Nanoteknoloji ve

Organik Kimya

Editör:
Dr. Öğr. Üyesi Aybek Yiğit
Published by
Özgür Yayın-Dağıtım Co. Ltd.
Certificate Number: 45503
15 Temmuz Mah. 148136. Sk. No: 9 Şehitkamil/Gaziantep
+90.850 260 09 97
+90.532 289 82 15
www.ozguryayınlari.com
[email protected]

Nanoteknoloji ve Organik Kimya

Nanotechnology and Organic Chemistry
Editör: Dr. Öğr. Üyesi Aybek Yiğit

Language: Turkish-English
Publication Date: 2023
Cover design by Mehmet Çakır
Cover design and image licensed under CC BY-NC 4.0
Print and digital versions typeset by Çizgi Medya Co. Ltd.

ISBN (PDF): 978-975-447-842-6

DOI: https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393

This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International
(CC BY-NC 4.0). To view a copy of this license, visit https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
This license allows for copying any part of the work for personal use, not commercial use, providing
author attribution is clearly stated.

Suggested citation:
Yiğit, A. (ed) (2023). Nanoteknoloji ve Organik Kimya. Özgür Publications.
DOI: https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393. License: CC-BY-NC 4.0

The full text of this book has been peer-reviewed to ensure high academic standards. For full review policies, see
https://www.ozguryayinlari.com/
Ön Söz

Kitap özgün kaynaklardan alınan bilgiler ve referanslar ışığında

oluşturulmuştur. Güvenilir veri ve bilgilerin yer alması için azami
gayret gösterilmiştir. ‘Nanoteknoloji ve Organik Kimya’ başlıklı kitabın
hazırlanmasındaki temel amaç nano teknoloji ve organik kimyadaki güncel
bilgileri veya araştırma bulgularını bir araya getirmektir. Kitapta sunulan
bölümler daha sonra yapılması planlanan çalışmalara kaynak oluşturacak,
yeni araştırma ve fikirlere olanak sağlayacağı kanaati taşımaktayız. Farklı
bilim insanlarını bir araya getiren bu kitap, başta lisans öğrencileri olmak
üzere akademisyenlerin ve araştırmacıların çalışmalarına önemli katkılar
sağlayacaktır. Kitabın hazırlanmasında emeği geçen tüm bölüm yazarlarına
ve kitabın okurlarıyla buluşturulmasına olanak sağlayan Özgür Yayınları’nın
tüm bireylerine teşekkür ediyorum.

iii
Preface

The book was created in the light of information and references taken
from original sources. Maximum effort has been made to include reliable
data and information. The main purpose of preparing the book titled
‘Nanotechnology and Organic Chemistry’ is to bring together current
information or research findings in nanotechnology and organic chemistry.
We believe that the chapters presented in the book will provide resources for
future studies and will enable new research and ideas. This book, which brings
together different scientists, will make significant contributions to the work
of academics and researchers, especially undergraduate students. I would like
to thank all the chapter authors who contributed to the preparation of the
book and all individuals of Özgür Publishing who made it possible to bring
the book to its readers.
İçindekiler

Ön Söz iii
Preface iv

Bölüm 1

Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023) 1

Gönül Yıldız
Rahmi Kasımoğulları

Bölüm 2

Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology 15

Pınar Bozbeyoğlu
Pelin Keçeci

Bölüm 3

Yeşil Sentez: Nano Partiküller ve Potansiyel Uygulama Alanları 33

Aybek Yiğit
Necdet Karakoyun
Zeynep Şilan Turhan

Bölüm 4

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa

Bir Bakış 39
Yasemin Keşkek Karabulut
Zeynep Şilan Turhan

v
 Bölüm 5

β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri 55

Abdullah Biçer

Bölüm 6

Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi 87

Nazlı Demirel

Bölüm 7

Nanoteknoloji ve Organik Kimya 103

Mehmet Ali Demirci

Bölüm 8

Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu 119

Saadet Çeliközlü

Bölüm 9

Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri 139

Gülay Dilek

vi
Chapter 1

Recent Developments in Benzimidazole

Derivatives (2023)

Gönül Yıldız1
Rahmi Kasımoğulları2

Abstract
Because of their peculiar properties, heterocyclic compounds have become
important in the design of pharmaceuticals. It’s superior quality. Specifically,
because nitrogen-based heterocyclic group atoms are beneficial in multiple
ways, these compounds are the pharmaceutical industry is finding new
treatments for diseases. Numerous studies have been conducted on creating
and utilizing novel bioactive compounds. Even though many types of
active compounds have been identified, it is still important to know that
benzimidazole stents are still popular. Conversely, research on hybridization
has a significant role in the literature and contributes to the diversification
of pharmaceutical activity. After the investigation, studying the structure-
activity relationships (SAR) of recently created molecules is useful for
further research. Based on the information listed above, this chapter
discusses the recent accomplishments in synthesizing benzimidazoles and
their pharmacological properties. Synthesis methods, structural studies, and
significant findings in the pharmaceutical field of research and the analysis
of new compounds synthesized by humans show how these methods are
different from one another. As a result, it’s significant in the literature as a
source for researchers who want to acquire the latest information on this
topic quickly.

1 Responsible Author, Research Assistant, Faculty of Arts and Sciences/Department of

Chemistry, Kütahya Dumlupınar University, Kütahya, Turkey, e-mail: [email protected].
tr, ORCID ID: 0000-0002-1886-5964
2 Professor Dr., Faculty of Arts and Sciences/Department of Chemistry, Kütahya Dumlupınar
University, Kütahya, Turkey, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-
0001-6391-7121

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1555
1
2 | Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023)

1. INTRODUCTION
Nitrogen-containing heterocycles have been described for their
medical importance. An important class of heterocyclic benzimidazoles or
benzoclolines consists of fused benzene and imidazole. Benzimidazoles, also
known as cyclic analogs of amidines; exist in two equivalent tautomeric
forms in which the hydrogen atom can be placed on either of the two
nitrogen atoms (Figure 1) [1-4].

N NH

N N

H
Figure 1: Structure of Benzimidazole.

Benzimidazole is a fundamental structure for medicinal chemists because

its derivatives have antioxidant [5], anti-hepatitis [6], antimicrobial [7],
antihypertensive [8], antiulcer [9], anti-inflammatory [10], anticonvulsant
[11], analgesic [12], antiprotozoal [13], antifungal [14], and anticancer
activity [15]. Benzimidazole with a wide range of pharmacological activity;
it is one of the oldest and best-studied nitrogen heterocycles. In addition,
several benzimidazole derivatives have also been used in sunburns as
a means to protect the skin by absorbing ultraviolet radiation. Clinically
approved benzimidazole drugs include dibazole, mebendazole, timoprazol,
fuberidazole, albendazole, fenbendazole, thiabendazole, and, carbendazim
(Table 1) [16].
 Gönül Yıldız / Rahmi Kasımoğulları | 3

Table 1. Some benzimidazole drugs.

Compound Structure Ref.

N N [17]
Thiabendazole

S
N

N [18]
Carbendazim
NHCO2CH3

N [19]
Dibazole
CH2C6H5
N

O [20]

Mebendazole N

NHCO2CH3

Fuberidazole N O [21]

Albendazole S N [22]

NHCO2CH3

H
4 | Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023)

Fenbendazole S N [23]

NHCO2CH3

Timoprazol N [24]

S
N O

2. PHARMACOLOGICAL ACTIVITIES
In the study conducted by Albay et al. (2023), new benzimidazole
derivatives were synthesized, and their enzyme inhibition and antioxidant
activities were investigated. Methods such as DPPH free radical scavenging
and iron-reducing power activities were used to determine elastase inhibition
capacities in enzyme inhibition tests and two different antioxidant capacities
in antioxidant tests. One of the synthesized compounds showed the highest
elastase inhibition and antioxidant activity with iron reduction power.
Another of the synthesized compounds showed the highest antioxidant
activity with DPPH. These two compounds are shown below [25].

Cl N

N
Cl

H
N
H2N
O

2-(5,6-dichloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetohydrazide

Antielastase IC50 (μM): 0.007 ± 0.0430

Reducing power absorbancea:
0.249 ± 0.0573
 Gönül Yıldız / Rahmi Kasımoğulları | 5

0.249 ± 0.0707
0.395 ± 0.0339
0.517 ± 0.0297

HN N
Cl H
O NH

Cl

2-(2-(5,6-dichloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetyl)-N-phenylhydrazinecarbothioamide

DPPH SC50 (μM): 407.21 ± 33.998

Shinde et al. (2023) synthesized a number of novel benzimidazole

compounds with high yields. The reaction with various aromatic carboxylic
acids was initiated with compound ethyl 3-(3-amino-4-(methylamino)-N-
(pyridin-2-yl)benzamido)propanoate, EDC.HCl, a starting agent, and a
small amount of DMAP. The compounds obtained as a result of this process
were evaluated for cancer prevention in vitro. This study revealed that the
benzimidazole compound, to which the 2-chloro thiophene-5-carboxylic
acid group is attached, has the strongest in vivo anti-cancer capacity [26].
6 | Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023)

CH3
N Cl

O
N S
Cl
N
COOEt
N
ethyl 3-(2-(4,5-dichlorothiophen-2-yl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido)propanoate

Anticancer IC50 (μM): HepG2 (12.02 ± 0.11), MCF-7 (9.14 ± 0.09),

HCT116 (4.96 ± 0.06)

Champa et al. (2023) synthesized six benzimidazole derivatives and

considered the quantum chemical properties of compounds to understand
the concept of structural activity. To evaluate all synthesized compounds in
terms of antioxidant activity, cytotoxicity, and DPPH scavenging activity
using MTT test and Ferrous-Ion Chelating Assay were used. All of the tested
compounds showed anti-inflammatory, antioxidant, and toxic potential. Of
all the compounds, only two compounds were found to have the highest
potency. These compounds are shown below. The agar diffusion method
was used to perform antibacterial and antifungal tests with bacteria and
fungi. Although there are no compounds that are effective against isolated
fungal species, some have been found to have a weak antibacterial effect.
Furthermore, the benzimidazole compound at the 5-chloro position was
found to have a significantly greater effect on all bacterial species (E. coli, S.
aureus, Bacillus cereus, and Acetobacter sp.). In addition, the in vitro anticancer
properties of the designed compounds have been documented using in silico
molecular placement simulation studies [27].
 Gönül Yıldız / Rahmi Kasımoğulları | 7

H
N S
S

O2N N N
N NH2
H
H

(E)-2-(4-((6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)benzylidene)hydrazinecarbothioamide

H
N S
S
N N
N NH2
H
H
Cl

(E)-2-(4-((5-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)benzylidene)hydrazinecarbothioamide

Rajagopal et al. (2023) were synthesized using bis-benzimidazole using

simple and environmentally friendly reactions. The antibacterial activities of
bis-benzimidazole oils of all synthesized images were tested against Gram-
positive properties (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus), Gram-negative
properties (Escherichia coli, Serratia sp.) and fungal pathogen Candida
albicans. According to the natural substances obtained, 1,7’-dimethyl-3’-
(2-(piperidin-1-yl)ethyl)-2’-propyl-1H,3’H-2,5’-bibenzo[d]imidazole had
strong activity against C. albicans [28].
8 | Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023)

N
CH3
N

N N

CH3
Minimum inhibitory concentration (MIC): 16 μg/ml

Novel benzimidazole-1,2,3-triazole-quinoline derivatives were

synthesized by Nyoni et al. (2023) with high yield. An in vitro assessment
of antimycobacterial activity against the H37Rv strain of Mycobacterial
tuberculosis was performed on all synthesized compounds. The hybrid
compounds showed potent MIC90 activities ranging from 1.07 to 8.66
μM, showing more effective than the first-line reference drug ethambutol
(MIC90=9.54 μM). Three of the synthesized compounds showed excellent
MIC90 activities (between 1.49 and 2.08 μM) compared to the other
compounds [29].

N Cl

O2N
N
N
N
N
N

7-chloro-4-(5-((6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinoline

(H37Rv) MIC90 (μM): 1.54

 Gönül Yıldız / Rahmi Kasımoğulları | 9

N Cl

H3C
N
N
N
N
N

7-chloro-4-(5-((6-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinoline

(H37Rv) MIC90 (μM): 2.08

N Cl

O2N
N
N
N
N
N

7-chloro-4-(5-((2-methyl-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinoline

(H37Rv) MIC90 (μM): 1.49

Ai et al. (2023) synthesized novel derivatives of benzimidazole and found

that the compounds showed significant inhibition activity against TRPV4
current. According to the findings, the group of compounds containing
cyanocyclobutyl was found to be a new and highly potent TRPV4 antagonist.
In addition, evaluations of this compound for drug-like properties are
ongoing [30].
10 | Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023)

Cl
Cl

O
N
H
N
N N

NH
N

N-(5,6-dichloro-1-(1-(4-(1-cyanocyclobutyl)phenyl)piperidin-4-yl)-2-(isopropylamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)acetamide

IC50: 22.65 nM and IR at 1 μM: 79.85%

 Gönül Yıldız / Rahmi Kasımoğulları | 11

References
[1] N. Jeelan. Basha, and N. M. Goudgaon, “A Comprehensive Review on Py-
rimidine Analogs-Versatile Scaffold with Medicinal and Biological Poten-
tial,” Journal of Molecular Structure 1246 (2021): 131168.
[2] B. S. Mathada, N. G. Yernale, J. N. Basha, and J. Badiger, “An Insight into
the Advanced Synthetic Recipes to Access Ubiquitous Indole Heterocyc-
les,” Tetrahedron Letters 85 (2021): 153458.
[3] M. S. Vasava, M. N. Bhoi, S. K. Rathwa, D. J. Jethava, P. T. Acharya, D. B.
Patel, and H. D. Patel, “Benzimidazole: A Milestone in the Field of Medi-
cinal Chemistry,” Mini Reviews in Medicinal Chemistry 20, no. 7 (2020):
532–65.
[4] J. B. Wright, “The Chemistry of the Benzimidazoles,” Chemical Reviews 48,
no. 3 (1951): 397–541.
[5] Gurer-Orhan, H., Orhan, H., Suzen, S., Orhan Püsküllü, M., & Buyukbin-
gol, E. (2006). Synthesis and evaluation of in vitro antioxidant capacities
of some benzimidazole derivatives. Journal of Enzyme Inhibition and Me-
dicinal Chemistry, 21(2), 241-247.
[6] Li, Y. F., Wang, G. F., He, P. L., Huang, W. G., Zhu, F. H., Gao, H. Y.,
... & Zuo, J. P. (2006). Synthesis and anti-hepatitis B virus activity of
novel benzimidazole derivatives. Journal of Medicinal Chemistry, 49(15),
4790-4794.
[7] Özkay, Y., Tunalı, Y., Karaca, H., & Işıkdağ, İ. (2010). Antimicrobial activity
and a SAR study of some novel benzimidazole derivatives bearing hydra-
zone moiety. European Journal of Medicinal Chemistry, 45(8), 3293-3298.
[8] Kumar, J. R., Jawahar L, J., & Pathak, D. P. (2006). Synthesis of benzimi-
dazole derivatives: as anti-hypertensive agents. Journal of Chemistry, 3(4),
278-285.
[9] Cho, S. Y., Kang, S. K., Kim, S. S., Cheon, H. G., Choi, J. K., & Yum, E.
K. (2001). Synthesis and SAR of Benzimidazole Derivatives Containing
Oxycyclic Pyridine as a Gastric ATPase Inhibitors. Bulletin-Korean Che-
mical Society, 22(11), 1217-1223.
[10] Lazer, E. S., Matteo, M. R., & Possanza, G. J. (1987). Benzimidazole
derivatives with atypical antiinflammatory activity. Journal of Medicinal
Chemistry, 30(4), 726-729.
[11] Shingalapur, R. V., Hosamani, K. M., Keri, R. S., & Hugar, M. H. (2010).
Derivatives of benzimidazole pharmacophore: Synthesis, anticonvulsant,
antidiabetic and DNA cleavage studies. European Journal of Medicinal
Chemistry, 45(5), 1753-1759.
[12] Rathore, A., Sudhakar, R., Ahsan, M. J., Ali, A., Subbarao, N., Jadav, S. S.,
... & Yar, M. S. (2017). In vivo anti-inflammatory activity and docking
12 | Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023)

study of newly synthesized benzimidazole derivatives bearing oxadiazole

and morpholine rings. Bioorganic Chemistry, 70, 107-117.
[13] Katiyar, S. K., Gordon, V. R., McLaughlin, G. L., & Edlind, T. D. (1994).
Antiprotozoal activities of benzimidazoles and correlations with be-
ta-tubulin sequence. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38(9),
2086-2090.
[14] Podunavac-Kuzmanović, S. O., Barna, D. J., & Cvetković, D. D. (2007).
Quantitative structure-activity relationship of some 1-benzylbenzimida-
zole derivatives as antifungal agents. Acta Periodica Technologica, (38),
139-147.
[15] Nofal, Z. M., Soliman, E. A., Abd El-Karim, S. S., El Zahar, M. I., Srour,
A. M., Sethumadhavan, S., & Maher, T. J. (2011). Novel benzimidazole
derivatives as expected anticancer agents. Acta Pol Pharm, 68, 519-534.
[16] Ebenezer, O., Oyetunde-Joshua, F., Omotoso, O. D., & Shapi, M. (2023).
Benzimidazole and its derivatives: Recent Advances (2020-2022). Results
in Chemistry, 100925.
[17] Martin, F., Dube, F., Karlsson Lindsjö, O., Eydal, M., Höglund, J., Ber-
gström, T. F., & Tydén, E. (2020). Transcriptional responses in Parascaris
univalens after in vitro exposure to ivermectin, pyrantel citrate, and thia-
bendazole. Parasites & Vectors, 13, 1-14.
[18] Goyal, K., Sharma, A., Arya, R., Sharma, R., Gupta, G. K., & Sharma,
A. K. (2018). Double edge sword behavior of carbendazim: a potent
fungicide with anticancer therapeutic properties. Anti-Cancer Agents in
Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer
Agents), 18(1), 38-45.
[19] Boggu, P., Venkateswararao, E., Manickam, M., Kim, Y., & Jung, S. H.
(2017). Exploration of SAR for novel 2-benzylbenzimidazole analogs as
inhibitor of transcription factor NF-κB. Archives of pharmacal research, 40,
469-479.
[20] Elayapillai, S., Ramraj, S., Benbrook, D. M., Bieniasz, M., Wang, L.,
Pathuri, G., ... & Gunderson, C. C. (2021). Potential and mechanism of
mebendazole for treatment and maintenance of ovarian cancer. Gynecolog-
ic oncology, 160(1), 302-311.
[21] K. N. Wei, G. X. Song, S. Z. Huang, Q. Tang, J. H. Hu, Z. Tao, and Y.
Huang, “Lab-on-a-Molecule Probe:Multitarget Detection of Five Aro-
matic Pesticides Using a Supramolecular Probe under Single Wavelength
Excitation,” Journal of Agricultural and Food Chemistry 70, no. 19 (2022):
5784–93.
[22] Alavi, S. E., & Shahmabadi, H. E. (2021). Anthelmintics for drug re-
purposing: Opportunities and challenges. Saudi Pharmaceutical Journal,
29(5), 434-445.
 Gönül Yıldız / Rahmi Kasımoğulları | 13

[23] De Oliveira, H. C., Joffe, L. S., Simon, K. S., Castelli, R. F., Reis, F. C.,
Bryan, A. M., ... & Rodrigues, M. L. (2020). Fenbendazole controls in
vitro growth, virulence potential, and animal infection in the Cryptococ-
cus model. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 64(6), 10-1128.
[24] Jana, K., Bandyopadhyay, T., & Ganguly, B. (2016). Revealing the mecha-
nistic pathway of acid activation of proton pump inhibitors to inhibit the
gastric proton pump: A DFT study. The Journal of Physical Chemistry B,
120(51), 13031-13038.
[25] Albay, C., & Tekbaş, G. (2023). Desing, synthesis, and characterization
of some 5, 6‐dichloro benzimidazole derivatives with investigation of
their antioxidant and elastase inhibitory activities. Journal of Heterocyclic
Chemistry.
[26] Shinde, R. B., Pansare, D. N., Shelke, R. N., Sarkate, A. P., Tiwari, S. V.,
Bangal, M. N., ... & Zine, A. M. (2023). A facile Synthesis and charac-
terization of some novel benzimidazole derivatives. Results in Chemistry,
101134.
[27] Champa, R., Vishnumurthy, K. A., Bodke, Y. D., Naik, H. B., Pushpavathi,
I., Meghana, P., & Kadam, P. R. (2023). Synthesis, characterization, and
biological investigations of potentially bioactive heterocyclic compounds
containing benzimidazole nucleus. Results in Chemistry, 101018.
[28] Rajagopal, K., Dhandayutham, S., Nandhagopal, M., & Narayanasamy,
M. (2023). Study on new series of bis-benzimidazole derivatives synthe-
sis, characterization, single crystal XRD, biological activity, and molecu-
lar docking. Journal of Molecular Structure, 1283, 135253.
[29] Nyoni, N. T., Ncube, N. B., Kubheka, M. X., Mkhwanazi, N. P., Senzani,
S., Singh, T., & Tukulula, M. (2023). Synthesis, characterization, in vitro
antimycobacterial and cytotoxicity evaluation, DFT calculations, molecu-
lar docking and ADME studies of new isomeric benzimidazole-1,2,3-tri-
azole-quinoline hybrid mixtures. Bioorganic Chemistry, 141, 106904.
[30] Ai, C., Wang, Z., Li, P., Wang, M., Zhang, W., Song, H., ... & Zheng, Z.
(2023). Discovery and pharmacological characterization of a novel ben-
zimidazole TRPV4 antagonist with cyanocyclobutyl moiety. European
Journal of Medicinal Chemistry, 249, 115137.
14 | Recent Developments in Benzimidazole Derivatives (2023)
Chapter 2

Nanotechnology and Current Applications in

Biotechnology

Pınar Bozbeyoğlu1
Pelin Keçeci2

Abstract
The properties of nano-sized structures are crucial for the use of materials.
By applying different surface modification methods, materials can become
functional and increase their biocompatibility. Today, biocompatible
nanomaterials, nanodevices, and nanosystems boast popular and innovative
approaches for medical applications. Due to the growing interest in future
biotechnological applications of nanotechnology, this multidisciplinary
branch of science has expanded into medical and biomedical applications,
environmental pollution control, cosmetics, optics, textiles, electronics, and
more. The most popular and innovative approaches for medical applications
are nanomaterials, nanostructures, and nanosystems. Agricultural
biotechnology provides researchers with the opportunity to understand
and manipulate agriculture and the genetics of all organisms. Similarly,
biotechnology offers the opportunity to change different properties of
nutrients, such as quantity, strength, and taste. While plant biotechnology
aims to improve the productivity and quality of plants and make them
resistant to biotic and abiotic stress, animal biotechnology focuses on
animal organic genetics, artificial fertilization, embryo transfer, and the
development of cheaper and easier diagnosis and treatment methods for
animal diseases. This study examines nano-biotechnological applications
that contribute to many fields.

