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Carregado porRicardo Portela
ICSA17 - Resposta Imune a infecções
O documento descreve os principais mecanismos de resposta imune a diferentes agentes infecciosos, incluindo bactérias extra e intracelulares, fungos, vírus, protozoários e helmintos. A resposta imune é mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa e varia de acordo com a localização e características do agente no hospedeiro. Muitos agentes desenvolveram estratégias de evasão da resposta imune.
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- 1. Universidade Federal daBahia Respostas Imunes a Agentes Infecciosos
- 2. Características Principais: • Mediada pormecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral ou celular • Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminação do agente – Resposta Imune Protetora • Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o objetivo de burlar os mecanismos imunes • As lesões decorrentes das infecções podem ser conseqüência direta da ação dos patógenos, mas em grande parte acontecem pela ação da própria resposta imune do hospedeiro • O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos antígenos de cada agente
- 3. Mecanismos de desenvolvimentode patologias associadas às infecções
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- 5. Mecanismos Gerais deDefesa
- 6. Imunidade a BactériasExtracelulares: • Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativação do complemento, fagocitose e resposta inflamatória – ativadores potentes de Toll na membrana de diversos patógenos (LPS) • Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral – não somente a antígenos de membrana, mas também dirigida a toxinas produzidas pelas bactérias. Resposta Celular Th17 Opsonização – Neutralização – Ativação de Complemento - Fagocitose • Mecanismos imunes deletérios – Choque Séptico, coagulação intravascular disseminada • Superantígenos • Auto-anticorpos induzidos por antígenos bacterianos – Estreptococos e miocardites • Mecanismos de evasão – variação antigênica, cobertura de antígenos self
- 7. Imunidade a BactériasExtracelulares:
- 8. Imunidade a BactériasExtracelulares:
- 9. Imunidade a BactériasIntracelulares: • A resposta inata a bactérias intracelulares baseia-se principalmente em fagocitose e ação de células NK • Importante – IL-12 e IFN-g • Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente de IFN-gamma e ação de CD8 • IFN-gamma participa também pela produção de anticorpos opsonizantes que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactéria • Modelo de camundongos “Knock-Out” – definição da importância de citocinas e receptores na imunidade • DTH induzida por ativação de macrófagos – granulomas • Resistência a Fagocitose como principal mecanismo de evasão
- 10. Imunidade a BactériasIntracelulares:
- 11. Imunidade a BactériasIntracelulares:
- 12. Imunidade a BactériasIntracelulares:
- 13. Imunidade a BactériasIntracelulares:
- 14. Imunidade a Fungos: • Porhaver várias localizações diferentes de fungos em processos infecciosos, a resposta é uma mescla das características de processos típicos para agentes intra e extracelulares • Importante resposta mediada por neutrófilos (ROIs, enzimas lisossomais), e também macrófagos • Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de células do hospedeiro – importante participação da interação Th-Tc (CD4-CD8) • Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis – desvio da resposta como mecanismo de evasão em alguns fungos • Produção de anticorpos opsonizantes – importante para a defesa, ação de complemento importante, mas este é freqüentemente inativado pela ação de alguns fungos em específico • Th17 – Primordial para os extracelulares
- 15. Tipos de Fungoscausadores de infecções
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- 20. Resposta Imune aFungos (Shoham & Levitz, 2005)
- 21. Imunidade a Vírus: • Agentesintracelulares obrigatórios – a resposta imune é norteada para a defesa contra células infectadas, que servem de “fábricas” de novas partículas virais • Imunidade Inata – extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta) os quais inibem a replicação viral, e também por ação de células NK destruindo células infectadas • Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como: • Anticorpos neutralizantes – impedem a ligação de moléculas específicas do vírus com moléculas da membrana celular, impedindo a entrada do vírus na célula • O mais importante meio de defesa contra os vírus é a citotoxicidade exercida pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produção de IFN-gamma • Muitas vezes, uma infecção viral maciça resulta em processo de lise celular intensa, causando patologias específicas, como no caso da Hepatite • Mecanismos de Evasão – mutações em moléculas imunogênicas, inibição da apresentação de antígenos, inibição de citocinas, morte de células imunes
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- 26. Imunidade a Parasitas: • AParasitologia é formada do estudo de três grandes grupos: Helmintos, Artrópodos e Protozoários – agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antígenica, localização no hospedeiro • Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos, composição antigênica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto) • Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratégias de evasão da resposta imunológica • Coincidentemente, não existem vacinas atualmente que apresentem boa eficácia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda vá existir alguma. • Resposta Imunes Variáveis – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização.
- 27. Imunidade a Protozoários: • Principaisprotozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais) • Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas • Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina) • Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos • Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular • Todos os protozoários possuem formas diferentes em seu ciclo biológico, nas quais ocorre mudança sensível nas características antigênicas
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- 31. Resposta Imune aoToxoplasma gondii (Denkers & Gazzinelli, 1998) O2-, H2O2 T. gondii (Nathan et al, 1983) IFN-g NO NK g IFN- (Langermans et al. 1992) Th1 IFNg APC pTh CD4+ IL-2 IFN-g CD8+ pTh IFN-g TNF-a
- 32. Resposta Imune aoTrypanossoma cruzi (Gazzinelli et al, 2004)
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- 34. Evasão Imune deProtozoários 1. Reclusão anatômica no hospedeiro. • Estágios intracelulares – evitam parte da Resposta Imune • E.g. Plasmodium dentro de eritrócitos – quando infectados, não são reconhecidos por células NK e TC. Também a forma intracelular hepática apresenta essa opção. • Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos.
