumento da toxicidade; 3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da posição 6 para posição 8, no composto reduzido, provoca queda brusca da atividade analgésica; 4. Inversão da configuração da hidroxila no carbono 6 aumenta a potencia analgésica;
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    23 5. Hidrogenação dadupla ligação em 7 e 8 resulta em atividade depressora igual ou superior à do protótipo; 6. Substituição no anel aromático diminui a atividade de analgesia. 7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em diminuição da atividade. 8. A abertura do anel piperidinico provoca diminuição da atividade; 9. Desmetilação na posição 17 e aumento da cadeia alifática no N resultam em diminuição da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos insaturados, surgirá ação antagonista competitiva. A maioria dos derivados da morfina são usados na forma de sal. Figura 76: (A) Morfina; (B) Modificação no 3-OH; (C) 3,6 diacetilmorfina (heroína); (D) modificação no anel E; (E) etorfina; (F) adição do 14 beta-OH; (G) substituição do 6-OH por meio metileno. Figura 77: (A) aromático; (B) ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D) apiperidina; (E) tetrahidrofurano. Todas as substâncias que possuem esta estrutura de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3- OH) e um álcool (6-OH). Heroína Heroína é obtida pela reação da morfina com anidrido acético. Foi proposto como antídoto da dependência à morfina. O nome cientifica da heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é superior à da morfina, tende a provocar dependência. Figura 78: Reação do anidrido (A) com morfina (B) acético formando a heroína (C). grupo amino não carregado pode atravessar a BHE e, carregado na interação com receptor. Efeitos adversos Podem provocar depressão respiratória, constipação, vômitos, náuseas, distúrbios cardiovasculares e diversos outros efeitos adversos, tais como tonturas, obnubilização e alterações do humor. O uso crônico pode causar tolerância e dependência física e psíquica. No tratamento de desintoxicação de pacientes dependente de heroína e outros agentes morfinóides usam-se fármacos diversos:  Metadona, por via oral;  Misturas de metadona e naloxona, por via oral;  Acetilmetado, pró-fármaco do metadol. Fenilpiperidinas Apresentam algumas semelhanças com a morfina, com o átomo de carbono e quartenário central, cadeia etilênica, o grupo amino e o anel aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos aparentados têm atividade hipnoanalgésica. Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina, hidroxipetidina. Difenilpropilaminas São usados na forma de sais, principalmente como cloridratos, que são cristalinos brancos ou incolores, todos solúveis em água. Embora não tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ- fenilpiperidina presente na morfina, peptina e análogos, em soluções e no meio interno formam parcialmente tal anel graças à atração dipolo- dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e fenadoxona.
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    24 Antagonistas dos narcóticos Sãofármacos que evitam ou eliminam a depressão respiratória excessiva provocada pela administração de analgésicos narcóticos. Eles agem competindo pelos mesmos sítios receptores dos hipnoanalgésicos, com os quais são estruturalmente aparentados, sendo a única diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio aminico. Também são usados em testes de dependência narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa dilatação da pupila em indivíduos dependente e diminuição das dimensões da pupila em não viciados. Os antagonistas dos narcóticos competem com estes pelos mesmos receptores, pois são parecidos com os narcóticos, diferindo apenas pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio amínico. ANTI-INFLAMATÓRIO Têm a finalidade de controlar o processo inflamatório, quando esta se encontra exacerbado. Os anti-inflamatórios são classificados de acordo com o seu mecanismo de ação em anti- inflamatórios não esferoidais e fármacos anti- inflamatório esferoidais. O processo inflamatório é dependente de enzimas como a fosfolipase A2, 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2, as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatório na cascata do ácido araquidônico. Fosfolipase A2, COX e 5-LO A ciclooxigenase ou prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em 1976 e clonado em 1988. Recentemente foi isolada a segunda forma da COX , sendo expressa na presença de citocinas e fatores de crescimento. Inibidores seletivos de COX2 não se ligam a Argenina 121, sítio de ligação do ácido araquidônio e dos ácidos carboxílicos dos inibores da COX-1, gerando um antagonismo não competitivo. Relação estrutura atividade (REA) Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade anti-inflamatória,baseado na estrutura dos ácidos