1 Assistant Professor, Gümüşhane University, [email protected],

ORCID ID: 0000-0002-3704-2701
2 Chemistry Teacher, Ministry of National Education, Hatay, [email protected],
ORCID ID:0009-0004-7124-3701

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1559
15
16 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

1. INTRODUCTION

1.1. “Nanoscience”, “Nanoscale” and “Nanotechnology”

Before going into the details of Nanotechnology and Nanoscale science,
it is necessary to clarify the subject by defining terms such as “Nanoscience”,
“Nanoscale” and “Nanotechnology”. The Greek prefix “Nano” derives from
the word nannos, meaning “very short man”. The origins of most of the
measurement prefixes we currently use come from Greek and Latin words.
For example, hecto comes from the Greek word hekaton, meaning face, and
senti comes from the Latin word centum, meaning face (Allhoff, Lin, &
Moore, 2017).
“When we talk about nanotechnology, it is about a size or length scale;
we’re talking about an order of magnitude. When we speak of a nanometer
(nm), we refer to objects whose dimensions are on the relevant scale”
(Allhoff et al., 2017, p. 5). Thus, it becomes easier to talk about the size of
atoms with nanotechnology. If we were to define the dimensions of atoms
and molecules in meters, we would say that a hydrogen atom is 2.4x10-10
meters. However, when we use a nanometer instead of a meter, we can state
that a hydrogen atom is 0.24 nm (Allhoff et al., 2017).
Nanoscale is defined as the size scale on which nanotechnology focuses.
Although there is a limit value smaller than these scale sizes, it is very difficult
to determine the upper limit.According to one view, “for something to exist
at the nanoscale, at least one of its dimensions (length, width or depth)
must be smaller than approximately 100 nanometers” (Allhoff et al., 2017,
p. 5). The National Nanotechnology Initiative (NNI) also determined the
limits of the nanoscale while defining nanotechnology. “Nanotechnology is
the technology in which unique phenomena enable new applications and in
which matter is understood and controlled when it is roughly 1 to 100 nm
in size” (Anonymous, 2022).
After explaining that the expression “nano” in the word nanotechnology
defines a certain scale, we can explain what the nanoscale is by comparing
the size of the nanometer with better-known quantities to determine its
relationship with our daily life (Allhoff et al., 2017). When materials are
reduced to nanometer scales, quantum behaviors replace classical behaviors
and their physical properties change intermittently. Since electrons in
nanostructures are squeezed into an area of ​​a few nanometers, they can
greatly change the known mechanical and electronic properties of the
structure by adapting to new quantumizations according to the geometry of
the structure. For example, if a different atom is bonded to a nanostructure,
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 17

it can change its electronic property (electrical conductivity). This different

atomic transition element can add magnetic properties to the nanostructure
it is attached to. In summary, the physical and chemical properties of
the nanostructure show significant changes depending on the size and
dimensions of the nanostructure (Çıracı, 2007).
Çıracı (2007) briefly defines nanoscience and nanotechnology as
“Nanoscience enables us to understand these new behaviors that occur at very
small sizes with the help of quantum theory. Nanotechnology aims either to
design and synthesize new materials and nanostructures, or to functionalize
existing nanostructures or molecules and use their extraordinary properties
in new applications.”

1.2. History of Nanotechnology

Chronological development of nanoscience and nanotechnology
(Baykara, 2016; Erkoç, 2012).
• It is estimated that the first living cell appeared 3.5 billion years ago. A
living cell can be defined as a machine that operates at the nanoscale.
• In 400 BC, Democritus, one of the ancient Greek thinkers, used the
word “atom” for the first time. He is famous for his theory of the atom or
indivisible essence.
• Lycurgus Cup in the 4th century AD, colour additives (nano-pigments)
added by glass masters in nanoscale.
• 15-16. centuries - Iznik Tiles, colouring additives (nano-pigments)
used by tile masters to obtain vibrant motifs and colours in production.
• 1905: Einstein published his paper stating that a sugar molecule is 1
nanometer.
• 1931: Max Knoll and Ernst Ruska built the first example of the
transmission electron microscope.
• 1959: Richard Feynman’s famous speech titled “There’s more room
below”
• 1974: Aviram and Seiden patented the first molecular electronic device.
• 1981: H. Rohrer and G.K. They invented the Binnig scanning
tunnelling microscope (STM), allowing atoms to be imaged one by one.
• 1985: A new carbon compound C60 with a diameter of 1 nanometer
is discovered.
18 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

• 1986: C.F.Quate, G.K Binnig and C. Gerber invented the atomic force
microscope (AFM).
• 1987: The quantum property of conductivity was observed for the first
time.
• 1987: G. J. Dolan and T. A. Fulton manufactured the single electron
transistor for the first time.
• 1988: W. De Grado and his team produced artificial protein for the
first time.
• 1989: IBM script was written from the 35Xe atom in Zurich, IBM.
• 1991: Lijima discovered multi-walled carbon nanotubes.
• 1993: The first Nanotechnology Laboratory was established at Rice
University, USA.
• 1997: N. Seeman manufactured a nanomechanical device for the first
time using the DNA molecule.
• 1997: Electric current was measured using nanotubes for the first time.
• 1999: M. Reed and J. M. Tour made an electronic key with a single
organic molecule for the first time.
• 2000: For the first time in the USA, $422 Million was allocated for
nanotechnology research.
• 2001: Transistors and logic circuits were made from nanotubes for the
first time.
• 2001: ZnO nanowire laser was made.
• 2002: Superlattice nanowires were made.
• 2005: The first four-wheeled nanocar model was moved.
Green Nanotechnology
Nanoparticles can be synthesized using a variety of methods, including
physical, chemical, biological and hybrid techniques ( Mohanpuria et al., 2008;
Tiwari et al., 2008; Luechinger et al., 2010 ). Production of nanoparticles
by traditional physical and chemical methods results in toxic byproducts
that are environmental hazards. Additionally, these particles cannot be used
in medicine, especially in clinical areas, due to health-related issues (Parashar
et al., 2009). Conventional methods can be used to produce large quantities
of nanoparticles with defined sizes and shapes in less time; however, these
techniques are complex, costly, inefficient and outdated. In recent years,
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 19

there has been increasing interest in the synthesis of environmentally

friendly nanoparticles that do not produce toxic waste products during the
production process (Daniel and Astruc, 2004; Li et al., 2011; Chauhan et
al., 2012). As an alternative to traditional physical and chemical methods,
nanoparticle synthesis can be carried out using biotechnological tools that
are considered safe and ecologically sound for nanomaterial production. The
most striking use of nanotechnology; nanoparticle (NP) synthesis can be
made using natural resources (Ahmed et al., 2021). Since green plants are
mostly used when synthesizing nanoparticles (green synthesis), this new
field of science is; It is called “green nanobiotechnology” (Narayanan and
Sakthivel, 2011). Green synthesis provides the biological synthesis of metallic
nanoparticles using plants or plant extracts, which are more environmentally
friendly and provide a more controlled synthesis in terms of size and
shape (Kumar and Yadav, 2009). In general, green nano biotechnology,
various biotechnological synthesis of nanoparticles or nanomaterials using
microorganisms, plants and viruses or their by-products such as proteins
and lipids. Nanoparticles produced by green synthesis have much superior
properties than those produced by physical and chemical methods in various
aspects. The most important advantage of this green synthesis method is
that it does not require the use of expensive chemicals and consumes less
energy. In this way, it produces products and by-products that do not harm
the environment (Humbal and Pathak, 2023). Three main steps are followed
for the synthesis of nanoparticles using a biological system: the selection
of the solvent medium used, the selection of an environmentally friendly
and environmentally benign reducing agent, and the selection of a non-
toxic material as a capping agent to stabilize the synthesized nanoparticles
(Almutairi and Alharbi, 2015; Ambrosone et al., 2016).
Nanomaterials
Hett (2004) divided Nanomaterials (as cited in Ansari, Shahzadi and
Ahmed, 2020) into three groups dimensionally.
One Dimensional
Nanomaterials with a dimension smaller than 100 nm are included
in this group. Nanowires and nanorods are examples of one-dimensional
nanoparticles used in the creation of various chemical and biological sensors,
solar cells, IT systems, and optical devices (Ansari et al., 2020).
Two Dimensional
Nanomaterials with a size of less than 100 nm along at least two
dimensions are known as 2D nanoparticles; carbon nanotube fibers and
platelets (Ansari et al., 2020).
20 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

Three dimensional
Metallic nanomaterials with all dimensions, i.e., quantum dots, dendrimers,
and hollow spheres <100 nm, are three-dimensional nanoparticles ( Ansari
et al., 2020 ).
Nanomaterials are also classified according to their structural form
(Ansari et al., 2020) ;
• Polymeric micelles
• Metallic nanoparticles
• Dendrimer
• Nanocrystals quantum dots
• Carbon Nanotubes
• Liposome
• Polymeric nanoparticles

1.3. Nano Manufacturing Technologies

The advantages of nanoscale materials such as being lighter, more durable,
using less material and less energy during the production phase, and error-
free production without the production of waste materials are important
features of nanomanufacturing (Erkoç, 2012).
There are two different approaches to obtaining very small materials and
devices. The first is to cut, trim, crush, forge and shape a block of material
to obtain a desired small structure, which is called the “top-down” approach.
The second approach is to design atoms or molecules by lining them up
side by side to form larger objects. This is called the “bottom-up” approach
(Allhoff et al., 2017).

1.3.1. Top-Down Production Technique

The top-down approach is the process of separating a block of material
into pieces that can be reduced down to nano size by mechanical or chemical
processes. This approach is widely used in the electronics industry today. In
the conditions of relentless competition based on information technologies,
the race to place a large number of transistors on a circuit by constantly
reducing the dimensions has reached undeniable dimensions. One of the
techniques generally used in the top-down formation of nanoscale structures
and in obtaining small structures from large ones is a technique called
photolithography. It is a technique used to create patterns in semiconductors,
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 21

and patterns can be made in sizes between 100 nm and 30 nm. In this
technique, processing around 30 nm size is difficult and costly (Allhoff et
al., 2017).

1.3.2. Bottom-Up Production Technique

The bottom-up approach is the process by which larger objects are
formed by arranging molecules or atomic building blocks. Natural nanoscale
processes in nature always occur in this way. For this reason, bottom-up
production processes are encountered in organic materials and are known
as activities related to the fields of chemistry and biology (Ateş and Bahçeci,
2015).
Chemical Synthesis
Mitra et al. (2015); Yuvakkumar et al. (2015) stated in their study (as
cited in Ansari et al., 2020) that nanoparticles were synthesized by several
chemical methods. Elghanian et al. (1997); and Hurst et al. (2006) , (Ansari
et al., 2020) state that the most commonly used method among these
chemical methods is the chemical reduction method. Tran and Le (2013);
and Iravani et al. (2014) stated in their study (as cited in Ansari et al., 2020)
that various organic and inorganic compounds were used as reductants
for the production of nanoparticles. Sastry et al. (2003) studies (Ansari
et al., 2020) Nanoparticles can be synthesized in bulk quantities using the
reducing ability of different chemicals, and the reaction takes much less time
to complete. However, they stated that they are also harmful due to the
use of synthetic chemicals that are toxic and pose a risk to the environment
and living things. For this reason, it becomes necessary to develop non-
toxic, environmentally friendly and economically beneficial methods for the
development of nanoparticles using methods other than chemical methods.
Biological Synthesis
Reddy et al. (2012) in a study (as cited in Ansari et al., 2020) defined the
biological synthesis of nanoparticles (Biological entities; viruses, bacteria,
fungi, microorganisms in the form of plant extracts or biomass) as an
environmentally friendly alternative way for the production of nanoparticles
rather than physical and chemical methods.

1.4. Tools Used in Nanotechnology

The development of new technologies accelerates with the development of
new tools and theories that allow us to see the future. Nanotechnology is not
much different from this perspective. While these tools in nanotechnology
22 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

are still in the process of development today, most of the tools and theories
in use are intertwined with the developments in the field of physics over the
last 100 years (Allhoff et al., 2017).
The light microscope has played an important role in scientific and
technological research, examination and studies for many years. However,
due to its maximum magnification capacity of x2000, it could not achieve
the desired image quality, so its use was limited to objects smaller than 1
mm. It is widely used in metallurgical and material science studies. Electron
microscopes are used for nanotechnological studies (Baykara, 2016).

1.4.1. Electron Microscopes (EM)

In the electron microscope, electrons are used instead of light to obtain
images. Instead of a lamp or daylight, an accelerated electron beam in a
vacuum tube is used as the illumination source (Kapakin, 2007). The
human eye has the power to distinguish 0.1 mm, the light microscope
0.2 μm, and the electron microscope 0.1 nm. For this reason, electron
microscopy allows examination with a resolution far beyond the human eye
and light microscopy (Karakoç, Ketani, and Ketani, 2016). There are three
types of electron microscope: Transmission Electron Microscopy (TEM),
Scanning Electron Microscopy (SEM) and Scanning Transmission Electron
Microscopy (STEM). As a field of use, STEM is more limited than others.
(Kapakin, 2007).
Transmission Electron Microscope (TEM)
It was discovered in the 1930s. It is preferred in nanotechnological
applications. Magnifications of 400,000 can be achieved for many materials,
and magnifications greater than 15 million times are possible for atoms.
TEM works like a projection device. It passes the light beam over a thin
leaf-like object and conveys information about the properties of the object
it passes through. In TEM, electrons are used instead of light. The materials
used in TEM must be thin enough for electrons to pass through. Otherwise,
it becomes very difficult to get a good TEM image. This difficulty in sample
preparation is a disadvantage of TEM versus SEM (Wilson, Kannangara,
Smith, Simmons, & Raguse, 2002).
Scanning Electron Microscope (SEM)
The Scanning Electron Microscope (SEM) was developed in 1942 and
was commercially released in 1965. The fact that SEM provides clearer,
three-dimensional image quality and requires less preparation work before
taking the spectrum of the sample has made it more popular than TEM.
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 23

Transmission electron microscopy (TEM) has a higher magnification.

Scanning electron microscope (SEM), on the other hand, has a larger
depth of field and allows the focused image to be further magnified, in the
range of 10 to 100,000 times magnification. In addition, providing a three-
dimensional and clear image of the sample provides researchers with detailed
information about the shape and structure of the examined piece (Wilson et
al., 2002).
Scanning Probe Microscopes (SPM)
Scanning probe microscope; It includes scanning tunneling microscopy,
atomic force microscopy and several newly developed microscope
technologies (Wilson et al., 2002).
Scanning Tunneling Microscope (STM)
Scanning tunnelling microscopy (STM) was discovered in 1981 by
Heinrich Rohrer and Gerd Karl Binning. Five years after the discovery,
the scientists who discovered the electron microscope, Heinrich Rohrer
and Gerd Karl Binning, were awarded the Nobel Prize in physics for their
discoveries. The scanning tunnelling microscope was the first microscope
to provide real-space images of surfaces at atomic resolution. STMs are
similar to AFM except for the use of a sharp and conductive tip where a
positive voltage is applied between the sample and the tip. When the tip in
the STM is brought close to the sample until it remains 1 nm, the electrons
coming from the sample try to reach the tip by passing through this 1 nm
gap or vice versa (depending on the phase of the applied voltage) to move
from the tip towards the sample. Just as a wave in the sea passes over rocks
and reaches the other side, electrons can reach the sample by bypassing the
energy barrier. In other words, by activating the wave feature of the electron,
it is made to behave like a particle and overcome the energy barrier that
it cannot jump over. This movement is called tunnelling. The tunnelling
current can vary depending on the tip-sample distance and is used as a
signal in creating an STM image. For tunnelling to occur, the sample and
tip must be semiconductor or conductive. STMs cannot take images from
insulating samples. However, if a tunnel current is created using a water
layer, observations can also be made in insulating materials. This feature is
important for biological materials (Wilson et al., 2002).
Atomic Force Microscope (AFM)
The AFM technique is used for obtaining the 3D profile of a nanoscale
surface. It is a powerful tool, frequently used in nanotechnology-related
research. AFM is capable of examining the surfaces of a wide range of
24 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

materials and objects, including but not limited to biological samples,

metals, glasses, plastics, semiconductors, bacteria and cell walls. In AFM, the
surface doesn’t necessarily have to be conductive. However, accessing atomic
resolution has some limitations. Even if an AFM probe tip is produced with
high precision, it’s impossible to achieve ideal sharpness. Therefore, the
topographic images won’t provide the exact real image, which is commonly
referred to as “Twisting” (Baykara, 2016).
ApplIcatIons of Nanotechnology In nano-bıotechnology
The world population is projected to reach 9.1 billion by 2050, according
to the Food and Agriculture Organization of the United Nations. However,
the end of fertile agricultural lands and population growth are leading to
a decrease in agricultural areas per capita, leading to problems such as soil
erosion, salinization, pH, compaction, pollution, organic matter loss, and
mineral nutrient deficiency. Additionally, an estimated 38% of the 1.47
billion hectares of land used for crop production is in the degradation
phase. Burning forests to gain agricultural land and polluting water
resources exacerbate these issues. Therefore, the use of new technologies in
agricultural production is becoming increasingly necessary. Nanotechnology
has the potential to improve environmental conditions, design new systems
for animal and plant food production and pesticide production, increase
efficiency and quality in production, and obtain products with high added
value. In agriculture, nanotechnology can be applied in various areas such
as rapid diagnosis and treatment of diseases, nano drugs, parasitology
and vaccine research, animal nutrition, plant production and growth,
abiotic stress, nano phytopathology, plant pest management, post-harvest
preservation and storage of agricultural products, detection and diagnosis
of harmful and toxic substances in the environment, and reducing pollution
in soils.

2.1. Rapid Diagnosis and Treatment of Diseases

Nanodiagnostic technologies are becoming increasingly important in the
field of diagnosis. Since cell components are typically in nanoscale sizes,
diagnostic devices that can monitor and diagnose these molecules must
also be in nanoscale sizes. Some examples of nanodiagnostic technologies
include nanoscale imaging, biochips, microarrays, nanoparticle-based
nucleic acid diagnostics, nanoproteomic diagnostics, biobarcode testing,
DNA nanomachines, nanoparticle-based immune tests, nanobiosensors,
quantum dots, and nanoshells.
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 25

2.2. Biochip and Microarray Devices

Biochips and microarray devices are also commonly used in diagnosis.
Examples of these devices include nanofluidic arrays and protein
nanobiochips. Nanofluidic devices are particularly useful for the analysis and
isolation of diagnostically relevant biomolecules such as DNA and protein
sensing, which have created new detection schemes for cancer. Biochips can
also be used in the early diagnosis of animal diseases. They can detect the
source of pathogens such as mad cow and bird flu, and monitor the source
of food and feed.

