二元裂隙中Ca²⁺动力学的耦合随机与确定性模型

### 二元裂隙中 Ca²⁺ 动力学的耦合随机与确定性模型 #### 1. 引言 心脏的兴奋 - 收缩（EC）耦合是一个复杂的生理过程，涉及数百种不同蛋白质的非线性作用。许多严重的心脏病都与 EC 耦合受损有关，因此深入了解这一过程对于开发更好的治疗方法至关重要。计算方法作为实验研究的自然补充，有助于我们更好地理解这一过程。本文将重点关注 EC 耦合的初始阶段，即 Ca²⁺ 流入细胞并触发进一步 Ca²⁺ 释放的过程。 #### 2. 数学模型 ##### 2.1 形态学 二元裂隙是心脏细胞内 t - 小管（TT）和肌质网（SR）之间的空间。TT 是细胞膜的管状内陷网络，贯穿心脏细胞。在图 1（A）中，展示了单个 TT 的一小部分和一块 SR 的示意图。可以看到，连接性 SR（jSR）环绕着 TT，这两个结构之间的小空间就是二元裂隙。由于该空间充满了通道蛋白且大小不一，在计算研究中通常将其近似为圆盘或矩形板。在本研究中，使用高度 h = 12 nm、半径 r = 50 nm 的圆盘作为研究区域 Ω，如图 1（B）所示。 ```mermaid graph LR A[TT] --> B[二元裂隙] C[jSR] --> B B --> D[Ca²⁺ 扩散] ``` ##### 2.2 Ca²⁺ 扩散 - **电扩散**：使用菲克第二定律来模拟二元裂隙中 Ca²⁺ 的扩散，扩散常数 σ 设为 10⁵ nm² ms⁻¹。靠近细胞膜时，离子会受到膜上负电荷产生的电势影响，该电势会被正离子的吸引而迅速衰减，这一过程称为屏蔽。使用 Gouy - Chapman 方法描述电势，引入了对流项，使方程更难求解。为简化表示，使用无量纲电势 ψ 和无量纲电场 E = -∇ψ。Ca²⁺ 在电场中的通量由能斯特 - 普朗克方程控制，结合质量守恒定律得到对流 - 扩散方程： - 无量纲电场：$E = -∇ψ$ - 能斯特 - 普朗克方程：$J = -σ (∇c - 2 cE)$ - 对流 - 扩散方程：$\dot{c} = σ (Δc + ∇· (2 cE))$ 其中，c = c(x, t) 是 [Ca²⁺]，σ 是扩散常数，E 是无量纲电场，2 是 Ca²⁺ 的化合价，$\dot{c}$ 是 c 的时间导数。电势 ψ 的强度由细胞膜上的电荷量和二元裂隙中所有离子的综合屏蔽效应决定。除 Ca²⁺ 外，细胞内溶液还含有 K⁺、Na⁺、Cl⁻ 和 Mg²⁺，假设这些离子处于稳态，细胞膜为平面且有效无限大，可使用电势近似公式：$ψ(z) = ψ_0e^{-κz}$，其中 ψ₀ 是膜处的无量纲电势，κ 是德拜长度的倒数，z 是距细胞膜的距离，本研究中 ψ₀ = -2.2，κ = 1 nm。 - **边界通量**：边界 ∂Ω 分为四个不相交的边界 ∂Ωₖ（k = 0, ..., 3）。SR 和 TT 膜对离子不可渗透，因此 ∂Ω₀ 是无通量边界，即 J₀ = 0。模型中包含 2 个 L 型 Ca²⁺ 通道（LCC），Ca²⁺ 通过 ∂Ω[1,2] 边界流入裂隙，触发 SR 释放 Ca²⁺，但模拟中不考虑这部分额外的 Ca²⁺ 通量，不过会考虑 RyR 通道开放的随机动力学。进入二元裂隙的 Ca²⁺ 扩散到细胞质的主要部分，在 ∂Ω₃ 边界引入第三个通量。LCC 是随机通道，要么打开要么关闭，打开时 Ca²⁺ 流入裂隙，开放 LCC 通道的电流幅度建模为 -0.1 pA，LCC 通量为： - $J_{[2,3]} = \begin{cases} 0, & \text{通道关闭} \\ -\frac{i}{2 F A}, & \text{通道打开} \end{cases}$ 其中 i 是幅度，2 是 Ca²⁺ 的化合价，F 是法拉第常数，A 是通道面积。流向细胞质的通量建模为浓度依赖的通量：$J_3 = -σ\frac{c - c_0}{Δs}$，其中 c 是边界处裂隙中的浓度，c₀ 是细胞质中的浓度，Δs 是到细胞质中心距离的近似值，本模型中 Δs = 50 nm。 |边界|通量表达式|说明| | ---- | ---- | ---- | |∂Ω₀|$J_0 = 0$|无通量边界| |∂Ω[1,2]|$J_{[2,3]} = \begin{cases} 0, & \text{通道关闭} \\ -\frac{i}{2 F A}, & \text{通道打开} \end{cases}$|LCC 通道控制的通量| |∂Ω₃|$J_3 = -σ\frac{c - c_0}{Δs}$|浓度依赖的通量| ##### 2.3 单通道的随机模型 使用离散随机马尔可夫链模型描述 LCC 和 RyR 的单通道动力学。每个通道可以处于若干离散状态之一，状态之间的转换是随机事件，转换频率由倾向函数决定。 - **L 型 Ca²⁺ 通道（LCC）**：当动作电位到达细胞时，LCC 打开；当 Ca²⁺ 离子与通道细胞内侧的结合位点结合时，通道失活。LCC 由四个跨膜亚基组成，所有亚基都允许时通道才能打开，并经历最后一次构象变化进入开放状态。采用包含电压依赖激活和 Ca²⁺ 依赖失活的马尔可夫模型，该模型有 12 个状态，状态 6 和 12 是导电状态，