In Clash of the Titans nemen mensen het op tegen koningen en koningen tegen goden in een beslissende strijd om de macht. Maar oorlog tussen de goden onderling zou wel eens het einde van de wereld kunnen betekenen. Perseus (Sam Worthington), geboren als god maar opgegroeid als mens, slaagt er niet in zijn familie te redden uit handen van Hades (Ralph Fiennes), de wraakzuchtige god van de onderwereld. Perseus heeft niets meer te verliezen en werpt zich op als aanvoerder van een gevaarlijke missie om Hades te verslaan, voordat die de macht van Zeus (Liam Neeson) kan overnemen en de hel op aarde losbarst. In de strijd tegen goddeloze duivels en afschrikwekkende monsters kunnen Perseus en zijn medestrijders alleen overleven als Perseus zijn goddelijke macht aanvaardt, het noodlot verslaat en het heft in eigen hand neemt.