2.3. Biosensors
Biosensors are devices that use a combination of a biological element and
a physicochemical transducer to detect a chemical substance. The biological
element interacts with the substance to be analyzed, resulting in changes that
are then converted into measurable electrical signals by the physicochemical
transducer. Most biosensors are amperometric enzyme biosensors.
Amperometric biosensors applies a constant potential to the reference
electrode and measures the current on the electrode surface used during the
process (Budak, 2022). Amperometric biosensors are redox enzyme based.
Preference The biggest reason for their consumption is fatty acids, sugars,
amino acids, aldehydes and phenols. The oxidoreductase enzyme that can
interact with it is easily available.Potentiometric biosensors analyze the
potential difference across the membrane. It is used to carry information
about water and concentration. Nowadays, biosensors have different area of
use. Biosensors are sensitive to biological or chemical active substances. It
must bind and react selectively, rapidly and continuously. In order to achieve
this it must have the following features;
- Bioactive and biosensing material must be available.
- These materials must be able to recognize the elements or analytes of
interest.
- The biosensing material must be in close contact with the transducer.
In general, a biosensor measures a biological, chemical or biochemical
signal and
converts it into a processable electrical signal. The electrical signal is then
chemically or physically combined with the converter. For this reason, the
properties of biosensors and the environment in which they are used conditions
are important. Biosensors can be classified based on the type of bioreceptor
and transducer used, as well as the relationship between the transmission
26 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

and measurement systems. The types of bioreceptor interactions include

nucleic acid, biomimetic material, antibody-antigen, enzymatic, and cellular
interactions. The types of transducer measurements include electrochemical,
thermal, magnetic, optical, and mass sensitivity-based measurements. Table
1 shows the classification based on the relationship between transmission
and measurement systems. (Tüylek, 2017 b).
Table 1. “Classification of Biosensors According to Transmission and Measurement
Systems” (Tüylek, 2017 b).

Biosensors Classification

-Amperometry Based Biosensors (Electrodes)

-Potentiometry Based Biosensors (Electrodes)
Electrochemical Based Biosensors -Semiconductor (conductometry) Based
Biosensors (Transistors)

Optical Based Biosensors -Photometry Based Biosensors (Optical Fibers)

-Fluorometry Based Biosensors (Optical Fibers)
-Bioluminescence Based Biosensors

Calorimetry Based Biosensors -Thermistors (Heat, Isothermal, Isoperibol)

Piezoelectric Based Biosensors - Piezoelectric Crystals

Biosensors are widely used in various fields like medicine, engineering,

chemistry, and biology due to their miniature size, low-cost, and convenience.
They are also used in agriculture to measure artificial fertilizers, bad
odours, pesticides, and plant and animal diseases. Biosensors can measure
heavy metal and pesticide levels in soil and groundwater and predict soil
diseases that cannot be detected with today’s technology. Early prevention
and disinfection of soil diseases can also be achieved by using biosensors.
Another use of biosensors in agriculture is the rapid detection of plant
pathogens, bacteria, and viruses. Plant pathogens such as bacteria, fungi,
viruses, viroids, phytoplasma, and nematodes cause significant crop losses
worldwide. Detecting plant pathogens is the prerequisite for treating a plant
disease in fields and greenhouses. ELISA and PCR are time-consuming and
not suitable for on-site analysis. As a result, biosensors are preferred for
detecting plant pathogens because they are fast, easy to use, inexpensive, and
suitable for on-site analysis. In a study conducted in the agricultural field,
a surface plasmon resonance (SPR)-based biosensor was used to rapidly
diagnose maize chlorotic mosaic virus.
Biosensors have various applications in dairy technology, including
detecting the different components of milk such as water, non-fat dry matter,
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 27

fat, lactose, protein, casein, fat in dry matter, minerals and organic acids.
They are also used to detect milk contaminants such as veterinary drugs,
heavy metals, radioactive substances, pesticides, mycotoxins, products with
genetically modified organisms, and nitrate contamination. Additionally,
biosensors are useful in identifying microorganisms. Moreover, they are used
for monitoring biological warfare agents and environmental pollutants. For
instance, they can detect bacillus anthracis (anthrax bacteria).

2.4.Nanobiosensors
Nanobiosensors have been in use since the late 1990s. These devices are
capable of measuring biochemical or biological events using a compact probe
and various optical, electronic or magnetic technologies. They are made with
nanoparticles, nanowires, quantum dots, field-effect transistors, and sensors
based on electronic detection. Nanobiosensors are highly sensitive measuring
devices that can provide dozens of pieces of information at micro and nano
scales in a short time with very small samples taken from body fluids like
blood, sweat, tears, saliva, urine and sperm. They are capable of detecting
and measuring biological substances found in living organisms at nmol/L or
pmol/L level, which means that changes in the organism can be detected and
measured immediately, and necessary interventions can be made without
delay. Early diagnosis of diseases can lead to prompt treatment, which is why
nano biosensor applications are highly needed today.
Blood shows that many organs are healthy or diseased. For this reason,
blood tests performed with today’s technologies are the most common clinical
diagnostic applications. Blood fluid provides the opportunity to evaluate
health and disease through molecular fingerprint detection (Tüylek, 2021).
“Molecular electronics and nanoscale chemical sensors are microscopic
sensors that can detect chemicals in a liquid” (Tüylek, 2021, p.23). These
devices, which provide a large amount of information from blood, also
reveal the properties of small chemicals in the macroscopic tissue volume.
Long-term use of nano biosensors is promising for monitoring changes and
diagnosing the disease. Shortly, biosensors developed with nanotechnology
will play an important role not only in diagnosis but also in the treatment
and development of personalized medicine. Another application area will be
early diagnosis of cancer. When cancer is diagnosed using current methods,
it is often too late for treatment. Nanobiosensors will provide sensitivity in
detecting biomarkers that can be used in the early diagnosis and treatment of
cancer in the future (Tüylek, 2021). Application areas of nano biosensors in
agriculture: Detection of agricultural chemical residues, GMOs, pathogens,
gases, cancer and biotoxins can be demonstrated.
28 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

2.5. Nanoshells
Nanoshells are small spheres that have been developed for use in drug
delivery, cancer diagnosis, and treatment. They consist of a silicon core at
the center, which is covered with a layer of gold. The thickness of the gold
layer can be adjusted to absorb light at specific wavelengths. Antibodies and
drugs used in cancer treatment are placed on the surface of the nanoshells
and directed towards cancer cells. These cells engulf the nanoshells through
a process called phagocytosis. The nanoshells are intended to be metabolized
by the enzymes inside the cell and then eliminated. However, they cannot
be metabolized, so instead, they enable the cancerous cells to emit heat with
infrared light at a suitable wavelength. The heat emitted by the nanoshells
destroys the tumour cells, which are then cleared from the body without
damaging the surrounding healthy cells. This method is highly effective in
treating cancer while minimizing harm to the rest of the body (Oylar and
Tekin, 2011).
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 29

REFERENCES
Ahmed, B., Rizvi, A., Ali, K., Lee, J., Zaidi, A., Khan, M. S. and Musarrat, J.,
(2021). Nanoparticles in the soil–plant system: a review, Environmental
Chemistry Letters, 19, 1545- 1609
Allhoff, F., Lin, P. and Moore, D. (2017). Nanoteknoloji Nedir Ve Neden
Önemlidir? Bilimden Etiğe (1 b.). (Ö. Özgür, Çev.) Ankara: Gökçe Of-
set Matbaacılık Yay.San.Ltd.Şti.
Almutairi, Z. M. and Alharbi, A. (2015). Effect of silver nanoparticles on seed
germination of crop plants, International Journal of Nuclear and Quan-
tum Engineering, 9 (6), 689-693.
Annonymus (2022). Ulusal Nanoteknoloji Girişimi, 23.09.2022. What İs Na-
notechnology: https://www.nano.gov/about-nanotechnology
Ansari M, Shahzadi K. and Ahmed S. (2020). Nanotechnology: A Breakthrou-
gh in Agronomy, Nanoagronomy, 1–21
Baykara, T. (2016). Nanoteknolojiler Dünyasına Doğru , Ankara: Nobel Akade-
mik Yayıncılık Eğitim Danışmanlık Tic. Ltd. Şti.
Budak, B. and Dinçkaya E. (2022). L-Askorbik asit (C vitami) tayinine yöne-
likKalem Grafit Elektrot-Askorbat Oksidaz Temelli Yeni bir Biyosensör
Geliştirilmesi, International Journal of Life Sciences and Biotechnology,5
(3), 611-626.
Chauhan, R. P., Gupta, C. And Prakash, D. (2012).Methodological advance-
ments in green nanotechnology and their applications in biological sy-
nthesis of herbal nanoparticles, International Journal of Bioassays (IJB)
Çıracı, S. (2007). 21. yüzyılda yeni bir sanayi devrimi: Nanoteknoloji. Bilim ve
Ütopya(152), 4-11.
Daniel, M.-C. and Astruc, D., (2004). Gold nanoparticles: assembly, supra-
molecular chemistry, quantum-sizerelated properties, and applications
toward biology, catalysis, and nanotechnology, Chemical reviews, 104
(1), 293-346.
Elghanian R, Storhoff JJ, Mucic RC, Letsinger RL, Mirkin CA (1997). Selective
colorimetric detection of polynucleotides based on the distance-dependent
optical properties of gold nanoparticles. Science 277(5329):1078–1081
Erkoç, Ş. (2012). Nanobilim ve Nanoteknoloji (6 b.). Ankara: ODTÜ Yayıncılık.
Hett A (2004). Nanotechnology: small matter, many unknowns. Swiss Reinsu-
rance Company, Zurich.
Humbal, A. and Pathak, B., (2023). Application of Nanotechnology in Plant
Growth and Diseases Management: Tool for Sustainable Agriculture, In:
Agricultural and Environmental Nanotechnology: Novel Technologies
and their Ecological Impact, Eds: Springer, p. 145-168.
30 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology

Hurst SJ, Lytton-Jean AK, Mirkin CA (2006). Maximizing DNA loading on a

range of gold nanoparticle sizes. Anal Chem 78(24):8313–8318
Iravani S, Korbekandi H, Mirmohammadi SV, Zolfaghari B (2014). Synthesis
of silver nanoparticles: chemical, physical and biological methods. Res
Pharm Sci 9(6):385–406
Kapakin, K. A. (2007). Transmission elektron mikroskobu. Yüzüncü Yıl Üni-
versitesi Veteriner Fakültesi Dergisi, 18(1), 105-110.
Karakoç, Z., Ketani, M. A. and Ketani, Ş. (2016). Mikroskopların çalışma me-
kanizması ve çeşitleri. Dicle Üniv Vet Fak Derg, 1(1), 1-6.
Kumar, V. and Yadav, S. K., (2009). Plant-mediated synthesis of silver and gold
nanoparticles and their applications, Journal of Chemical Technology &
Biotechnology: International Research in Process, Environmental & Cle-
an Technology, 84 (2), 151-157.
Li, X., Xu, H., Chen, Z.-S. and Chen, G., (2011). Biosynthesis of nanopartic-
les by microorganisms and their applications, Journal of nanomaterials,
2011, 1-1.
Luechinger, N. A., Grass, R. N., Athanassiou, E. K. and Stark, W. J., (2010).
Bottom-up fabrication of metal/metal nanocomposites from nanopartic-
les of immiscible metals, Chemistry of Materials, 22 (1), 155-160.
Mitra S, Patra P, Pradhan S, Debnath N, Dey KK, Sarkar S et al (2015). Mic-
rowave synthesis of ZnO@ mSiO2 for detailed antifungal mode of ac-
tion study: understanding the insights into oxidative stress. J Coll Interf
Sci 444:97–108
Mohanpuria, P., Rana, N. K. and Yadav, S. K. (2008). Biosynthesis of nanopar-
ticles: technological concepts and future applications, Journal of nano-
particle research, 10, 507- 517.
Narayanan, K. B. and Sakthivel, N. (2011) Green synthesis of biogenic metal
nanoparticles by terrestrial and aquatic phototrophic and heterotrophic
eukaryotes and biocompatible agents, Advances in colloid and interface
science, 169 (2), 59-79.
Oylar, Ö. and Tekin, İ. (2011). Kanserin teşhis ve tedavisinde nanoteknoloji-
nin önemi. Uludağ Üniversitesi Mühendislik-Mimarlık Fakültesi Dergisi,
16(1), 147-154
Parashar, V., Parashar, R., Sharma, B. and Pandey, A. C. (2009). Parthenium
leaf extract mediated synthesis of silver nanoparticles: a novel approach
towards weed utilization, Digest Journal of Nanomaterials & Biostructu-
res (DJNB), 4 (1).
Sastry M, Ahmad A, Khan MI, Kumar R. (2003). Biosynthesis of metal nano-
particles using fungi and actinomycete. Curr Sci 85(2):162–170
 Pınar Bozbeyoğlu / Pelin Keçeci | 31

Tiwari, D. K., Behari, J. and Sen, P. (2008). Time and dosedependent antimic-
robial potential of Ag nanoparticles synthesized by top-down approach,
Current Science, 647- 655.
Tüylek, Z. (2017). Biyosensörler ve nanoteknolojik etkileşim. Bitlis Eren Üni-
versitesi Fen Bilimleri Dergisi, 6(2), 71-80.
Tüylek, Z. (2021). Biyolojik sistemlerde gelecekteki nano / biyosensör ürünleri-
ne hazırlık. Biyosistem Mühendisliği Dergisi, 2(1), 17-39
Wilson, M., Kannangara, K., Smith, G., Simmons, M. and Raguse, B. (2002).
nanoteknolojiye giriş. Değişim Yayınları
Yuvakkumar R, Suresh J, Saravanakumar B, Nathanael AJ, Hong SI, Rajendran
V. (2015). Rambutan peels promoted biomimetic synthesis of bioinspi-
red zinc oxide nanochains for biomedical applications. Spectrochim Acta
A Mol Biomol Spectrosc 137:250–258
32 | Nanotechnology and Current Applications in Biotechnology
Bölüm 3

Yeşil Sentez: Nano Partiküller ve Potansiyel

Uygulama Alanları

Aybek Yiğit1
Necdet Karakoyun2
Zeynep Şilan Turhan3

Özet
Nanoteknoloji, oldukça fazla uygulama alanını içinde barındıran yeni ve
gelişmeye müsait bir uygulama alanıdır. 1-100 nm aralığında ebatlara sahip
malzemelerin üretim ve uygulama alanına uygulanmasını, entegre edilmesini
kapsamaktadır. Nano partiküllerin farklı boyutlarda sentezlenmesinde farklı
yöntemler tercih edilmektedir. Çevreye duyarlı yeşil sentezle nano partikül
üretimi oldukça fazla tercih edilen bir sentez yöntemidir. Bu bağlamda yeşil
sentez yöntemiyle elde edilen metalik nano partiküllerin sentezi, uygulama
alanına entegre edilmesi kadar sentez boyunca kullanılan kimyasalların
çevrede toksik etki bırakmaması ve ekonomik olması da önem taşımaktadır.
Bu çalışma yeşil sentezle nano partiküllerin sentezi ve uygulama alanları
üzerinde durmaktadır.

1. Nano Teknolojinin Tarihsel Gelişimi

Maddenin nano boyutta ilk defa ortaya çıkışı araştırmacılarda oldukça
büyük heyecan yaratmıştır. Bu yeni boyuttaki çalışma alanı 21. yüzyıl ve
sonrasında malzeme biliminin birçok yönünü geliştirmeyi ve değiştirmeyi
vaat etmiştir. “Nano” kelimesi Yunanca da “milyarıncı” olarak tanımlanan
“Cüce” kelimesinden türetilmiştir. Nanometre, metrenin milyarda biri

1 Dr. Öğr. Üyesi, Iğdır Üniversitesi Tuzluca Meslek Yüksekokulu Eczane Hizmetleri Bölümü,
[email protected], 0000-0001-8279-5908
2 Dr.Öğr.Üyesi, Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi, Muradiye Meslek Yüksek Okulu, Kimya ve
Kimyasal İşleme Teknolojileri Bölümü, Van, Türkiye, [email protected],
0000-0002-6083-6921
3 Doç. Dr., Iğdır Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Biyokimya Bölümü,
[email protected], 0000-0002-3587-2576

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1554
33
34 | Yeşil Sentez: Nano Partiküller ve Potansiyel Uygulama Alanları

yani aslında bir inçin 250 milyonda biri yani insan saç çapının neredeyse
1/80.000’i ya da hidrojen atomunun çapının 10 katı olarak nitelendirilir.
‘Nanoteknoloji’ kavramı ise, 1974’de Tokyodaki bir üniversiteden Prof.
Norio Taniguchi(Tokyo Bilim Üniversitesi’nden) tarafından nanometre
toleranslı malzemelerin hassas sentezini tanımlamak ya da daha iyi anlatmak
için ortaya çıkarılmış olup Drexler tarafından 1986 tarihli ‘Engines of
Creations’ kaynağında: The Coming Era of Nanoteknoloji’ adlı moleküller
nano teknoloji kitabında farkında olmadan kabul edildi (Shinde., 2012).
Nanoteknoloji, genel olarak (1-100) nm arasında boyutlara sahip
malzemelerin sentezi, karakterizasyonlarını ve uygulama alanlarının
incelenmesiyle ilgilenen bilim dalıdır. Nano boyutlarda çalışan diş hekimliği,
eczacılık ve mühendislik gibi teknolojinin pekçok dalına çeşitli odak alanları
sunan bilim dalıdır (Rafique.,2017). Nano malzemelerin sentezinde yeşil
senteze verilen önem bu malzemelerin gelecekteki sentezi açısından oldukça
önem taşımaktadır (Varma, 2012).

1.1. Nano Partiküllerin Sentez Yöntemleri

Yeşil sentezde kullanılan etkin yöntemler aşağıda sıralanmıştır;

1.1.1.Polisakkarit:
Bu yöntemde; Ag NPs’ler, çevresel zarar oluşturmamak için solvent olarak
su ve kapatma maddesi olarak polisakkaritler kullanılırken bazı durumlarda
polisakkaritler indirgeyici ve kapatma maddesi görevi üstlenebilirler
(Raveendran ve ark.,2003).

1.1.2.Tollens yöntemi:
Tollens sentez yönteminde; tek adımlı bir süreçte kontrollü boyutta Ag
NPs’lerin sentezi gerçekleşir (Yin veark.,2002; Saito ve ark.,2003; Kvítek ve
ark.,2005; He ve ark.2006).

1.1.3.Işınlama yöntemi:
AgNPs’ler birbirinden farklı ışınlama mekanizmaları üzerinden başarıyla
sentezlenebilir. Örneğin; gümüş tuzu ve yüzey aktif maddelerin sulu
çözeltisinin lazer ışınlaması, iyi tanımlanmış şekil ve boyut dağılımına sahip
Ag NP’lerin üretimi sağlanabilir (Abid ve ark.,2002).

1.1.4. Biyolojik yöntem:

Biyo-organizmaların yardımıyla elde edilen bitki ekstraktları, Ag NPs
sentezinde indirgeyici ve kapatıcı ajanlar birarada görev yapabilir. [Ag]+
 Aybek Yiğit | 35

iyonlarının bitki ekstraktlarında mevcut enzimler-proteinler, amino asitler,

polisakkaritler ve vitaminler gibi moleküllerin kombinasyonlarının yardımıyla
indirgenmesi (Collera-Zúñiga ve ark.,2005;Jagadeesh ve ark.,2004) çevresel
olarak zararsızdır ancak kimyasal açıdan karmaşık bir durumdur.

2.Yeşil Sentezden Sentezlenen Metaller

Bakır (Cu) ve bakır oksit (CuO), Çinko oksit (ZnO), Seryum oksit
(CeO2), Kadmiyum sülfür (CdS), Gümüş ve altın gibi metallerden nano
parçacıkların sentezi gerçekleştirilmiştir. Bu sentez yöntemlerinden bazılarına
aşağıda değinilmiştir.

2.1.Bakır (Cu) ve bakır oksit (CuO):

CuO nano yapıların sentezinde kolloidal ısı birleştirme işleminden
yararlanılır. Birleştirilen CuO, CuO NP’lerin farklı boyutlarını elde etmek
için dekontamine edildikten sonra kurutma işlemi gerçekleştirilir (Padil ve
ark., 2013).Manoj ve ark., ortamdaki nitrit iyonlarının tespit edebilmek için
biyo-sensör geliştirme yöntemi raporlamıştır. Bu yöntemde, bakırın oldukça
kararlı ve hassas nanokompozitini geliştirmek elde edbilmek için CMC’nin
substrat olarak kullanılmasını içerir (Manoj ve ark.,2018).

2.2.Çinko oksit (ZnO):

Cassia auriculata çiçeğine ait ekstrakt, 110-280nm normal boyuttaki
daha dayanıklı ZnO NPs’leri bir araya getirmek adına Zn(NO3)2’nin sıvı
ayarlasının tedavisinde kullanılır (Ramesh ve ark.,2014). Alijan ve ark., ZnS
NPs’lerin normal boyutunun 8.35 nm olduğunu gözlemlediler ve son derece
istikrarlı ve büyük ölçüde küresel olan ZnS NPs’leri, Stevia rebaudiana’nın
sulu kaba konsantresindeki karakteristik bir tatlandırıcı glikozit (sakkarozdan
250-300 kat daha tatlı) biyo-indirgeyici kullanılarak düzenlendi (Alijani
ve ark.,2019). Yeşil sentez yoluyla elde edilen ZnO ve Ag/ZnO NP’ler
aynı zamanda klinik antimikrobiyal yara iyileştirici bandajlarda da
faydalanıldı(Khatami ve ark.,2018).