- 35. Estratégias de EvasãoImune em Protozoários 3. Variação antigênica. • Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos • Variação antigênica também no protozoário extracelular Giardia lamblia.
- 36. Estratégias de evasãoimune em protozoários 3. Variação antigênica. • Trypanosomas africanos -1 glicoproteína de superfície que cobre todo o parasita - VSG. • Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos • Tryps possuem “gene cassettes” de VSG’s que permitem mudanças constantes nesses VSG. • O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG atual, mas o parasita já muda a sua VSG para uma forma diferente
- 37. Estratégias de evasãoimune em protozoários 3. Variação antigênica • Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção • Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos • Mais de 2000 genes envolvidos.
- 38. Estratégias de evasãoimune em protozoários 3. Variação antigênica • Flutuação de parasitemia • Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos picos.
- 39. Estratégias de evasãoimune por protozoários. • 4. Mudança de antígenos / Diferenças de membrana e.g. Entamoeba histolytica. • 5. Immunosupressão – manipulação da resposta imune do hospedeiro e.g. Plasmodium. • 6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania – inibição do processo fagocítico e da liberação de reativos intermediários do oxigênio.
- 40. • Parasitas desucesso – Estratégias de sobrevivência em hospedeiros vertebradoe e invertebrados
- 41. Imunidade a Helmintos: • Baseadaprincipalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2 • Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os eosinófilos reconhecem a IgE ligada a membrana de helmintos através de seus receptores FCe, secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas • Ativação dos Eosinófilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 é protetora
- 42. Respostas Imunológicas de Vertebradosa Helmintos • A grande maioria extracelular e muitos grandes para a fagocitose. • Alguns nematódeos gastrointestinais – o hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade • Eosinófilos e IgE iniciam as respostas inflamatórias no intestino e pulmões. • Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade Tipo I)
- 43. Respostas Imunológicas de Vertebradosa Helmintos • Fase Aguda - IgE & eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito • Exposição crônica: – – DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas. Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do número de mastócitos e eosinófilos ativados - inflamação
- 44. Respostas Imunológicas de Vertebradosa Helmintos • Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 & eosinófilos & anticorpos (IgE). • Reações ADCC característicasreactions, i.e. Células natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o parasito agem por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do helminto – E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE específica.
- 45. Possíveis respostas efetorascontra esquistossômulos IgE IgG2a
- 46. A IgE eeosinófilos são importantes mecanismos de defesa contra Schistosoma Destruição de esquistossômulos de S. mansoni Receptores Fc Quimiocinas
- 47. Resposta Th2 éprotetora nas infecções por helmintos que vivem na luz intestinal Antígenos Superfície mucosa Efeitos farmacológicos Vasodilatação, perda de líquidos e células, aumento da produção de muco em vias aéreas e fluido intestinal Liberação de mediadores Citocinas Apresentação do Ag Produção IgE Efeitos Clínicos Asma Rinite Anafilaxia Expulsão de vermes da luz intestinal GM-CSF, TNF-a, IL-8 Ativação de Liberação dos grânulos mastócitos Efeitos
- 48. Evasão da imunidadepor Helmintos – Estratégias no hospedeiro vertebrado 1. Tamanho – dificuldade de eliminar 2. Inibição da resposta primária e inflamação. Muitos não são eliminados.
- 49. Estratégias de evasãoimune em helmintos 2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, e.g. Moléculas eritrocitárias. Disfarce molecular – moléculas com alta homologia com moléculas do hospedeiro E.g. Schistosomas – proteínas séricas, ( antígenos de grupo sanguíneo & MHC class I & II). O Helminto é visto como “self” pelo sistema imune.
- 50. Estratégias de evasãoimune em helmintos • 3. Mimecrismo molecular. O parasito pode mimetizar estruturas e funções do hospedeiro. E.g. schistosoma possuem E-selectina, responsávelpela adesão intercelular, utilizando-a para a invasão do hospedeiro. • 4. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis dentro de miócitos.
- 51. Estratégias de evasãoimune em helmintos • 6. Immunosupressão – manipulação da resposta imune. Em altas infestações por nematódeos, a infecção pode se passar por assintomática. • Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos efetores ou bloqueiam a ação quimiotática de quimiocinas. E.g. Proteínas ligante a ß integrina CR3 de D. immitis – inibe recrutamento de neutrófilos •
- 52. Estratégias de evasãoimune em helmintos • 7. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos • 8. Migração e.g. Dirofilaria- se movimenta no intestino evitando reações inflamatórias locais.
- 53. Estratégias de evasãoimune em helmintos • 9. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias secretam enzimas anti-oxidantes • e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase – resistência a ADCC & stress oxidativo