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    25 acéticos indóies, tendocomo protótipo a indometacina. A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1: ácido central; 1: anel aromático ou heteroaromático; 1: centro lipofílico adicional. Indometacina É um medicamento, derivado do Indol metilado e relacionado com o diclofenaco. Inibe a produção de prostaglandina sendo indicado para o alivio da dor, febre e inflamação em pacientes com osteo- artrite. Salicilatos São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Ácido salicílico Usado deste o séc. 19 usado localmente para retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. Toda a estrutura é necessária para seus efeitos farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminui- se atividade anti-inflamatória. A OH em para ou meta, gera perda da atividade. Halogênio no anel aromático, gera aumento da atividade e toxicidade. Substituição no C5 no ácido salicílico, gera um aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem ser por: Formulação de sais, ésteres ou amidas no grupo carboxila; Substituição do grupo OH; Modificação de ambos os grupos funcionais. Ácido acetilsalicílico Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. É o mais usado dentre os salicilatos, é um anti-agregante plaquetário devido ao poder de doar o grupo acetil, possui um metabólito ativo (salicilato). ANTIVIRAIS São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia de doenças causadas por vírus. Os vírus pertencem a duas grandes classes: os vírus de DNA e os vírus de RNA. Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste 1938, não apenas por triagem empírica e por modificação molecular de substâncias ativas, mas também por métodos mais racionais. Inibição da fixação, penetração e liberação do material genético viral; Inibição da síntese de ácidos nucleicos; Inibição da tradução do RNAm viral; Inibição da transcriptase reversa (TR); Inibição das proteases virais. As substâncias que apresentam atividade antiviral pertencem às seguintes classes:  Adamantanas: amantadina, rimantadina e tromantadina;  Nucleosideos, nucleotídeos e análogos: ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8- dimetilaminoadenilico;  Tiossemicarbazonos: citenozona, metisoprinol;  Amidinas, guanidinas e análogos: canavanina, guanidina;  Isoquinolinas: famofina, memotina;  Benzimidazois.
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    26 As características desejadasde um antiviralsão:  Amplo espectro;  Inibição completa da replicação viral;  Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro;  Toxicidade mínima;  Atividade frente a mutantes resistentes. Mecanismo de ação Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e processos do ciclo replicativo viral. A amanatadina e derivados bloqueiam a penetração de certas cepas de vírus de RNA nas células dos mamíferos e inibem o desencapamento destes vírus no interior das células hospedeiras. A amantadina e rimantadina, são as primeiras drogas usadas contra o influência. Elas inibem a ação da proteína M2. Os adamantanas possuem alguns problemas, o primeiro deles é que são neurotóxicos, atacando o SNC como efeito colateral. Inibi a penetração da partícula viral; Bloqueia desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira; Impedimento estérico do canal iônico formado pela proteína viral M2. Figura 79: (A) Damantanas; (B) Amantadina; (C) Rimantadina. O interferon age por inibir a ligação do RNAm viral aos ribossomos. Esta inibição é seletiva, pois o inicio da síntese de proteínas virais é impedido sem interferência na tradução do RNAm da célula hospedeira.os interferons são eficazes contra vírus da hepatite B, hepatite C, papilovírus, herbes e câncer. Inibidores da neuraminidase Representam a nova classe de agentes anti- víricos para o tratamento da gripe. Um dos primeiros compostos que atuam como inibidor da neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3- didesidro do ácido siálico. A substituição de um grupo hidroxila deste composto por um grupo quanidino levou ao aparecimento de um inibidor muito mais potente, que é o zanamivir. A neuraminidase cliva as ligações glicosídicas entre ácido siálico e açúcar adjacente causando danos à ligação do vírus ao alvo pela HÁ. Uridina É uma molécula formada quando uma uracila é ligada a um anel de ribose via uma β-N1-ligação glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus. Figura 80: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina; (D) Fluordesoxiuridina; (E) Bromodesoxiuridina; (E) 5- aminoidoxuridina.