3.Uygulama Alanları:
Metal, metal oksitler ve nanopartiküllerin metal kompozitlerinin
biyosentezi, fiziksel ve kimyasal yöntemlere mukayese edildiğinde daha
temiz, toksik etki göstermeyen ve çevreye zarar vermeyen bir yöntemdir.
Günümüzde bitkinin yaprak, kök, çiçek, tohum gibi pek çok yerinden
alınan kısımlarıyla birden fazla sayıda uygulama alanı için metal bazlı
nanopartiküller sentezlenmektedir. Örneğin, Silybum marianum L. Tohum
ekstraktından Cu/Fe3O4 nanopartikülleri (Sajadi ve ark.,2016), Euphorbia
36 | Yeşil Sentez: Nano Partiküller ve Potansiyel Uygulama Alanları

wallichii yaprak ekstraktından (Atarod ve ark.,2015) Cu/indirgenmiş grafen

oksit/Fe3O4 nanokompozit sentezi gerçekleştirilmiştir. Nanoteknolojilerin
malzemelerinin gelişmesi ve geniş alana yayılmasındaki büyük evrim, bir seri
uygulama adına yeni temel yeniliklerin yolunu açmıştır. Bu, nano ölçekli
malzemelerin üretilmesi fizikokimyasal ve optoelektronik gibi pekçok
özelliği içinde barındırır (Parisi ve ark., 2015;Gogos ve ark.,2012;Tarafdar
ve ark.,2013). Nanoteknoloji çalışmalarında etkin ve etkili şekilde kullanılan
nanoyapılar; burada NPs’lerin şekli ve ebatı, kendine has özelliklerini
tanımlamak için kullanılır. NP sentezinde ekonomik olması ve bunun yanında
çevre dostu olmasından ötürü pekçok alanda farklı amaçlar için kullanıldığı
(Shankar ve ark., 2005; Sharma ve ark.,2015) tarafından bildirildiği üzere,
nano taneciklerin fiziksel ve kimyasal üretimi, antimikrobiyal aktivite için
kullanım esnasında toksik ve çevre için tehlikeli maddelerin ortaya çıkmasına
olanak sağlamıştır. Ayrıca, bitki ekstraksiyonu eldesinde gerçekleştirilen
biyolojik yöntemler fiziksel ve kimyasal yöntemlerden daha etkili olduğu
ortaya çıkmıştır. Bunun en büyük nedeni, NP’ler için tercih edilen kimyasal
ve fiziksel yöntemlerin nanoparçacıkların şekli ve boyutunun fizikokimyasal
yöntemlere uymamasıdır.
 Aybek Yiğit | 37

Kaynaklar
1-Shinde, N., Jagtap, A., Undale, V., Kakade, S., Kotwal, S., & Patil, R. (2012).
Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Scien-
ces. Nanoparticles: Advances in Drug Delivery Systems.
2- Rafique M, Sadaf I, Rafique MS, et al. A review on green synthesis of silver
nanoparticles and their applications. Artif Cells Nanomedicine Biotech-
nol. 2017;45:1272–1291.
3- Chandran, S. P., Chaudhary, M., Pasricha, R., Ahmad, A., & Sastry, M.
(2006). Synthesis of gold nanotriangles and silver nanoparticles using
Aloevera plant extract. Biotechnology progress, 22(2), 577-583.
4-Raveendran, P., Fu, J., & Wallen, S. L. (2003). Completely “green” synthesis
and stabilization of metal nanoparticles. Journal of the American Chemical
Society, 125(46), 13940-13941.
5-Yin, Y., Li, Z. Y., Zhong, Z., Gates, B., Xia, Y., & Venkateswaran, S. (2002).
Synthesis and characterization of stable aqueous dispersions of silver
nanoparticles through the Tollens process. Journal of Materials Che-
mistry, 12(3), 522-527.
6-Saito, Y., Wang, J. J., Batchelder, D. N., & Smith, D. A. (2003). Simple che-
mical method for forming silver surfaces with controlled grain sizes for
surface plasmon experiments. Langmuir, 19(17), 6857-6861.
7-Kvítek, L., Prucek, R., Panáček, A., Novotný, R., Hrbáč, J., & Zbořil, R.
(2005). The influence of complexing agent concentration on particle size
in the process of SERS active silver colloid synthesis. Journal of Materials
Chemistry, 15(10), 1099-1105.
8-Abid, J. P., Wark, A. W., Brevet, P. F., & Girault, H. H. (2002). Preparation of
silver nanoparticles in solution from a silver salt by laser irradiation. Che-
mical Communications, (7), 792-793.
9- Collera-Zúñiga, O., Jiménez, F. G., & Gordillo, R. M. (2005). Comparative
study of carotenoid composition in three mexican varieties of Capsicum
annuum L. Food Chemistry, 90(1-2), 109-114.
10- Jagadeesh, B. H., Prabha, T. N., & Srinivasan, K. (2004). Activities of
β-hexosaminidase and α-mannosidase during development and ripening
of bell capsicum (Capsicum annuum var. variata). Plant Science, 167(6),
1263-1271.
11-Sajadi, S. M., Nasrollahzadeh, M., & Maham, M. (2016). Aqueous extract
from seeds of Silybum marianum L. as a green material for preparation
of the Cu/Fe3O4 nanoparticles: a magnetically recoverable and reusable
catalyst for the reduction of nitroarenes. Journal of colloid and interface
science, 469, 93-98.
12- Atarod, M., Nasrollahzadeh, M., & Sajadi, S. M. (2015). Green synthesis of
a Cu/reduced graphene oxide/Fe 3 O 4 nanocomposite using Euphorbia
38 | Yeşil Sentez: Nano Partiküller ve Potansiyel Uygulama Alanları

wallichii leaf extract and its application as a recyclable and heterogeneous

catalyst for the reduction of 4-nitrophenol and rhodamine B. RSC advan-
ces, 5(111), 91532-91543.
13- Parisi, C., Vigani, M., & Rodríguez-Cerezo, E. (2015). Agricultural na-
notechnologies: what are the current possibilities?. Nano Today, 10(2),
124-127.
14-Gogos, A., Knauer, K., & Bucheli, T. D. (2012). Nanomaterials in plant pro-
tection and fertilization: current state, foreseen applications, and research
priorities. Journal of agricultural and food chemistry, 60(39), 9781-9792.
15-Tarafdar, J. C., Sharma, S., & Raliya, R. (2013). Nanotechnology: Interdis-
ciplinary science of applications. African Journal of Biotechnology, 12(3).
16-Shankar, S. S., Rai, A., Ahmad, A., & Sastry, M. (2005). Controlling the op-
tical properties of lemongrass extract synthesized gold nanotriangles and
potential application in infrared-absorbing optical coatings. Chemistry of
Materials, 17(3), 566-572.
17- Padil, V. V. T., & Černík, M. (2013). Green synthesis of copper oxide nano-
particles using gum karaya as a biotemplate and their antibacterial appli-
cation. International journal of nanomedicine, 889-898.
18- Manoj, D., Saravanan, R., Santhanalakshmi, J., Agarwal, S., Gupta, V. K.,
& Boukherroub, R. (2018). Towards green synthesis of monodisperse
Cu nanoparticles: An efficient and high sensitive electrochemical nitrite
sensor. Sensors and Actuators B: Chemical, 266, 873-882.
19- Ramesh, P., Rajendran, A., & Meenakshisundaram, M. (2014). Green sy-
ntheis of zinc oxide nanoparticles using flower extract cassia auricula-
ta. Journal of NanoScience and NanoTechnology, 2(1), 41-45.
20- Alijani, H. Q., Pourseyedi, S., Mahani, M. T., & Khatami, M. (2019). Gre-
en synthesis of zinc sulfide (ZnS) nanoparticles using Stevia rebaudiana
Bertoni and evaluation of its cytotoxic properties. Journal of Molecular
Structure, 1175, 214-218.
21- Khatami, M., Varma, R. S., Zafarnia, N., Yaghoobi, H., Sarani, M., & Ku-
mar, V. G. (2018). Applications of green synthesized Ag, ZnO and Ag/
ZnO nanoparticles for making clinical antimicrobial wound-healing ban-
dages. Sustainable Chemistry and Pharmacy, 10, 9-15.
22- Sharma, G., Jasuja, N. D., Kumar, M., & Ali, M. I. (2015). Biological Sy-
nthesis of Silver Nanoparticles by Cell-Free Extract ofSpirulina platen-
sis. Journal of nanotechnology, 2015, 1-6.
23- He, Y., Wu, X., Lu, G., & Shi, G. (2006). A facile route to silver nanoshe-
ets. Materials chemistry and physics, 98(1), 178-182.
Bölüm 4

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın

Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

Yasemin Keşkek Karabulut1

Zeynep Şilan Turhan2

Özet
Son yıllarda moleküler modellemede, ilerleyen bilgisayar altyapıları
ve biyoenformatik teknolojiler ile birlikte baş döndürücü gelişmeler
yaşanmaktadır. Bir kimyasalın potansiyel bir ilaca dönüştürülmesi için gerekli
zaman ve gerekli maaliyetleri göz önüne alındığında moleküler modelleme
yöntemlerinde kullanılan Bilgisayar destekli İlaç Tasarımı (CADD) en
ön sırada yerini almaktadır. Bu durumun en önemli örneği, ülkemizde ve
dünyada yaşanan Covid 19 pandemisidir. Hastalığın hızla yayılması ve
hastalığın kendisi ve semptomları için hızla geliştirilmesi gereken ilaç etken
maddeleri ihtiyacı en kısa zamanda ilaçların piyasaya sürülmesi gerekliliğini
doğurmuştur. CADD yöntemleri ise bu pandemi de daha çok önem kazanmış
ve adeta duruma çare olarak yetişmiştir. Bu bölümde, moleküler modelleme ve
CADD yöntemleri kısa bilgilerle anlatılmaya çalışılmıştır. Ayrıca, moleküler
doking yöntemlerinde sıklıkla kullanılan ücretsiz kullanılabilen Autodock
Vina programı incelenmiş ve kullanımındaki ana aşamalar belirtilmiştir. Ek
olarak, ilaç pazarında bu yöntemlerle geliştirilmiş hangi ilaçların olduğu
paylaşılmıştır.

1. Moleküler Modelleme
Moleküler modelleme yöntemi, moleküllerin davranışını tasarlamak veya
etki/davranışlarını taklit etmek amacını güden tüm teorik ve hesaplamalı
teknikleri kapsamaktadır. Teorik ve hesaplamalı olarak tanımlanan bu
teknikler, hesaplamalı kimya, ilaç tasarımı, hesaplamalı biyoloji ve malzeme
bilimi alanlarını, küçük kimyasal sistemlerden büyük biyolojik moleküllere
/malzeme düzeneklerini kapsayan moleküler sistemleri incelemek için son

1 Öğr. Gör. Dr., Kırklareli Üniversitesi, [email protected], 0000-0002-6742-783X

2 Doç.Dr., Iğdır Üniversitesi, [email protected], 0000-0002-3587-2576

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1553
39
40 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

yıllarda sıklıkla kullanılmaktadır. Bu tip hesaplamalar, moleküler sistemler

büyüdükçe kaçınılmaz bir durum olarak bilgisayarların desteklerinden
yararlanmaktadır. Moleküler modelleme tekniklerinin ortak özelliği
moleküler sistemleri atomik düzeye indirgeyerek tanımlanmasıdır. Genellikle
moleküler modelleme çalışmaları üç aşamayı içerir:
• İlk aşama, sistemdeki molekül içi ve moleküller arası etkileşimleri
tanımlayacak bir model seçilmesidir. Kuantum mekaniği ve
moleküler mekanik en yaygın kullanılan iki modeldir. Bu modeller,
sistemdeki atom ve moleküllerin olası bir düzenlemesindeki enerjinin
hesaplanmasını sağlar ve modelleyicinin, atom ve moleküllerin
konumları değiştikçe sistem enerjisinin nasıl değiştiğini belirlemesine
olanak tanır.
• Ikinci aşama, enerji minimizasyonu, moleküler dinamik veya Monte
Carlo simülasyonu veya konformasyonel arama gibi hesaplamalardan
oluşur.
• Son aşamada ise, yapılan hesaplamaların düzgün bir şekilde
gerçekleştirilip gerçekleştirilmediğini kontrol etmek için de analiz
yapılması gerekmektedir (Eweas ve ark., 2014)
Moleküler modelleme, son yıllarda ilaç tasarım sürecinde kimyagerler için
değerli ve temel bir araç haline gelmiştir. Moleküllerin üç boyutlu yapılarının
ve ilgili fiziko-kimyasal özelliklerinin oluşturulmasını, manipülasyonunu
veya temsilini açıklar. Moleküler modelleme yöntemi, molekülerin ve
biyolojik özelliklerini tahmini için teorik kimya yöntemlerine ve deneysel
verilere dayanan bir dizi bilgisayarlı tekniği içermektedir (Keşkek, 2016).

2. Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD)

Modern ilaç keşfi, çok miktarda bileşiğin üretilmesi ve sanal olarak
oluşturulan devasa kütüphanelerin kısa sürede incelenmesi ihtiyacı
oluşturmuştur. Hızla artan bu kaynakların depolanması, yönetilmesi ve
analiz edilmesi ihtiyacı, bilgisayar destekli ilaç tasarımı olarak tanımlanan
alanın ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bilgisayar destekli ilaç tasarımı,
yeni terapötik çözümlerin tasarımını ve keşfini kolaylaştırmak için kullanılan
hesaplamalı yöntemleri ve ilgili bilgileri içeren kaynakları temsil eder.
 Yasemin Keşkek Karabulut / Zeynep Şilan Turhan | 41

Şekil 1. Moleküler Doking İş Akışı

İlaçlar ve diğer yararlı bileşikler hakkında ayrıntılı bilgi içeren dijital

depolar, kimyasal reaksiyon mekanizmalarının ve farmakolojik etkilerinin
araştırılması için kıymetli madenlerdir. Tamamen moleküler varyantlar
üretme potansiyeline sahip tasarım kütüphaneleri, farklı özelliklere sahip
kimyasal bileşiklerin seçilmesine ve örneklenmesine olanak tanır. Protein
dizileri ve yapıları arasındaki dizi-yapı homolojisini incelemek için katlama
tanıma, bağlanma bölgeleri ve moleküler fonksiyonların anlaşılmasında
faydalıdır. Yüksek verimli taramanın in silico analoğu olan sanal tarama ,
sentezlenip test edilebilecek potansiyel lider adaylarını belirlemek amacıyla
büyük kimyasal kitaplıkların sistematik olarak değerlendirilmesi için kolaylık
sağlamaktadır ve devamlı gelişmektedir (Song ve ark., 2009).
Yeni bir ilacın pazara sunulması oldukça maliyetli bir süreçtir. İlaç
keşfi ve geliştirilmesi ortalama 10-15 yıl sürer. Bilgisayar destekli ilaç keşfi
(CADD) tekniklerinin önde gelen ilaç şirketleri ve diğer araştırma grupları
tarafından kullanılması, ilaç geliştirme sürecini daha uygun maliyetli bir
şekilde hızlandırmak ve başarısızlıkları en aza indirmek için ilaç keşfinin
ön aşaması için gerekli hale gelmiştir ve başarı oranları da kayda değer
seviyede yüksektir. Bilgisayar destekli ilaç tasarımının kullanılması, protein
ve ligand (kompleks) arasındaki etkileşim modelinin yanı sıra bağlanma
afinitesi hakkında değerli bilgiler sağlayabilen, bilgi odaklı bir yaklaşım
sağlar. Ayrıca süper bilgisayarların, paralel işlemenin ve gelişmiş yazılımların
mevcudiyeti, farmasötik araştırmaları büyük oranda kolaylaştırmıştır. CADD
yaklaşımlarının kullanımıyla ilaç keşif ve geliştirme maliyetini %50’ye kadar
azaltabildiğimiz görülmüştür. CADD, aktiviteyi yapıyla ilişkilendirmek için
bir standart oluşturmak için herhangi bir yazılım programı tabanlı sürecin
kullanılmasından oluşur (Surabhi ve ark., 2018).
Bilgisayar destekli ilaç tasarımı, yeni ilaç moleküllerinin geliştirilmesinde
çok önemli bir rol oynayan güçlü bir teknik olarak karşımıza çıkmaktadır. Yapı
42 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

bazlı ilaç tasarımı ve ligand bazlı ilaç tasarımı, bilgisayar destekli ilaç
tasarımında yaygın olarak kullanılan iki yöntemdir (Baig ve ark., 2016).

Şekil 2. Bilgisayar destekli ilaç tasarımı için temsili iş akışı (Macalino ve ark., 2015)

2.1. Yapı Bazlı Yöntemler

Yapı bazlı yaklaşımda, potansiyel ligandların üretimi veya taranması için
hedefin (enzim/reseptör) 3 boyutlu yapısının bilinmesine dayanır. Ardından
NMR, X-Ray kristallografisi, kriyoelektron mikroskopisi (EM), homoloji
modellemesi ve moleküler dinamik (MD) simülasyonları yöntemleriyle 3
boyutlu yapı aydınlatılır. Yapı bazlı yaklaşımda temel olarak protein yapısı
önemlidir ve yeni ligandlar tasarlamada ilk adımı oluşturur. Yöntemin
temeli, ligandın protein yapısındaki aktif bölge olarak adlandırılan hedefe
 Yasemin Keşkek Karabulut / Zeynep Şilan Turhan | 43

kuvvetli bir şekilde bağlanması varsayımına dayanır (Eren ve ark., 2020).

Hedef proteinin ve bağlanma bölgesinin saptanmasından sonra veritabanları
taranmakta ve hedef proteindeki aktif bölgeye potansiyel ilaç adayı ligand
yerleştirilmektedir. Son olarak, sanal tarama ve yerleştirme sonucunda elde
edilen en yüksek potansiyel bileşikler sentezlenmekte ve in vitro testleri
yapılmaktadır (Batool ve ark., 2019).
Yapı bazlı yöntemler tekrarlamalı bir süreçtir ve ilaç adaylarını çoklu
döngülerden geçirerek klinik çalışmalara götürür. Ayrıca bu yöntemler,
COVID-19 tedavisi için yeni ilaç benzeri moleküllerin keşfedilmesine önemli
ölçüde katkıda bulunmaktadır. Mevcut antivirallerde elde edilen deneyimler,
bu yaklaşımı kullanarak potansiyel ilaç moleküllerinin tanımlanmasında
başarı oranının yüksek olduğunu göstermiştir. Ligand-protein kompleksinin
yapısı, farklı bağlanma doğrulamalarının, bağlanma cebinin tanımlanmasının
ve ligand-protein etkileşiminin analizine yardımcı olmaktadır. Aynı zamanda
ligandın bağlanmasından kaynaklanan konformasyonel değişikliklerin
aydınlatılmasına ve mekanik çalışmalara da katkı sağlamaktadır (Bajad ve
ark., 2021).

2.2. Ligand Bazlı Yöntemler

Ligand bazlı ilaç tasarımı, genellikle 3 boyutlu reseptör bilgisinin
yokluğunda kullanılan bir yaklaşımdır ve ilgilenilen biyolojik hedefe bağlanan
moleküllerin bilgisine dayanır. Bu yöntemde, hedef proteinin bilinen
ligandlarının üzerinde durulur ve başlangıç noktası olarak bilinen ligandların
incelenmesi seçilir. Moleküler benzerlik yaklaşımları, kantitatif yapı-aktivite
ilişkileri (QSAR) ve farmakofor modelleri, ligand bazlı ilaç tasarım sürecinde
sıklıkla kullanılan yöntemlerdir. Bilinen ligandların moleküler parmak
izlerinden yola çıkarak benzer parmak izlerine sahip molekülleri bulmak için
veri tabanları taranmaktadır. Potansiyel ligandların ortak yapısal özellikleri,
farmakofor modellemesi kullanılarak tanımlanabilir ve bu şekilde elde edilen
bilgiler aranan ortak özelliklere sahip yeni moleküllerinde taranması için
kullanılabilir. Yeni bir molekülün ligand aktivitesini tahmin etmek için QSAR
yardımıyla yeni modeller oluşturulabilir. Farmakofor modeli sadece aktif bir
ligandın kendisine aktivite kazandıran özelliklerini belirlemede kullanılırken
QSAR modeli bir ilgili ligandın kimyasal veya fiziksel özellikleri ile biyolojik
aktivitesi arasındaki ilişkiyi kapsamlı şekilde açıklamak için kullanılmaktadır
(Aparoy ve ark.,2012; Lee ve ark., 2011).

3. Moleküler Doking
Moleküler doking, moleküler etkileşimi simüle eden ve reseptörler ile
ligandlar arasındaki bağlanma modunu ve afiniteyi tahmin eden, yapıya
44 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

dayalı bir ilaç tasarım yöntemidir. Son yıllarda bu teknoloji ilaç tasarımı
araştırma alanında yaygın olarak kullanılmaktadır. Potansiyel farmakoforları
taramak için bileşiklerin veri tabanını kullanarak araştırmacıların sentez
prosesini kısaltmakla kalmaz, aynı zamanda verimliliği büyük ölçüde artırır
ve araştırma maliyetini azaltır (Fan ve ark., 2019).
Moleküler doking, ligand ve reseptör arasındaki bağlanma afinitesini
ve etkileşimli modu tahmin etmede ve en iyi konformasyonu belirlemede
kullanılmaktadır. Proteinler, nükleik asitler, karbonhidratlar ve lipitler gibi
biyolojik olarak ilgili moleküller arasındaki ilişkiler ilaç tasarımında merkezi
bir rol oynar. Moleküler doking, küçük molekülün afinitesini ve aktivitesini
tahmin etmek amacıyla küçük moleküllü ilaç adaylarının protein hedeflerine
bağlanma yönelimini tahmin etmek için son zamanlarda oldukça sık
kullanılır. Ayrıca docking yöntemi, ilaçların akılcı tasarımında önemli bir rol
oynar. Bimoleküler komplekslerin, bileşenlerinin bilinen yapıları kullanılarak
hesaplamalı yerleştirme yoluyla modellenmesi, yapısal biyolojide hızla
gelişen güçlü bir araçtır (Tikhonova ve ark., 2008).
Moleküler doking, moleküler hedefin (enzim/reseptör) aktif bölgesi
içindeki ligand (küçük molekül) konformasyonunun ve yöneliminin
tahminini yapar. Moleküler yerleştirmeye dayalı sanal tarama, birçok
modern yapıya dayalı ilaç keşif çabasının ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir
(Lengauer ve ark., 1996). Bununla birlikte, gerçek kenetlenme süreci o kadar
esnektir ki, reseptörlerin ve ligandların birbirlerine iyi uyum sağlamak için
konformasyonlarını değiştirmeleri gerekir. Moleküler dockingin geometrik
tamamlayıcılığa dayanan enerji tamamlayıcılığı, reseptörlerin ve ligandların
serbest enerjiyi en aza indirecek şekilde en kararlı yapıyı elde etmesini garanti
eder (Audie ve ark., 2007).
Moleküler doking; poz tahmini, sanal tarama ve bağlanma afinitesi
tahminini içeren üç ana hedeften oluşur. Başarılı bir doking çalışması, reseptör
bağlanma bölgesi içindeki doğal ligand pozunu ve ilgili fizikokimyasal
moleküler etkileşimleri doğru bir şekilde tahmin edebilmelidir. Ayrıca büyük
bileşik kütüphanelerini kullanırken yöntemin bağlanmayı başarılı bir şekilde
ayırt edebilmesi ve bu ligandları veri tabanındaki en iyi bileşikler arasında
doğru bir şekilde sıralayabilmesi gerekmektedir (Kolb ve ark., 2009).
Son yirmi yılda, DOCK (Venkatachalam ve ark., 2003 ), AutoDock
(Österberg ve ark., 2002 ), FlexX (Rarey ve ark., 1996 ), Surflex
(Jain, 2003 ), GOLD (Jones ve ark., 1997 ), ICM (Schapira ve ark., 2003 ),
Glide (Friesner ve ark., 2004 ), Cdocker, LigandFit (Venkatachalam ve
ark, 2003 ), MCDock, FRED ( McGann ve ark., 2003 ), MOE-Dock
(Corbeil ve ark., 2012 ), LeDock (Zhao ve Caflisch, 2013 ), AutoDock
 Yasemin Keşkek Karabulut / Zeynep Şilan Turhan | 45

Vina (Trott ve Olson, 2010 ), rDock (Ruiz-Carmona ve ark., 2014 ) gibi

hem akademik hem de ticari kullanım için 60’tan fazla farklı yerleştirme aracı
ve programı geliştirilmiştir.

3.1. Autodock Vina

AutoDock Vina (Scripps Araştırma Enstitüsü), moleküler modelleme
simülasyonları için en yaygın kullanılan, ücretsiz, açık kaynaklı araçlardan
biridir (Trott ve Olson, 2010). AutoDock, küçük esnek bir ligandın, yapısı
bilinen bir makromoleküler hedefe bağlanma konformasyonlarını tahmin
etmek için kullanılan bir komut satırı programları birleşimidir. AutoDock
Vina, önceki versiyonlarına kıyasla hızı yaklaşık 2 kat artırabilen daha doğru
bir bağlama algoritmasına sahiptir. AutoDock Vina, sonuçları kullanıcı için
şeffaf bir şekilde kümeler ve grid haritalarını otomatik olarak hesaplar.
Autodock Vina yapı bazlı yönteme dayanarak hesaplamalar yapar. Küçük
moleküler bileşikler (ligandlar), reseptörün bağlanma bölgesine yerleştirilir
ve ardından kompleksin bağlanma afinitesi tahmin edilir. Bu, yapıya dayalı
ilaç tasarım sürecinin önemli bir bölümünü oluşturur. Ligand/protein
kompleksinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması ve tahmin edilmesi için, hızlı ve
doğru bir yerleştirme protokolü kullanmaktadır. Bağlanma etkileşimlerini ve
geometrilerini görselleştirme yeteneğide ara yüzü ile sağlanmaktadır (Popo
ve ark., 2020). Autodock Vina, eğişen konformasyonlara sahip ligandları
hesaplamak ve enerjisine atfedilen puanlama fonksiyonunu en aza indirmek
için Lamarck tipi genetik algoritmayı kullanan bir kenetlenme yazılımıdır.
Yazılımın sanal taramada kullanımı, özellikleri hesaplanabilen kimyasal
bileşiklerle sınırlıdır (Rauf ve ark., 2015).
Autodock Vina kullanılarak yapılan kenetleme işleminin ana aşamaları
aşağıdaki gibidir:
1. Hedef (reseptör) ve ligandı .pdbqt formatında hazırlamak;
Veritabanlarından indirilen reseptör .pdb dosyasını masaüstünde
reseptör_1.pdb olarak açmak için dosya alanına tıklayın. Atomun seviyesini
seçin. Sadece polar hidrojenleri seçin ve hidrojenleri düzenleyin. Kollmann
yüklerini seçmek amacıyla yükleri hesaplamak için tekrar düzenleyin.
46 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

Şekil 3.H eklenmesi ve yalnızca polar H atomlarının düzenlenmesi

Makromolekül seçmek için grid dosyası hazırlanır ve reseptörün ligand

bağlanmasına hazırlanması için tüm molekülü alanı kaplanarak oluşturulur.

Şekil 4. Dokinge hazırlık için grid dosyasının oluşturulması

Seçilmiş Ligand dosyası açılır ve ardından ligand kökü tespit edilir.

Şekil 5. Ligand kökünün belirlenmesi

 Yasemin Keşkek Karabulut / Zeynep Şilan Turhan | 47

Torsiyon tespit edilir ve torsiyon sayısı seçilerek dosya ligand.pdbqt

olarak kaydedilir.

Şekil 6. Torsiyon sayısının belirlenmesi

2. Doking işleminin yapılması:

Bilgisayara komut verip yönetici olarak çalıştırılır ve hazırladığınız
dosyaları koyduğunuz klasörün yolunu vererek hesaplama başlatılır.

Şekil 7. Komut istemi kullanılarak doking işleminin yapılması

48 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

3. Doking sonucunun Analiz edilmesi:

Doking işlemi tamamlandıktan sonra, Autodock Vina arayüzü kullanılarak
ligand ve reseptörün etkileşimleri detaylı olarak incelenir. H bağı var ise
tespit edilir.

Şekil 8. Doking sonrası görüntü

4. CADD yöntemiyle piyasaya sürülen ilaçlar

Yapay zekanın da son zamanlarda CADD yöntemlerinde de aktif
olarak kullanılması ile birlikte yüksek performanslı bilgi işlemlerinin
ilerlemesinden kaynaklanan karmaşık sorunların çözümü kolaylaşmıştır.
Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı yöntemlerinde, küçük moleküllerin
ve makromoleküllerin yapılarını ve konformasyonlarını hesaplamak
için farklı algoritmalar kullanılır. Çoğu durumda, çeşitli tekniklerin bir
kombinasyonunun kullanılması gerekir ve yöntemler sıklıkla farklı ilaç
tasarım projelerine göre ayarlanır (Ece, 2023).
Tüm verilen metotlar ışığında, Bilgisayar Destekli İlaç Tasarım modelleri
ilaçların geliştirilmesine önemli katkıları ile ilaç keşfinin vazgeçilmez bir parçası
haline gelmiştir. Akademik çalışmaların yanı sıra büyük ve küçük ölçekli ilaç
şirketleri de biyoaktif bileşiklerin keşfine veya optimizasyonuna yardımcı
olmak için Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımlarında kullanılan yazılımları
çalışmalarına dahil etmişlerdir ve aktif olarak kullanmaktadırlar. CADD
 Yasemin Keşkek Karabulut / Zeynep Şilan Turhan | 49

teknolojileri kullanılarak bugüne kadar birçok ilaç keşfedilmiş farklı

aşamalarda ve revize edilip, geliştirilmiştir.
En bilindikleri örneklere bakacak olursak, Aliskiren, Boceprevir, Captopril,
Dorzolamide, Nolatrexed, Oseltamivir, Rupintrivir, Saquinavir ve Zanamivir
gibi ilaçlar CADD yöntemlerinin başarılarına örnek verilebilir (Talel eve
ark., 2010). Ayrıca, Indinavir ( Çevik ve ark, 2020), Nelfinavir ( Sohrabi ve
ark., 2020), Amprenavir ( McCoy ve ark., 2020), Fosamprenavir ( Murray
ve ark., 2020) ve Tipranavir ( Ovsyannikova ve ark., 2020 ) FDA tarafından
onaylanan bilgisayar destekli ilaç tasarım metotları ile geliştirilen ilaçlardandır
(Tablo 1).
Tablo 1. Piyasada bulunan CADD teknikleri kullanılarak geliştirilmiş ticari ilaçlar

Boceprevir
Captopril
Fosamprenavir

Oseltamivir
Dorzolamide Nolatrexed

Zanamivir
Rupintrivir Saquinavir
50 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

Indinavir Amprenavir
Nelfinavir

Aliksiren Tipranavir
 Yasemin Keşkek Karabulut / Zeynep Şilan Turhan | 51

Kaynaklar
Eweas, Ahmad F., Maghrabi, Ibrahim A., Namarneh ,Ali I. (2014). Advances
in molecular modeling and docking as a tool for modern drug discovery,
Der Pharma Chemica, 6(6):211-228.
Keşkek, Y. (2016). Kantaron flavonoidlerinin moleküler modelleme ve deneysel
çalışmalar ile depresyon tedavisinde kullanılacak yeni MAO-A inhibitör-
lerinin tasarlanması. Master Thesis, Institute of Science, Hacettepe Uni-
versity, Ankara, Türkiye.
Song, C. M., Lim, S.J., Tong, J.C. (2009). Recent advances in computer-aided
drug design, Brıefıngs In Bıoınformatıcs, 10(5), 579-591. https://doi.
org/10.1093/bib/bbp023
Surabhi, Singh, B.K. (2018). Computer Aıded Drug Desıgn: An Overvıew,
Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 8(5), 504-509. http://dx.doi.
org/10.22270/jddt.v8i5.1894
Baig, M.H., Ahmad, K., Roy, S., Ashraf, J.M., Adil, M., Siddiqui, M.H., Khan,
S., Kamal, M.A., Provaznik, I., Choi, I. (2016). Computer Aided Drug
Design: Success and Limitations, Curr. Pharm. Des., 22(5), 572-581.
DOI: 10.2174/1381612822666151125000550
Macalino, S.J.Y., Gosu, V., Hong, S., Choi, S. (2015). Role of computer-aided
drug design in modern drug discovery, Arch. Pharm. Res., 38, 1686–
1701. DOI 10.1007/s12272-015-0640-5
Eren, D., Yalçın, İ. (2020). Rasyonel İlaç Tasariminda Moleküler Mekanik Ve
Moleküler Dinamik Yöntemlerin Kullanilma Amacı, Ankara Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi Dergisi, 44(2), 334-355. https://doi.org/10.33483/
jfpau.688351
Batool, M., Ahmad, B., Choi, S. (2019). A Structure-Based Drug Discovery
Paradigm, Int. J. Mol. Sci., 20(11), 2783. https://doi.org/10.3390/
ijms20112783
Bajad, N.G., Rayala, S., Gutti, G., Sharma, A., Singh, M., Kumar, A., Singh,
S.K. (2021). Systematic review on role of structure based drug design
(SBDD) in the identification of anti-viral leads against SARS-Cov-2,
Current Research in Pharmacology and Drug Discovery, 2, 100026. htt-
ps://doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100026
Aparoy, P., Reddy, K.K., Reddanna, P. (2012). Structure and Ligand Based
Drug Design Strategies in the Development of Novel 5- LOX In-
hibitors, Current Medicinal Chemistry, 19(22), 3763 – 3778.
DOI: 10.2174/092986712801661112
Lee, C., Huang, H., Juan, H. (2011). Reviewing Ligand-Based Rational Drug
Design: The Search for an ATP Synthase Inhibitor, Int. J. Mol. Sci.,
12(8), 5304-5318. https://doi.org/10.3390/ijms12085304
52 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

Fan, J., Fu, A., Zhang, L. (2019). Progress in molecular docking, Quantitative
Biology, 7, 83–89. DOI: 10.1007/s40484-019-0172-y
Tikhonova, I.G., Sum, C.S., Neumann, S., Engel, S., Raaka, B.M., Costanzi,
S., Gershengorn, M.C. (2008). Discovery of novel agonists and antago-
nists of the free fatty acid receptor one (FFAR1) using virtual screening,
Journal of medicinal chemistry, 51, 625-633. doi: 10.1021/jm7012425
Lengauer, T. Rarey, M. (1996). Computational methods for biomolecular dock-
ing, Current opinion in structural biology, 6, 402-406. DOI: 10.1016/
s0959-440x(96)80061-3
Audie, J., Scarlata, S. (2007). A novel empirical free energy function that ex-
plains and predicts protein–protein binding affinities, Biophysical Chem-
istry, 129(2), 198-211. https://doi.org/10.1016/j.bpc.2007.05.021
Kolb, P., Irwin, J.J. (2009). Docking screens: right for the right reasons?, Curr.
Top. Med. Chem., 9(9), 755-770. doi: 10.2174/156802609789207091.
Venkatraman, V., Ritchie, D.W. (2012) Flexible protein docking refinement
using pose-dependent normal mode analysis. Proteins, 80, 2262–2274.
doi:10.1002/prot.24115
Österberg, F., Morris, G.M., Sanner, M.F., Olson, A.J., Goodsell, D.S. (2002)
Automated docking to multiple target structures: incorporation of pro-
tein mobility and structural water heterogeneity in AutoDock, Proteins,
46, 34–40.
Rarey, M., Kramer, B., Lengauer, T., Klebe, G. (1996) A fast flexible docking
method using an incremental construction algorithm, J Mol Biol, 261,
470–489. doi:10.1006/jmbi.1996.0477
Jain, A.N. (2003) Surflex: fully automatic flexible molecular docking using a
molecular similarity-based search engine, J Med Chem, 46, 499–511.
doi:10.1021/jm020406h
Jones, G., Willett, P., Glen, R.C., Leach, A.R., Taylor, R. (1997) Development
and validation of a genetic algorithm for flexible docking, J Mol Biol,
267, 727–748. doi:10.1006/jmbi.1996.0897
Schapira, M., Abagyan, R., Totrov, M. (2003) Nuclear hormone receptor tar-
geted virtual screening, J Med Chem, 46, 3045–3059. doi:10.1021/
jm0300173
Friesner, R.A., Banks, J.L., Murphy, R.B. (2004). Glide: a new approach for
rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of doc-
king accuracy, J Med Chem, 47, 1739–1749. doi:10.1021/jm0306430
Venkatachalam, C.M., Jiang, X., Oldfield, T., Waldman, M. (2003) LigandFit: a
novel method for the shape-directed rapid docking of ligands to protein
active sites, J Mol Graph Model, 21, 289–307.
 Yasemin Keşkek Karabulut / Zeynep Şilan Turhan | 53

McGann, M.R., Almond, H.R., Nicholls, A., Grant, J.A., Brown, F.K. (2003)
Gaussian docking functions, Biopolymers, 68, 76–90. doi:10.1002/
bip.10207
Corbeil, C.R., Williams, C.I., Labute, P. (2012) Variability in docking success
rates due to dataset preparation, J Comput Aided Mol Des, 26, 775–786.
doi:10.1007/s10822-012-9570-1
Zhao, H., Caflisch, A. (2013) Discovery of ZAP70 inhibitors by high-through-
put docking into a conformation of its kinase domain generated by mole-
cular dynamics, Bioorg Med Chem Lett, 23, 5721–5726. doi:10.1016/j.
bmcl.2013.08.009
Trott, O., Olson, A.J. (2010) AutoDock Vina: improving the speed and accu-
racy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and
multithreading, J Comput Chem, 31, 455–461. doi:10.1002/jcc.21334
Ruiz-Carmona, S., Alvarez-Garcia, D., Foloppe, N. (2014) rDock: a fast, ver-
satile and open source program for docking ligands to proteins and
nucleic acids, PLoS Comput Biol, 10, e1003571. doi:10.1371/journal.
pcbi.1003571
Ece, A. (2023). Computer-aided drug design, BMC Chemistry, 17, 26. DOI:
10.1186/s13065-023-00939-w
Talele, T.T., Khedkar, S.A., Rigby, A.C. (2010). Successful applications of
computer aided drug discovery: moving drugs from concept to the
clinic, Current Topics in Medicinal Chemistry, 10(1), 127-141. doi:
10.2174/156802610790232251
Çevik, M., Bamford, C.G.G., Ho, A. (2020). COVID-19 pandemic—a focused
review for clinicians, Clinical Microbiology and Infection, 26(7), 842-
847. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.04.023
Sohrabi, C., Alsafi, Z., O’Neill, L, Khan, M., Kerwan, A., Al-Jabir, A., Iosi-
fidis, C., Agha, R. (2020). World Health Organization declares glob-
al emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19),
International Journal of Surgery, 76, 71-76. https://doi.org/10.1016/j.
ijsu.2020.02.034
McCoy, J., Wambier, C.G., Vano-Galvan, S., Shapiro, J., Sinclair, R., Ramos,
P.M., Washenik, K., Andrade, M., Herrera, S., Goren, A. (2020). Racial
variations in COVID‐19 deaths may be due to androgen receptor genetic
variants associated with prostate cancer and androgenetic alopecia. Are
anti‐androgens a potential treatment for COVID‐19?, J Cosmet Derma-
tol., 19(7), 1542–1543. doi: 10.1111/jocd.13455
Murray, M.F., Kenny, E.E., Ritchie, M.D., Rader, D.J., Bale, A.E., Giovanni,
M.A., Abul-Husn, N.S. (2020). COVID-19 outcomes and the human
genome, Genetics in Medicine, 22, 1175–1177.
54 | Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı ve Tasarımın Ticari Ürün Örneklerine Kısa Bir Bakış

Ovsyannikova, I.G., Haralambieva, I.H., Crooke, S.N., Poland, G.A., Kennedy,

R.B.J.I.R. (2020). The role of host genetics in the immune response to
SARS-CoV-2 and COVID-19 susceptibility and severity, Immunological
Reviews, 296(1), 205-219.
https://doi.org/10.1111/imr.12897
Trott,O., Olson, A.J. (2010). AutoDock Vina: improving the speed and accu-
racy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and
multithreading, J Comput Chem, 31(2), 455-461.
Popo, S.S., Badshah, Y., Shabbir, M., Rafiq, M. (2020). Molecular Docking Using
Chimera and Autodock Vina Software for Nonbioinformaticians, JMIR
Bioinformatics and Biotechnology, 1(1), e14232. doi: 10.2196/14232
Rauf, M.A., Zubair, S., Azhar, A. (2015). Ligand docking and binding site
analysis with pymol and autodock/vina, International Journal of Basic
and Applied Sciences, 4 (2), 168-177. doi: 10.14419/ijbas.v4i2.4123
Bölüm 5

β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Abdullah Biçer1

Özet
Bu derleme çalışmasında literatürde β-sülfonil ketonların sentez yöntemleri
incelenmiş olup 120 yıllık süreci kapsamaktadır. İlk β-Aril-β-sülfonil
ketonlar ve β-Alkil-β-sülfonil ketonlar güçlü asit ve bazlar kullanılarak
yapılmış olup zamanla bu katalizör şartlarında yan ürünlerin oluşmasından
dolayı farklı lewis asitleri, organometalik kompleksler ve makromoleküller
kullanılmıştır. Bu derlemede önce β-sülfonil ketonların organik kimyadaki
önemi ve sentez yolları genel olarak ele alınmıştır. Sentez yolları [1,4]-tiya-
Michael katılma reaksiyonlarıyla, Grignard, Pulmerer/aldol kondenzasyonu
üzerinden gerçekleşen sentez çalışmaları başta olmak üzere farklı sentez
yolları incelenmiştir. Sentez çalışmalarında önerilen reaksiyon mekanizmaları
da verilerek katılma reaksiyonlarında karbanyon karbotkatyon yada radikalik
mekanizma üzerinden gittiği ayrıca belirtilmiştir. Son bölümde ise asimetrik
sentez çalışmaları ile ilgili literatüre yer verilmiştir. Bu derleme çalışmasında
sentez ve mekanizma çeşitliliği açısından literatüre önemli bir katkı
sunmaktadır.

1. β-Sülfonil Ketonların Önemi ve Sentez Yolları

β-sülfonil ketonlar C-S bağ oluşum reaksiyonları ile elde edilen, organik
kimya ve medisinal kimyada önemli bir yere sahip olan bileşiklerdendir.
C-S bağ oluşum reaksiyonları: incelendiğinde literatürde en sık karşılaşılan
yöntem tiyollerin/merkaptanların α,β-doymamış ketonlara veya aldehitlere
1,4-katılmasıyla β-aril-β-merkapto ketonlar ve β-aril-β-merkapto aldehitlerin
sentezidir (Chu vd. 2005). Bu reaksiyonlar [1,4]-tiya-Michael katılma
reaksiyonları olarak da bilinir. β-Aril-β-merkapto ketonlar tiyokromanlar,
benzotiazapinler, 4,5-dihidroizoksazoller gibi biyoaktif bileşiklerin sentezinde
öncül moleküllerdendir (Kumar ve Akanksha 2007). Ayrıca, elektron çekici
özelliğe sahip olan sülfit grubu reaksiyon ortamında oluşan radikal ve

1 Öğr. Gör. Dr Abdullah Biçer, Bilecik Şeyh Edebali Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri
Koordinatörlüğü, [email protected], http://orcid.org/0000-0003-4648-1834

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1556
55
56 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

karbokatyon ara ürünlerinin kararlı kalmasına katkıda bulunur(Chinchilla ve

Najera 1997; Najera ve Sansano 1998; Paquette 2001).
β-sülfonil ketonlar ketonların sentezi için literatürde hidrosülfenilasyon,
β-tiyolasyon, tiyoalkilasyon terimi de kullanılmaktadır. Bu bileşiklerin
isimlendirmelerinde, β-sülfido karbonil, 2-merkapto karbonil, β-aril-β-
merkapto ketonlar ve β-alkil-β-merkapto ketonlar gibi farklı isimlendirmeler
literatürde yapılmıştır. (Alt vd. 2013; Garst vd. 2013; Guo vd. 2010). Ayrıca
konuyla ilgili ilk literatürlerde merkaptan ifadesi daha sık kullanılmakla
birlikte günümüzde hem merkaptan hemde tiyol ifadeleri kullanılmaktadır.
Tiyol ve merkaptan kelimeleri birbiri yerine kullanılabilmektedir (Bilge ve
Gürkan 1975). Tiyoller endüstride merkaptanlar olarak bilinir (Tözendemir
2020). Merkaptan kelimesi latine civa yakalayan anlamındaki “mercunum
captans” kelimesinden türemiştir. IUPAC adlandırmasında ise tiyol olarak
belirtilirler. Bunların yanı sıra SH grubu “sülfidril” grubu olarakta bilinir
(Tözendemir 2020).
Tiyollerin [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonlarında katalizör olarak
güçlü asit ve bazlar, lewis asitleri ve metal kompleksleri kullanılabilmektedir
(Bicer 2019). Ancak katalizör olarak güçlü asit ve bazlar kullanıldığında self-
kondenzasyon, polimerizasyon ve düzenlenme gibi reaksiyonlardan oluşan
yan ürünler oluşabilmektedir (Bicer 2019; Chu vd. 2007; Prabhakar vd.
2007). Bu reaksiyonlarında alternatif olarak lewis asitleri, iyonik sıvılar,
zeolitler, organometalik katalizörler ve PEG gibi çok sayıda makromoleküller
kullanılabilmektedir. Tiyol/merkaptan katılma reaksiyonlarında kullanılan
bazı katalizörler Tablo 1’de verilmiştir (Alt vd. 2013; Chen ve Shi 2011; Chu
vd. 2005, 2006, 2007; Corma vd. 2010; Davey ve Gwilt 1957; Hussain vd.
2007; Prabhakar vd. 2007; Garg vd. 2005; Khatik vd. 2006, ruheman vd.
2004; Yadav vd, 2003; Ye vd. 2023).
 Abdullah Biçer | 57

Tablo 1. Tiyol/merkaptan katılma reaksiyonlarında kullanılan bazı katalizörler

Kuvvetli Asitler
HCl, HClO4-SiO2
Kuvvetli Bazlar
NaOMe, Piperidin, Piridin, t-BuOK
Levis Asitleri
FeCl3, ZrCl4, ZrCl4-SiO2, InCl3, InI, InBr3, CdI2, I2, I2-Al2O3, Bi(NO3)3, Bi(OTf)3,
La(NO3)3.6H2O, Hf(OTf)3, CAN, NH4Cl-H2O, H2O, Zn(ClO4)2.6H2O,
CeCl3.7H2O, Cu(BF4)2, Pd, H3BO3, H2O, AlCl3, Al2O3-ZnCl2, Al2O3-KF, Al2O3-
DMF, SiO2, Na2CaP2O7, Yb(OTf)3, NbCl5
Organometalik Kompleksler

O O i-Pr i-Pr N N
Cu N N
Au
O O H2Zr
i-Pr i-Pr O O
ON Fe
SPh
ON

Diğer Reaktifler
Mg-Al hidrotalsitler, doğal fosfat-KF, BSA, PEG, n-Bu4NBr, [Pmim]Br, [Bmim]
PF6/H2O, [Bmim]BF4/H2O, siklodekstrin-H2O, Naftion®, SAC-13, misel çözeltisi
içinde SDS, zeolitler, kil, montmorilonit, montmorilonit- NiBr2,

Michael katılma reaksiyonlarında en ucuz, en etkili ve en yüksek verimi

elde etmek için katalizörler üzerine olan çalışmalar günümüzde de devam
etmektedir (Hussain vd. 2007; Ye vd. 2023). β-tiyokarbonil bileşikleri
[1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonları dışında farklı çıkış bileşiklerinden
yola çıkılarak Grignard, Pulmerer/aldol kondenzasyonu gibi yöntemlerle
sentezlenebilmektedir. Şekil 1’de kullanılan farklı sentez yöntemleri
özetlenmiştir.
58 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

O O O
PhSH Ph-SH
Ph Ph Ph Ph H

O O
PhSH/MgI N
+ Ph Ph S
H /H2O Ph Ph
S O R

Ph Ph

SPh Ph O
OR S O O
S B
Ph SPh Ph Ph Ph O
Ph

TMSO H SPh SPh

n-alkil
Ph S X Ph H H
O PhSSPh

Şekil 1. β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezinde kullanılan bazı

reaksiyonlar

1.2. [1,4]-Michael katılma reaksiyonları ile β-tiyokarbonil

bileşiklerinin sentezi
[1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonları β-tiyokarbonil bileşiklerinin
sentezinde en yaygın kullanılan reaksiyondur. Bu reaksiyonda genellikle lewis
asitleri katalizör olarak kullanılmaktadır. Lewis asidi ile yapılan reaksiyonlar
için önerilen mekanizmaların biri karbokatyon ara ürünü üzerinden
diğeri karbanyon ara ürünü üzerinden gidilecek şekilde ürün oluşumu
gösterilmiştir (Chu vd. 2006; Garg vd. 2005; Prabhakar vd. 2007)(Şekil 2).
Literatürde radikalik mekanizma ile yürüyen reaksiyonlarda katalizör olarak
CAN (seryum amonyum nitrat) ve Na metali kullanılmaktadır. Reaksiyon
mekanizmasında fenilsülfit (PhS.) araürünü oluşmakta ve bu radikalin α,β-
doymamış karbonil bileşiklerine radikalik katılması Şekil 3’de gösterilmiştir
(Chu vd., 2007; Biçer 2019).
α,β-Doymamış karbonil bileşiklerine tiyollerin [1,4]-Michael katılma
reaksiyonları ile ilgili ilk çalışma Posner tarafından yapılmıştır (Posner
1901 a,b; Posner 1902; Ruhemann 1904). Posner (1901) etanol içerisine
HCl katalizörlüğünde (1) nolu benzalasetofenona pentantiyolün katılma
reaksiyonunda (2) nolu bileşiğin yanı sıra tiyol grubunun karbonil grubuna
bağlanarak (3) nolu ditiyoasetal yapısının da oluşturduğunu rapor etmiştir.
 Abdullah Biçer | 59

Oluşan ürünler yükseltgendiğinde (3) nolu bileşikteki tiyol grupları yapıdan

ayrılarak (11) nolu yükseltgenme ürününün vermektedir (Gilman ve Cason
1950) (Şekil 4).

RSH
S O
R O O
LA LA

Lewis Asidi (LA)

S O
R O
LA

+
H

O
O H O
S +
LA RSH
S H S
R R
R

Şekil 2. Lewis asit katalize [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyon mekanizmaları

Ce(IV) Ce(III)
-H+
RSH RSH RS O
neat S
R

RSH
O
S
R

Na

Ph-S-H
Ph-S-H
+
Na

-H+
-H+
Na
Na
+ O
Ph-S
PhSNa Ph-S
Na
Ph Ph
Ph Ph Na
+
S O S

Ph Ph

Ph Ph Ph Ph
S O S S S O S S O
Ph Ph H
Ph Ph Ph Ph Ph Ph

Şekil 3. Radikalik yolla [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyon mekanizması

60 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Şekil 4. Benzalasetofenona (1) tiyol türevlerinin katılma reaksiyonu

Posner (1902) α,β-doymamış karbonil bileşiklerine aromatik tiyollerin

katılma reaksiyonunda sadece [1,4]-Michael katılma ürünün oluştuğunu
gözlemlemiştir. Benzalasetofenona (1) asetik asit içerisinde ZnCl2
katalizörlüğünde tiyofenolün katılması (9) nolu ürünü elde etmiştir (Gilman
ve Cason 1950). Gilman ve King (1925) grignard reaksiyonuyla β-sülfido
karbonil bileşiklerinin sentezini incelemiştir. Girignard reaktifi (5) nolu
p-toliltiyomagnezyum iyodürün benzalasetofenona katılmasıyla elde edilen
araürünü (6) ve araürün hidroliz edince (7) nolu bileşiği sentezlemişlerdir.
Nicolet (1931, 1935) benzalasetofenon ve benziltiyolün katalizör ve çözücü
kullanmadan buhar banyosu sıcaklığında ısıtarak katılma ürünü olan (4) nolu
bileşiği sentezlemiştir. Frank ve Smith (1946) etanol içinde benzalasetofenon
(1) ile uzun alkil zincirine sahip n-dodesiltiyolün reaksiyonundan yüksek
verimde (8) nolu β-tiyokarbonil bileşiğini elde etmişlerdir (Şekil 4).
Ruheman (1905a, b) kuvvetli baz olarak piperidin veya sodyum metoksit
kullanarak gerçekleştirdiği reaksiyonlarda benzilidenaseton (15) bileşiğine
tiyofenolün ve 3-metilbütil merkaptanın katılma reaksiyonunda (16) ve
(17) nolu bileşiklerin oluştuğunu gözlemlemiştir. Thompson (1951) (12)
nolu bileşiğin HCl katalizörlüğünde tiyoetanol ile reaksiyonundan bis-
sülfit katıldığı ürünü (13), pridin katalizörlüğünde yapılan reaksiyondan ise
mono-sülfit ürünü (14) nolu bileşikleri elde etmiştir (Şekil 5). Thompson
 Abdullah Biçer | 61

(1949, 1951) elde ettiği mono-sülfit ve bis-sülfit bileşiklerinin antioksidan

özelliklerini incelemişlerdir.

Şekil 5. (12) ve (15) Nolu moleküllere tiyol bileşiklerinin katılma reaksiyonları

Kumar ve Akanksha (2007) ZrCl4 katalizörlüğünde hem multi komponent

reaksiyon ile hem de kalkonlara [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonlarıyla
ilgili β-tiyokarbonil bileşiklerini sentezlemişlerdir. ZrCl4-SiO2 katalizörüyle
gerçekleştirdiği reaksiyonda istenilen ürünün yanı sıra çıkış bileşiği olan
keton türevinin 1,1-katılma reaksiyon ürünü (22) nolu bileşiğini de elde
etmişlerdir. Siklohekzanon bileşiğiyle yaptıkları tepkimede yan ürün olarak
(27) nolu bileşiği ve (26) nolu bis-kalkon bileşiğini elde etmişlerdir. Bu
reaksiyonlarda katalizör miktarı artırıldığında (% 80 mol oranında) ve
reaksiyon süresi uzatıldığında ürün veriminin değişmediği, ancak tiyofenol
miktarı artırıldığında yan ürünlerin oluştuğu gözlemlemişlerdir (Bicer 2019)
(Şekil 6).
Kumar vd. (2011) (20) nolu bileşiği ZrCl4 (%25 mol) katalizörüyle
kuru DCM ya da çözücüsüz ortamda reaksiyon tabii tutuklarında (21)
nolu β-sülfido karbonil bileşiklerini elde etmişlerdir. Sentezlenen bileşiklerin
anti-proliferatif, anti-osteoporotik ve anti-implantasyon aktivitelerini
incelenmiştir.
Movassagh ve Rakhshani (2011) t-BuOK katalizörlüğünde multi
komponent reaksiyon ile reaksiyon ortamında (18) ve (19) nolu bileşiklerden
önce kalkon türevi (20) elde edilmiş ve reaksiyon ortamında tiyofenolün (20)
nolu bileşiğe katılmasıyla (21) nolu β-tiyokarbonil bileşiğini sentezlenmiştir
(Şekil 6).
62 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Şekil 6. ZrCl4 ve ZrCl4-SiO2 katalizörleri ile [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonları

Ceylan vd. (2010) (28) nolu furan halkası içeren kalkon türevleri ile
tiyofenol ve merkapto asetik asidi çözücüsüz ortamda t-BuOK (% 6 mol)
katalizörlüğünde gerçekleştirdikleri reaksiyonda yüksek verimlerde (31)
nolu β-merkapto karbonil türevlerini elde etmişlerdir. β-Merkapto karbonil
türevlerinin insan patojeni bakterilere karşı antimikrobiyal özelliklerini
incelemişlerdir. Gürdere vd. (2008) ise metiltiyoglikolatın kalkonlara iyot
katalizörlüğünde yaptıkları reaksiyonlarda (30) nolu β-merkapto karbonil
türevlerini elde etmişlerdir. Yerli vd. (2012) furan halkası içeren kalkon
türevlerine iyot katalizörlüğünde yaptıkları reaksiyonlarda 2-mercaptoethanol
kullanarak (32) nolu β-tiyo karbonil türevlerini sentezlemişlerdir (Şekil 7).
Chu vd. (2005) 4-metoksi-3-büten-2-on bileşiğinin iyot katalize
reaksiyonlarını incelediklerinde 1.1 ekivalent (ek.) tiyofenol kullanıldığında
tiyofenol grubunun metoksi grubuyla yer değiştirme ürünü olan (34) nolu
bileşiği ve (34) nolu bileşiğe 1,4 katılma ürünü olarak (35) nolu bileşiği elde
etmişlerdir. Aynı reaksiyonu 2.2 ek. tiyofenol ile yaptıklarında %99 verimle
(35) nolu bileşiği sentezlemişlerdir.
 Abdullah Biçer | 63

Şekil 7. t-BuOK ve I2 katalizörleriyle kalkonlara [1,4]-tiya-Michael katılma

reaksiyonları

Ranu ve Mandal (2004, 2006) InI katalizörlüğünde farklı bir tiyol kaynağı
olarak dialkilsüfit (RSSR) kullanarak reaksiyon ortamında (37) nolu tiyolat
iyonu elde etmişlerdir. (38) nolu araürün α,β-doymamış ketonlar, aldehitler
ve karboksilik esterlere katılarak ilgili β-ketosulfit (39) ve β-siyanosülfit
bileşiklerini elde etmişleridir (Şekil 8).

Şekil 8. InI (36) katalizörüyle β-ketosulfit (41) türevlerinin sentezi

Biçer vd. (2019) bisbenziliden siklohekzanon türü bis-kalkonlara (26)

metalik sodyum katalizörlüğünde tiyofenolun katılma reaksiyonları ile
64 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

(42) nolu bis-sülfit türevlerini sentezlemişlerdir. Elde edilen bis-sülfit

bileşiklerinin hCAI, hCAII, AChE, BChE ve ALR2 enzimlerine karşı
inhibisyon özelliklerini incelemişlerdir (Biçer vd. 2019; Türkeş vd. 2023).
Ayrıca bazı bis-sülfit türevlerinin elektrokromizim özellikleri incelenmiştir
(Cin vd. 2019) (Şekil 9). Metalik sodyunla yapılan reaksiyonlarda Şekil 3’de
belirtilen mekanizmadaki PhSNa tuzu yan ürün olarak oluşmaktadır (Biçer
2019).
Aynı yıl içerisinde Guha vd. (2018) K2CO3 ve Amberlist-15 katalizörlerini
kullanarak bis-sülfit bileşiklerin sentezlemişlerdir. Ayrıca siklohekzanon
(23), aromatik aldehit (24) ve tiyol bileşiğinden yola çıkarak mikrodalga
şartlarında (42) nolu bis-sülfit bileşiklerini sentezlemişlerdir. Guha vd. (2018)
K2CO3 ile (40) nolu siklopentanondan elde edilen bis-kalkon bileşiğine
tiyofenolun katılma reaksiyonunda diastreomer karışımı elde etmiştir. Aynı
reaksiyon metalik sodyum katalizörlüğünde denendiğinde benzer sonuç elde
edilmektedir. Şekil 6’da yan ürün olarak oluşan (27) nolu bileşik (42) nolu
kalkon bileşiğinin metalik sodyum ve tiyofenol ile reaksiyonundan % 48
verimle elde edilmektedir. (27) nolu bileşik beyaz katı olup, E.N: 145-147
0
C olarak tespit edilmiştir (Şekil 9).

Şekil 9. Bis-kalkonlara [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonları

Bis kalkon bileşiklerine çift taraflı tiyol katılması literatürde bulunurken

tek yönden katılma ürünü bulunmamaktadır. Bu katılma reaksiyonuyla ilgili
yaptığım reaksiyonda (43) nolu bis-kalkon bileşiğine 1 ek. tiyofenol ve
metalik Na ile (44) nolu mono-sülfit türevi elde edildi (Şekil 10) .
 Abdullah Biçer | 65

(E)-2-(2,6-diklorobenziliden)-6-((2,6-diklorofenil)(feniltiyo)metil)
siklohekzanon (44): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.35 (m, 2H),
7.23- 7.16 (m, 7H), 7.08 (td, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.00(td, J = 8 Hz,
J = 4 Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 5.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.72- 3.66 (m,
1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.33- 2.21 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H),1.79-
1.66 (m, 2H) (Şekil 11). 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 200.45, 141.59,
138.24, 135.72, 135.31, 134.92, 134.55, 133.91, 133.08, 129.89, 129.41,
129.24, 128.90, 128.21, 128.12, 127.88, 127.69, 52.37, 51.91, 28.71,
28.52, 21.48. (Şekil 12).

Ph
Cl O Cl Cl S O Cl
Metaik Na
PhSH, rt
Cl Cl Cl Cl
43 44
Şekil 10. Bis-kalkondan mono-sülfit türevinin sentezi

7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 6.6 6.5 6.4 6.3 6.2 6.1 6.0 5.9 5.8 5.7 5.6 5.5 5.4 5.3 5.2
f1 (ppm)
2.13
7.34
1.14
1.10
0.87

1.00

1.00

1.09

2.09

1.09

2.14

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
f1 (ppm)

Şekil 11. (44) Nolu bileşiğin 1H-NMR spektrumu

66 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

146 145 144 143 142 141 140 139 138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125
f1 (ppm)

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10
f1 (ppm)

Şekil 12. (44) Nolu bileşiğin 13C-NMR spektrumu

Mamouni vd. (2010) hayvan kemik unu (Animal Bone Meal (ABM))
katalizörlüğünde alifatik ve aromatik tiyollerin kalkonlara selektif Michael
katılma reaksiyonlarını rapor etmişlerdir. Khatik vd. (2006) yılında katalizör
kullanmaksızın su ortamında α,β-doymamış karbonil bileşiklerine tiyollerin
%80-95 verimle konjuge katılmasını rapor etmiştir. Chu vd. (2006)
yaptıkları çalışmada Khatik grubunun prosedüründeki gibi çözücü olarak su
kullanarak birebir aynı reaksiyonu yaptıklarında NMR analiz sonucuna göre
reaksiyon verimini %15 olarak bulmuşlardır. Bu durumu ilgili çalışmalarında
referanslarda not olarak belirtmişlerdir.
Azizi vd. (2011) skuarik asit (5mg) katalizörlüğünde su içerisinde oda
sıcaklığında α,β-doymamış karbonil bileşiklerine aromatik amin ve tiyol
bileşikleriyle olan reaksiyonlarından ilgili β-amino karbonil ve β-sülfido
karbonil bileşiklerini sentezlediklerini rapor etmişlerdir.
Guo vd. (2010) rongalitin (Na⁺HOCH₂SO₂⁻) bazik ortamda
1,2-difenildisülfit (46) bileşiğiyle reaksiyonundan tiyolat anyonu elde ederek
α,β-doymamış ketonlara (45) ve esterlere [1,4]-Michael katılma reaksiyonuyla
(47) nolu β-sülfido karbonil bileşiklerinin sentezini gerçekleştirmişlerdir. Bu
sentez yoluyla tiyofenol doğrudan kullanılmadığından pis kokusunun önüne
geçilmiştir (Şekil 13)
 Abdullah Biçer | 67

Şekil 13. Rongalitin katalizörlüğünde β-sülfido karbonil türevlerinin sentezi ve

mekanizması

Bartolozzi vd. (2008) indirgeyici reaktif olarak Ph3P ortamında K2CO3

bazı ile (37) nolu disülfit bileşiği ve (48) nolu α,β-doymamış karbonil
bileşiğinden (49) nolu [1,4]-tiya-Michael katılma ürünlerinin sentezini
rapor etmişlerdir (Şekil 14)

Şekil 14. Ph3P ortamında K2CO3 bazı ile β-sülfido karbonil türevlerinin sentezi

Hussain vd. (2007) boraks katalizli oda sıcaklığında su içerisinde α,β-

doymamış ketonlar, nitriller ve esterler içeren tiyoller ve aminlerin Michael
katılma reaksiyonlarını incelemişleridir. Bu reaksiyonda katalizörün bazik
olması tiyol katılmasını katalizlemektedir. Metil akrilat ile tiyofenolün katılma
reaksiyonlarını incelediklerinde sadece su ortamında %5 verimle ürün elde
edilirken, %10 mol boraks ile verim %95’e kadar çıktığını rapor etmişlerdir
(Şekil 15). Huang vd. (2019) (50) nolu bis(pinokolato)diboran (B2pin2)
reaktifiyle, K2CO3 katalizörü ve 1,2-difenildisülfit (PhSSPh) (46) bileşikleri
68 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

kullanılarak kemoselektif olarak α,β-doymamış karbonil bileşiklerinin

β-tiyolasyonunu geliştirmişlerdir (Şekil 15).
Civit vd. (2015) katalizör olarak (48) nolu RS-Bpin reaktifini kullanarak
α,β-doymamış ketonlar ve aldehitlerden ilgili β-tiyokarbonil bileşiklerini
sentezlemişlerdir. Reaksiyon mekanizması incelendiğimde karbonil gruubunu
RS-Bpin reaktifi üzerindeki bor atomu bağlanarak aktive ettiği bu sayede bor
bile Lewis asit özelliği sayesinde karbonil grubunun oksijeniyle etkileşime
girmekte ve RS-Bpin reaktifindeki tiyol grubunun [1,4] katılmasıyla ilgili
β-tiyokarbonil bileşikleri elde edilmiştir (Bicer 2019) (Şekil 16).

Şekil 15. Katalizör olarak bor bileşikleriyle β-sülfido karbonil türevlerinin sentezi
 Abdullah Biçer | 69

O O
B R B
O S O O
O
S R R1 R2(H)
R1 R2(H)
O 49 50
R THF
S B O 1,2-tiyoboronasyon 1,4-tiyoboronasyon
48
MeOH
O
O
R1 R2(H) B
MeO O

R: Ph, Bn,Tol R
O S O
47
R1 R2(H) R1 R2(H)
47 51

Şekil 16. β-tiyokarbonil bileşikleri için 1,4- ve 1,2-tiyoboranasyon reaksiyonu

Tiyol kayağı olarak organik halojenürler ve sodyumtiyosülfatdan üretilen

(52) nolu Bunte tuzundan MeOH içerisinde TsOH varlığında reaksiyon
ortamında benziltiyol oluşmakta ve benziltiyolün (1) nolu bileşiğine
[1,4]-tiya-Michael katılmasıyla (4) nolu β-sülfido karbonil türevleri
sentezlenmiştir (Lin vd. 2015)(Şekil 17).

Şekil 17. Bunte tuzuyla β-sülfido karbonil türevlerinin sentezi

1.3. Pummerer/Mukaiyama aldol reaksiyonuyla β-tiyokarbonil

bileşiklerinin sentezi
Bu tür reaksiyonlarda genellikle silil enol eterler ve bisalkil sülfan (54)
ya da alkil sülfan (60) bileşikleri kullanılmaktadır. Ohshima vd. (1985)
siklohekzanonun silil enoleterleri (53) ile (54) nolu benzalditiyoasetalın
tritilyum tetrafloroborat (TrBF4) katalizörlüğünde, Pummerer/Mukaiyama
aldol reaksiyonuyla (56) nolu β-tiyokarbonil bileşiğini sentezlemişlerdir
(Bicer 2019) (Şekil 18).
70 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Parnes vd. (2014) TFE (2,2,2-trifloroetanol) çözücüsünde Cu(OTf)2

katalizörlüğünde aromatik ve alifatik aldehitler, ketonlar ve tiyol
bileşiklerinin multikompanent reaksiyonundan β-tiyokarbonil bileşiklerini
sentezlemişlerdir (Şekil 18).

Şekil 18. Pummerer/Mukaiyama reaksiyonuyla β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezi

Bu termodinamik kontrollü Pummerer/aldol reaksiyonunda aldehit ile

tiyol bileşiğinden oluşan (57) nolu elektrofilik tiyonyum iyonuna (58)
nolu vinil sülfit bileşiğinin nükleofilik katılma reaksiyonuyla (59) nolu
β-tiyokarbonil bileşiği sentezlemişlerdir. Sentez için ön görülen reaksiyon
mekanizması ilgilli reaksiyonun altında verilmiştir
Literatürde alifatik yan zincire sahip bazı mono-sülfit (62) türevleri mevcut
iken, alifatik yan zincir içeren bis-sülfit türevlerine rastlanılmamıştır. Mono-
sülfit türevlerinin genellikle silil enol eter (61) ve 1-pirolidonsikloalkanon
(64) türevleri kullanılarak sentezlendiği görülmektedir. Sililenoleter (61) ile
alkil sülfan (60) bileşikleriyle ve alkilsülfon (63) ile 1-pirolidonsikloalkanon
(64) türevleri kullanılarak mono-sülfit bileşikleri sentezlenebilmektedir
 Abdullah Biçer | 71

(Şekil 19). (Braga vd. 1999; Ono vd. 1981; Ono vd. 1987; Katritzky vd.
1996; Khan ve Paterson 1982; Kobayashi vd. 1998; Paterson ve Fleming
1979; Yoshida vd. 1993).

Şekil 19. Sililenoleter ve 1-pirolidonsikloalkanon türevleri ile mono-sülfit bileşiklerinin

eldesi

Yoshida vd. (1993) silil enol eter ve allil silan gibi organosilisyum
bileşikleri ile alfa konumunda heteroatom taşıyan organokalay bileşiğinin
(65) anodik oksidasyonu ile yapılan reaksiyonda alkil yan zincir içeren (68)
nolu β-tiyo karbonil bileşiklerini elde etmişlerdir (Şekil 20).

OSiMe3 SPh O
SPh SPh C8H17Br SPh
LDA
C8H17 SnBu3 C8H17
SnBu3 THF Li SnBu3 -2e

65 66 67 68

Şekil 20. Organokalay bileşikleriyle mono-sülfit bileşiklerinin eldesi

Groth vd. (1993) çinko enolatların α-klorosülfidler ile tiyoalkilasyonu

ile ilgili β-tiyokarbonil bileşiklerini elde etmişlerdir. Elde edilen ürün
β-tiyokarbonil ürünü olmasına karşın makalede α-tiyoalkilasyon terimi
kullanılmıştır. Bu reaksiyonda potasyum hidrür (KH) (69) nolu bileşikte
karbonil bileşiğinin alfa konumundan proton koparmakta ve oluşan
enol yapısına ZnCl2 bağlanarak (70) nolu çinko enolat oluşur ardından
α-klorosülfit bileşiğine bağlanarak (71) nolu mono-sülfit ürününü
vermektedir (Şekil 21).
72 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

O OZnCl R2 O
SPh CH3 R
CH3 CH3 R1 1
KH Cl
SPh
R2
ZnCl2

69 70 71

Şekil 21. Çinkoenolat bileşikleriyle mono-sülfit bileşiklerinin eldesi

1.4. Diğer reaksiyon yolları β-tiyokarbonil bileşiğinin sentezi

[1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonları ve Pummerer/Mukaiyama
aldol reaksiyonları dışında β-hidroksi keton türevlerinin tiyol türevleriyle
yerdeğiştirme reaksiyonlarıyla, propargil alkolerin renyum katalizörüyle
Meyer-Schuster düzenlenme reaksiyonuyla, elementel kükürt ve aril
halojenür bileşiklerinin reaksiyonu gibi farklı çıkış bileşiklerinden yola
çıkılarak β-tiyokarbonil bileşiğinin sentezi yapılabilmektedir.
Gardiner vd. (2002) β-hidroksi keton (72) bileşiğini önce tosilat türevine
dönüştürüp ardından lityum tiyofenoksit ile yer değiştirme reaksiyonuna
tabi tutarak iki tiyoeter ürünü (73) ve (74) nolu ürünü (minor ürün) elde
etmişlerdir (Şekil 22).

Şekil 22. Yer değiştirme reaksiyonu üzerinden β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezi

Garst vd. (2013) propargil alkolerin (75) renyum katalizörü eşliğinde

Meyer-Schuster düzenlenme reaksiyonuyla ilgili kalkon (76) bileşiklerini
elde etmişlerdir. Ardından kalkon bileşiğine 4-klorotiyofenol bileşiğin
[1,4] Michael katılmasıyla (77) nolu β-sülfido karbonil bileşiklerini
sentezlemişlerdir (Şekil 23).
 Abdullah Biçer | 73

O
Cl Cl Cl
Re SMe
Cl 2
OPPh3
R1 R1 O Cl SH S O
% 2 mol
HO R3 R1
o
R2 EtOAc, 70 C R2 R3 rt R3
R2

75 76 77

Şekil 23. Propargil alkoler üzerinden β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezi

Gholinejad ve Firouzabadi (2015) CuFe2O4 katalizörlüğünde elementel

kükürt ve (78) nolu aril halojenür bileşiklerinin etilakrilat gibi elektron
çekici grupları bulunan alkenlere katılmasıyla (79) nolu β-sülfido karbonil
bileşiklerini elde etmişlerdir (Şekil 24).

Şekil 24. CuFe2O4 katalizörlüğünde “S” kullanarak β-tiyokarbonil bileşiklerinin

sentezi

Min vd. (2018) 1,3-ditiyanın (83) FeCl3 katalizörü ile kalkonlara (15)
katılma reaksiyonuyla (84) nolu tiyoeter-tiyoformatların doğrudan sentezini
gerçekleştirmişlerdir. Reaksiyon ortamında (83) nolu 1,3-ditiyanın [1,4]
katılma reaksiyon ürünü olan (83) nolu bileşik oluşmamıştır. Reaksiyon
ortamında hiçbir ditianil çapraz eşleşme ürünü gözlenmemiştir (Şekil 25).

S H

O FeCl3.6H2O S S
S O O
NCS, DCM, rt
Ph CH3 S S
S Ph CH3 Ph CH3
S
15 83 ditiyan radikal 84 85 gözlenmedi

Şekil 25. 1,3-ditiyanın (83) FeCl3 katalizörlüğünde kalkonlara katılması

74 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Soga vd. (1990) Asetonitril içerisinde TrClO4 katalizörlüğünde

feniltiyotrimetilsilanın (PhS-TMS) dimetilasetal kalkonun (86)
reaksiyonundan (87) (E ve Z karışımı 1:4 ) nolu tiyol türevleri ve (9) nolu
β-tiyokarbonil ürününü elde etmişlerdir (Şekil 26).

Şekil 26. Dimetilasetal kalkon (86) bileşiklerinden Michael katılma ürünlerinin eldesi

Lin vd. (2008) derisik HCl katalizörü ve farklı sıcaklıklarda (80) nolu tiyol
kaynağı bileşikle kalkonların (81) reaksiyonunda (82) nolu β-tiyokarbonil
bileşiklerini sentezlemişlerdir (Şekil 27). (80) Nolu tiyol kaynağının asidik
ortamda RSH eldesine ait önerilen mekanizma Şekil 27’de verilmiştir.

O O R4
R4
R1 O R S
HCl (der.) O
R1
R2 R3 60-95 C
o
RS SR R2 R3

80 81 82

O O O O +
H 2O
O H O
HCl (der.) O
+
H H 2O
deasetilasyon H SR
RS SR O O
RS SR RHS SR SR
H HO SR HO

R4 R4 RSH RSH
R1 O + R S
H O
R1
R2 R3 RSH R2 R3

Şekil 27. (80) nolu tiyol kaynağı ile HCI katalizörlüğünde β-tiyokarbonil bileşiklerinin
sentezi

1.5. Asimetrik Michael katılma reaksiyonlarıyla β-tiyokarbonil

bileşiklerinin sentezi
Katalitik asimetrik sentez kiral yapıların eldesinde kullanılan oldukça
kullanışlı bir yöntemdir. Katalitik reaksiyonlar arasında α-β-doymamış
karbonil bileşiklere kükürtün enantiyoselektif konjuge katılması ile
β-konumunda sterogenik karbon merkezi oluşturmaktadır (Skarzeswski vd.
2001). Tiyollerin enantiyomerik [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonlarında
 Abdullah Biçer | 75

pek çok kiral ligant kullanılmaktadır (Tözendemir ve Tanyeli 2020, 2021;

Yang vd. 2017).
Asimetrik [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonları (sulfa-Michael katılma)
ile ilgili ilk çalışma (90) nolu katalizör ile (88) nolulauril merkaptanın ve
(89) nolu metil metakrilata katılma reaksiyonundan (91) nolu bileşiğin
eldesiyle başlamıştır (Inoue vd. 1968; Tözendemir 2020)(Şekil 28).

HN
Me O Me ∗ O
n-C12H25SH 90
O Me dioksan, 21 gün C12H25S O Me
88 89 91

Şekil 28. Metil metakrilat ve lauril merkaptanın [1,4]-tiya-Michael katılma

reaksiyonu

Corma vd. (2010) altın (I) ve altın (III) komplekslerini ((99) ve (100))
kullanarak yüksek verim ve enantiyoseçicilikte alkinlerin ve elektron eksikliği
olan olefinlerin hidrotiyalasyonu ile bir dizi vinil sülfit ve alkil sülfür bileşiğini
sentezlemişlerdir. Ayrıca altının oksidasyon durumunun etkisi ve ligandın
altın ve substratlar etrafındaki hacminin hidrotiyalasyon reaksiyonlarının
aktivitesi ve seçiciliği üzerindeki etkisi incelenmiştir (Şekil 30).
76 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Şekil 29. Cinchona alkoloid türevleri ile asimetrik β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezi

PhSH Ph N
O S O Au Cl
N N
R1 R2 Au(I) / Au(III) R1 R2
Au
98 O
O
R1: H, Ph,
R2: Me, OMe, O-nBu, Ph

Au (III) Au(I)
99 100

Şekil 30. Altın içeren komplekslerle asimetrik β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezi

Alt vd. (2013) (103) nolu organometalik katalizörle olefinlere ve α,β-

doymamış ketonlara alifatik ve aromatik tiyollerin [1,4]-Michael katılma
reaksiyonlarından (102) nolu β-tiyokarbonil bileşiklerini sentezlemişlerdir
(Şekil 31). Bu çalışmada gerçekleşen bu reaksiyonu hidrosülfenilasyon olarak
tanımlanmıştır. Reaksiyon mekanizmasında kalkona katılan PhS grubu
organamelik demir kompleksi üzerinden bağlandığı Şekil 31’de gösterlmiştir.
 Abdullah Biçer | 77

Şekil 31. Demir içeren komplekslerle asimetrik β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezi ve

reaksiyon mekanizması

Kitanosono vd. (2012) sulu ortamda kiral 2,2’-bipiridin (105) (%12 mmol)
ve Sc(OTf)3 (%0.5 mmol) ve pridin (%20 mmol) katalizörler sistemiyle kalkon
bileşiklerine ve tiyolerin asimetrik [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonlarıyla
(106) nolu sülfit bileşiklerini % 92 verim % 91 ee ile sentezlemişlerdir. Bonollo
vd. (2011) sulu ortamda (104) nolu bileşik ve Sc(OTf)3 (%2 mmol) lewis asidi
ile kalkonlara tiyolerin asimetrik [1,4]-tiya-Michael katılma reaksiyonlarıyla
%97 verim %88 ee ile (97) nolu ürünü elde etmişlerdir (Şekil 32).

Şekil 32. Kiral 2,2’-bipiridin katalizörleriyle asimetrik β-tiyokarbonil bileşiklerinin

sentezi
78 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Kumar ve Akanksha (2007) ılıman ve nötral koşullar altında

aminokatalizörler kullanarak (ör. L-prolin (109)) [1,4]-tiya-Michael
katılma reaksiyonlarında %39 ee ile (110) nolu ürünü elde etmişlerdir. Aynı
reaksiyonu S-prolinle yapıldığında, %45 ee ile sentezlemişlerdir (Şekil 33).

COOH
N
H
R2 R3 % 30 mol R1 R2 R3
109 R4
R1 O R4-SH
S O
MeOH, rt
107 108 110

Şekil 33. L-prolin (109) ile asimetrik β-tiyokarbonil bileşiklerinin sentezi

(112) nolu β-aril-β-merkapto keton bileşiği için üç farklı reaksiyon yolu

Şekil 34’de gösterilmiştir. (112) nolu bileşiğin R izomeri BSA katalizörüyle
%40 verim (%2 ee), (+)-cinchonine katalizörüyle %72 verim (%93 ee)
ve metalik sodyum katalizörüyle %64 verim (%97.1 ee) oranlarında elde
edilmiştir (Yakalı 2020) (Şekil 34).

Şekil 34. (113) nolu β-aril-β-merkapto keton türevlerinin sentez yöntemleri

Mala vd. (2023) kalkonlara (119) nolu katalizör ile (115) nolu
ditiyomanolatın “ball mill” yöntemi ve toluen içerisinde reaksiyona
tabi tutmuş ve bu reaksyonlarda değişen oranlarda (116), (117) ve
(118) ürünlerini elde etmişlerdir. Aynı reaksiyonları dibenzilmalonat ile
yaptıklarında reaksiyonda ürün elde edememiştir (Şekil 35).
 Abdullah Biçer | 79

O O O
O
Ph Ph BnS SBn H
N
114 N O
119 115
MeO
(% 5 mol)
HN CF3
Ph BnS Ph
Ph BnS N
O O
O O SBn
O F 3C
Ph O Ph 119
Ph
BnS
ball mill: % 99, ee % 96, % 100 116
Toluen, rt: o % 55, ee % 89, 1:0.2 116:118
116 117 118 Toluen, 60 C: % 99, ee % 99, 1:0.2:0.4 116:117:118

Şekil 35. β-aril-β-merkapto keton türevleri (118)’in sentezi

80 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

REFERANSLAR
Alt, I., Rohse, P., & Plietker, B. (2013). Mild Hydrosulfenylation of Olefins
under Neutral Conditions Using a Defined NHC-Ligated Iron–Sulfur
Catalyst. ACS Catalysis, 3(12), 3002-3005.
Azizi, N., Saki, E., & Edrisi, M. (2011). Squaric acid as an impressive organo-
catalyst for Michael addition in water. Comptes Rendus Chimie, 14(11),
973-977.
Bartolozzi, A., Foudoulakis, H. M., & Cole, B. M. (2008). Development of
a tandem base-catalyzed, triphenylphosphine-mediated disulfide reducti-
on-Michael addition. Synthesis, 2008(13), 2023-2032.
Biçer, A., Taslimi, P., Yakalı, G., Gülçin, I., Gültekin, M. S., & Cin, G. T. (2019).
Synthesis, characterization, crystal structure of novel bis-thiomethylcyc-
lohexanone derivatives and their inhibitory properties against some me-
tabolic enzymes. Bioorganic chemistry, 82, 393-404.
Biçer, A. (2019). Siklohekzanon Yapısı İçeren Bis-sülfit, Bis-sülfon ve β-ami-
no Karbonil Bileşiklerinin Sentezi ve Enzim İnhibisyon (hCA I, hCA II,
AChE ve BChE) Çalışmaları, Doktora Tezi, Akdeniz Üniversitesi, Fen
Bilimleri Enstitüsü.
Bilge, A. N., & Gürkan, E. (1975). Çağlayan Kimya Sözlüğü (Türkçe-İngilizce)
Bonollo, S., Lanari, D., Pizzo, F., & Vaccaro, L. (2011). Sc (III)-catalyzed enan-
tioselective addition of thiols to α, β-unsaturated ketones in neutral wa-
ter. Organic Letters, 13(9), 2150-2152.
Braga, A. L., Dornelles, L., Silveira, C. C., & Wessjohann, L. A. (1999). Lewis
Acid Mediated Selective Chalcogenalkylation of Silyl Enol Ethers with
[O, S]-Acetals. Synthesis, 1999(04), 562-564.
Braga, A. L., Dornelles, L., Silveira, C. C., & Wessjohann, L. A. (1999). Lewis
Acid Mediated Selective Chalcogenalkylation of Silyl Enol Ethers with
[O,S]-Acetals. Synthesis, 1999(04), 562-564.
Ceylan, M., Gürdere, M. B., Gezegen, H., & Budak, Y. (2010). Potassium–
Tertiary Butoxide–Assisted Addition of Thioglicolic Acid to Chalcone
Derivatives Under Solvent-Free Conditions. Synthetic Communicati-
ons®, 40(17), 2598-2606.
Chen, W., Shi, L. (2008). Ammonium chloride-catalyzed carbon–sulfur bond
formation in water, Catal. Commun., 9: 1079-1081.
Chinchilla, R., Najera, C., (1997). Synthetic applications of sulfones as cationic
reagents. Recent Res. Dev. Org. Chem., 1: 437-467.
Chu, C. M., Gao, S., Sastry, M. N. V., Yao, C.F. (2005). Iodine-catalyzed Micha-
el addition of mercaptans to α-β-unsaturated ketones under solvent-free
conditions, Tetrahedron Lett., 46: 4971-4974.
 Abdullah Biçer | 81

Chu, C. M., Huang, W. J., Lu, C., Wu, P., Liu, J. T., Yao, C. F. (2006). The
iron(III) chloride-mediated 1,4-addition of mercaptans to α-β-unsatura-
ted ketones and esters under solvent free conditions, Tetrahedron Lett.,
47: 7375-7380.
Chu, C. M.. Gao, S.. Sastry, M. N. V.. Kuo, C.W.. Lu, C.. Liu, J. T., Yao, C. F.
(2007). Ceric ammonium nitrate (CAN) as a green and highly efficient
promoter for the 1,4-addition of thiols and benzeneselenol to α-β-unsa-
turated ketones, Tetrahedron, 63: 1863-1871.
Civit, M. G., Sanz, X., Vogels, C. M., Webb, J. D., Geier, S. J., Decken, A. Bo,
C., Westcott, S.A., Fernandez, E. (2015). Thioboration of α,β-Unsatura-
ted Ketones and Aldehydes toward the Synthesis of β‑Sulfido Carbonyl
Compounds, J. Org. Chem., 80: 2148-2154.
Corma, A., González-Arellano, C., Iglesias, M., & Sánchez, F. (2010). Efficient
synthesis of vinyl and alkyl sulfides via hydrothiolation of alkynes and
electron-deficient olefins using soluble and heterogenized gold complexes
catalysts. Applied Catalysis A: General, 375(1), 49-54.
Davey, W., & Gwilt, J. R. (1957). 197. Chalcones and related compounds. Part
II. Addition of thiols and esters to the chalcone system. Journal of the Che-
mical Society (Resumed), 1015-1017.
Frank, R. L., Smith, P. V. (1946). The Preparation of Mercaptans from Alcohols
1, J. Am. Chem. Soc., 68 (10): 2103-2104.
Gardiner, J. M., Crewe, P. D., Smith, G. E., Veal, K. T., Pritchard, R. G., & War-
ren, J. E. (2003). Synthesis, stereostructure, and conformations of novel
Bi-and trifunctional (+)-isomenthone derivatives. Organic Letters, 5(4),
467-470.
Garg, S. K., Kumar, R., & Chakraborti, A. K. (2005). Copper (II) tetraflu-
oroborate as a novel and highly efficient catalyst for Michael addition
of mercaptans to α, β-unsaturated carbonyl compounds. Tetrahedron let-
ters, 46(10), 1721-1724.
Garst, A. E., Badiceanu, A. D., & Nolin, K. A. (2013). Synthesis of β-sulfanyl
ketones via a tandem rearrangement-conjugate addition reaction cataly-
zed by a Re(V)-oxo complex. Tetrahedron Letters, 54(6), 459-461.
Gholinejad, M., & Firouzabadi, H. (2015). One-pot odorless thia-Michael re-
action by copper ferrite nanoparticle-catalyzed reaction of elemental
sulfur, aryl halides and electron-deficient alkenes. New Journal of Che-
mistry, 39(8), 5953-5959.
Gilman, H., Cason L. F. (1950). Some Addition Reactions of Chalcones. I,
The Preparation of Some γ-Ketosulfones. J. Am. Chem. Soc., 72 (8):
3469-3472.
Gilman, H., King, W. B. (1925). Some Reactions of Substituted Mercaptomag-
nesium Halides. J. Am. Chem. Soc., 47 (4): 1136-1143.
82 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Groth, U., Huhn, T., & Richter, N. (1993). Thioalkylation of enolates, II.–α‐
Thioalkylation of Zinc Enolates to α,α‐Disubstituted Ketones. Liebigs
Annalen der Chemie, 1993(1), 49-54.
Guha, C., Pal, R., & Mallik, A. K. (2012). A facile and highly diastereoselective
synthesis of cis-2,4-diarylthiochromans. Arkivoc, 9, 85-94.
Guha, C., Sepay, N., Halder, T., & Mallik, A. K. (2018). Remarkable dias-
tereoselectivity of the thia-michael reaction on α, α′-di [(E)-benzylide-
ne] alkanones: exclusive formation of a meso product. Synlett, 29(09),
1161-1166.
Guo, W., Lv, G., Chen, J., Gao, W., Ding, J., & Wu, H. (2010). Rongalite® and
base-promoted cleavage of disulfides and subsequent Michael addition
to α,β-unsaturated ketones/esters: an odorless synthesis of β-sulfido car-
bonyl compounds. Tetrahedron, 66(13), 2297-2300.
Gürdere, M. B., Gezegen, H., Budak, Y., & Ceylan, M. (2012). Iodine-cataly-
zed addition of methyl thioglycolate to chalcones. Phosphorus, sulfur, and
silicon and the related elements, 187(8), 889-898.
Helder, R., Bolt, W., & Wynberg, H. (1977). Alkaloid catalyzed asymmetric
synthesis. 3. Addition of mercaptans to 2-cyclohexene-1-one-determina-
tion of enantiomeric excess using C-13 NMR. Tetrahedron Letters, (25),
2181-2182.
Hiemstra, H., & Wynberg, H. (1981). Addition of aromatic thiols to conjuga-
ted cycloalkenones, catalyzed by chiral. ß-hydroxy amines. A mechanistic
study of homogeneous catalytic asymmetric synthesis. Journal of the Ame-
rican Chemical Society, 103(2), 417-430.
Huang, X., Li, J., Li, X., Wang, J., Peng, Y., & Song, G. (2019). Catalyst-free
chemoselective α-sulfenylation/β-thiolation for α, β-unsaturated carbonyl
compounds. RSC advances, 9(45), 26419-26424.
Hussain, S., Bharadwaj, S. K., Chaudhuri, M. K., & Kalita, H. (2007). Borax
as an Efficient Metal‐Free Catalyst for Hetero‐Michael Reactions in an
Aqueous Medium.
Inoue, S., Ohashi, S. I., Tabata, A., & Tsuruta, T. (1968). Synthesis of op-
tically active polymers by asymmetric catalysts. VIII. Asymmetric pol-
yaddition of dimercaptan to dimethacrylate by optically active amine as
catalyst. Die Makromolekulare Chemie: Macromolecular Chemistry and Phy-
sics, 112(1), 66-72.
Katritzky, A. R., Chen, J., & Belyakov, S. A. (1996). α-(Benzotriazolyl) met-
hyl phenyl thioethers: Convenient reagents for α-phenylthioalkylation of
silylated nucleophiles. Tetrahedron letters, 37(37), 6631-6634.
Khan, H. A., & Paterson, I. (1982). O-silylated enolate phenylthioalkylation:
a new synthesis of unsaturated 1, 5-dicarbonyl compounds. Tetrahedron
Letters, 23(23), 2399-2402.
 Abdullah Biçer | 83

Khatik, G. L., Kumar, R., & Chakraborti, A. K. (2006). Catalyst-free conju-

gated addition of thiols to α, β-unsaturated carbonyl compounds in wa-
ter. Organic letters, 8(11), 2433-2436.
Kitanosono, T., Sakai, M., Ueno, M., & Kobayashi, S. (2012). Chiral-Sc catal-
yzed asymmetric Michael addition/protonation of thiols with enones in
water. Organic & Biomolecular Chemistry, 10(35), 7134-7147.
Kobayashi, K., Kawakita, M., Irisawa, S., Akamatsu, H., Sakashita, K., Mori-
kawa, O., & Konishi, H. (1998). α-Sulfenylalkylation of carbonyl com-
pounds at the α-position via magnesium amide-induced enamine sulfeny-
lalkylation with sulfoxides. Tetrahedron, 54(12), 2691-2696.
Kumar, A., Tripathi, V. D., Kumar, P., Gupta, L. P., Trivedi, R., Bid, H., &
Chattopadhyay, N. (2011). Design and synthesis of 1, 3-biarylsulfanyl
derivatives as new anti-breast cancer agents. Bioorganic & medicinal che-
mistry, 19(18), 5409-5419.
Kumar, A., Akanksha, A (2007). Amino acid catalyzed thio-Michael addition
reactions. Tetrahedron, 63(45), 11086-11092.
Kumar, A., Akanksha, A. (2007). Multicomponent, solvent-free synthesis of
β-aryl-β-mercapto ketones using zirconium chloride as a catalyst, Tetra-
hedron Lett., 48: 873-8734.
Xu, L. W., Li, L., Xia, C. G., & Zhao, P. Q. (2004). Efficient coupling reactions
of arylalkynes and aldehydes leading to the synthesis of enones. Helvetica
chimica acta, 87(12), 3080-3084.
Lin, C., Zhao, X. L., Ouyang, Y., Yu, H. F., & Dong, D. W. (2008). Solvent‐
free Thia‐Michael Addition Reactions Using 3‐[Bis(alkylthio)methylene]
pentane‐2,4‐diones as Efficient and Odorless Thiol Equivalents. Chinese
Journal of Chemistry, 26(8), 1431-1434.
Lin, Y. M., Lu, G. P., Cai, C., & Yi, W. B. (2015). An odorless thia-Micha-
el addition using Bunte salts as thiol surrogates. RSC Advances, 5(34),
27107-27111.
Mała, Ż. A., Janicki, M. J., Góra, R. W., Konieczny, K. A., & Kowalczyk, R.
(2023). Mechanochemical Assisted Chemoselective and Stereoselecti-
ve Hydrogen‐Bonding Catalyzed Addition of Dithiomalonates to Eno-
nes. Advanced Synthesis & Catalysis, 365(19), 3342-3352.
Mamouni, R., Abrouki, Y., El Haddad, M., Saffaj, N., El Antri, S., Routier, S.,&
Lazar, S. (2010). Animal bone meal (ABM): A novel natural catalyst for
thia-michael addition. Letters in Organic Chemistry, 7(3), 269-271.
Min, D., Yuan, X., Liu, T., Liu, J., & Tang, S. (2018). Fe‐catalyzed dithiane
radical induced C−S bond activation−addition to α,β‐unsaturated keto-
nes. Advanced Synthesis & Catalysis, 360(9), 1795-1799.
84 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Movassagh, B., & Rakhshani, A. (2011). A mild and highly efficient one-pot
three-component reaction for carbon–sulfur bond formation catalyzed by
potassium tert-butoxide. Chinese Chemical Letters, 22(10), 1179-1182.
Najera, C., Sansano, J. M., (1998). Synthetic applications of functionalized sul-
fones as carbanionic reagents. Recent Res. Dev. Org. Chem., 2: 637-683.
Nicolet, B. H. (1931). The Mechanism of Sulfur Labiliy in Cysteine and Its
Derivatives. I. Some Thio Ethers Readily Split By Alkali. J. Am. Chem.
Soc., 53 (8): 3066-3072.
Nicolet, B. H. (1935). The Addition of Mercaptans to Certain Double Bonds.
J. Am. Chem. Soc., 1935, 57 (6): 1098-1099.
Ohshima, M., Murakami, M., Mukaiyama, T. (1985). A Convenient Method
for The Preparation of γ -ketosulfides from Thioacetals, Chem. Lett., 14:
1871-1874.
Ono, N., Jun, T. X., Hashimoto, T., & Kaji, A. (1987). Lewis acid-induced nuc-
leophilic substitution reactions of α-nitro sulphides. Journal of the Chemi-
cal Society, Chemical Communications, (12), 947-948.
Ono, N., Miyake, H. ve Kaji, A. (1981). A New Synhtesis of 2-Alkilcyclopenta-
nones, Synthesis, 12, 1003-1004.
Paquette, L.A., (2001). The electrophilic and radical behavior of α-halosulfonyl
Systems, Synlett, (1): 0001-0012.
Parnes, R., Narute, S., Pappo, D. (2014). Thiol-Promoted Selective Addition of
Ketones to Aldehydes, Org. Lett., 16: 5922-5925.
Paterson, I., & Fleming, I. (1979). α-Alkylation and α-alkylidenation of car-
bonyl compounds: Lewis acid-promoted phenylthioalkylation of o-sily-
lated enolates. Tetrahedron Letters, 20(23), 2179-2182.
Posner, T. (1901). Zur Kenntniss der Disulfone. VI. Ueber Sulfonalderivate
ungesättigter Ketone, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,
34 (2): 1395-1405.
Posner, T. (1902). Zur Kenntniss der Disulfone. IX. Weitere Mittheilungen über
schwefelhaltige Derivate ungesattigter Ketone. Berichte der deutschen
chemischen Gesellschaft, 35 (1): 799-816.
Prabhakar, P., Suryakiran, N., Narasimhulu, M., & Venkateswarlu, Y. (2007).
A mild and efficient 1,4-addition of thiols and phenols to α,β-unsatura-
ted carbonyl compounds using La(NO3)3·6H2O as a catalyst under sol-
vent-free conditions. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 274(1-
2), 72-77.
Rana, N. K., Selvakumar, S., & Singh, V. K. (2010). Highly enantioselective
organocatalytic sulfa-Michael addition to α, β-unsaturated ketones. The
Journal of Organic Chemistry, 75(6), 2089-2091.
 Abdullah Biçer | 85

Ranu, B. C., & Mandal, T. (2004). Indium (I) iodide-promoted cleavage of

dialkyl disulfides and subsequent Michael addition of thiolate anions to
conjugated carbonyl compounds. Synlett, 2004(07), 1239-1242.
Ranu, B. C., & Mandal, T. (2006). Indium (I) iodide promoted cleavage of
dialkyl disulfides Application of the Michael addition of thiolate anions
to conjugated carbonyl compounds and regioselective ring opening of
epoxides. Canadian journal of chemistry, 84(5), 762-770.
Ruhemann, S. (1904). The combination of mercaptans with olefinic ketonic
compounds, Proceedings of thr Chemical Society, 20 (3): No 287.
Ruhemann,  S. (1905). The combination of mercaptans with unsaturated keto-
nic compounds. J. Chem. Soc., Trans., 87: 461-468.
Ruhemann, S. (1905). The combination of mercaptans with olefinic ketonic
compounds. J. Chem. Soc., Trans., 87: 17-25.
Skarżewski, J., Zielińska-Błajet, M., & Turowska-Tyrk, I. (2001). Simple prepa-
ration of enantiomeric Michael adducts of thiophenol to chalcones: ea-
sily available new chiral building blocks. Tetrahedron: Asymmetry, 12(13),
1923-1928.
Soga, T., Takenoshita, H., Yamada, M., Han, J. S., & Mukaiyama, T. (1991).
Reactions of α,β-unsaturated ketone acetals with trimethylsilyl cyanide
and trimethylsilyl sulfides. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 64(4),
1108-1117.
Thompson, R. B. (1949). Stabilization of Organic Compounds, U. S. Patent
2,492,334.
Thompson, R. B. (1951). Sulfur Compounds as Antioxidants Beta-Alkilmer-
kaptoketones, Ind. Eng. Chem., 43 (7): 1638-1641.
Tözendemir, D. (2020). Enantioselective sulfa-michael addition to trans-chalco-
ne derivatives with quinine derived bifunctional organocatalysts, Doktora
tezi, ODTÜ, Fen Bilimleri Enstitüsü
Tözendemir, D., & Tanyeli, C. (2020). The Synthesis of Chiral β-Napht-
hyl-β-Sulfanyl Ketones via Enantioselective Sulfa-Michael Reaction in the
Presence of a Bifunctional Cinchona/Sulfonamide Organocatalyst. Beils-
tein Archives, 2020(1), 129.
Tözendemir, D., & Tanyeli, C. (2021). The synthesis of chiral β-naphthyl-β-sul-
fanyl ketones via enantioselective sulfa-Michael reaction in the presence
of a bifunctional cinchona/sulfonamide organocatalyst. Beilstein Journal of
Organic Chemistry, 17(1), 494-503.
Türkeş, C., Demir, Y., Biçer, A., Cin, G. T., Gültekin, M. S., & Beydemir, Ş.
(2023). Exploration of Some Bis‐Sulfide and Bis‐Sulfone Derivatives
as Non‐Classical Aldose Reductase İnhibitors. ChemistrySelect, 8(5),
e202204350.
86 | β-Sülfonil Ketonların Sentez Yöntemleri

Yadav, J. S., Reddy, B. V. S., Gakul B. (2003). Green Protocol for Conjugate
Addition of Thiols to α,β-Unsaturated Ketones Using a [Bmim]PF6/H2O
System, J. Org. Chem., 68 (18): 7098-7100.
Yakalı, G. (2021). Examination of aggregation-induced enhanced emission in a
propeller-shaped chiral nonconjugated blue emitter from restricted intra-
molecular rotation and J-type π⋯ π stacking interactions. Physical Che-
mistry Chemical Physics, 23(19), 11388-11399.
Yang, J., Farley, A. J., & Dixon, D. J. (2017). Enantioselective bifunctional imi-
nophosphorane catalyzed sulfa-Michael addition of alkyl thiols to una-
ctivated β-substituted-α, β-unsaturated esters. Chemical Science, 8(1),
606-610.
Ye, M., Xu, Y., Song, T., & Gao, Z. (2023). NbCl 5-catalyzed sulfa-Michael ad-
dition for constructing quaternary centers in enones. Organic & Biomole-
cular Chemistry, 21(35), 7100-7105.
Yerli, G., Gezegen, H., Ceylan, M. (2012). Iodine-catalyzed addition of 2-mer-
captoethanol to chalcone derivatives: Synthesis of the novel β -mercapto
carbonyl compounds, Org. Commun., 5 (2): 70-76.
Yoshida, J. I., Itoh, M., & Isoe, S. (1993). Electrooxidative coupling of α-he-
teroatom-substituted organostannanes and organosilanes. Journal of the
Chemical Society, Chemical Communications, (6), 547-549.
Bölüm 6

Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı

ve Çevre Yönetimi

Nazlı Demirel1

Özet
Bu çalışma, nanobiyoteknolojinin bitkilerle entegrasyonunun tarım, sağlık ve
çevre yönetimi üzerindeki etkilerini ele almaktadır. Nanopartiküller ve bitkisel
bileşenler arasındaki etkileşimler, bitki sağlığını iyileştiren yenilikçi uygulamalar
sunarken, CRISPR gibi gen düzenleme teknolojileri bitki özelliklerini
geliştirmede önemli bir role sahiptir. Çalışma, nanobiyoteknolojinin çevresel
etkilerini, güvenlik ve etik boyutlarını detaylı bir şekilde incelemekte ve
gelecekteki araştırma alanları için öneriler sunmaktadır. Ayrıca, sürdürülebilir
tarım ve gıda güvenliği üzerindeki potansiyel etkilerini de değerlendirmektedir.

1. GİRİŞ

1.1. Bitkiler ve Nanobiyoteknolojinin Önemi

Nanoteknoloji son yıllarda hızla gelişen bir teknoloji alanıdır ve günlük
yaşamımıza birçok teknolojik ürünü getirmiştir. Bu alandaki en yaygın
tanım Ulusal Nanoteknoloji İnsiyatifi (National Nanotechnology initiative-
NNI) tarafından geliştirilmiştir. Nanoteknoloji malzemelerin 1-100 nm
aralığındaki özelliklerinin anlaşılmasını ve kontrol edilmesini sağlayan bir
teknoloji olarak tanımlanır (Denkbaş, 2015). Nanoteknolojiye ilk adım,
Amerikalı fizikçi Richard Feynman’ın 1959’da yaptığı ünlü “There’s plenty
of room at the bottom” konuşmasıyla atıldı. Feynman bu konuşmasında
nanoteknoloji alanının potansiyelini vurgulayarak büyük ilgi uyandırdı. ABD
ve dünya piyasalarında birçok tıbbi ürün nanoteknolojiyi içerir (Weissig, et
al., 2014). Nanoteknoloji aynı zamanda nükleik asitlerle de ilgilidir. Örneğin,
DNA Origamisi, küçük enjeksiyon hacimlerinde yüksek ilaç yüklemesine
izin veren bir depo uygulamasıdır (Omolo, et al., 2018).

1 Dr, Kafkas Üniversitesi, ORCID; 0000-0003-4364-6111, [email protected]

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1557
87
88 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi

Nanoteknolojinin önemli bir bilim dalı olan nanobiyoteknoloji, nanoskala

yapıları ve teknolojileri biyoloji ile birleştirir. Bu alan teşhis, ilaç dağıtımı,
moleküler görüntüleme gibi tıbbi uygulamalar için son yıllarda önemli bir
yere sahip olmuştur. Özellikle, bitkilerin nanoteknolojiyle bütünleşmesi,
tarımdan sağlığa, çevre korumadan enerji üretimine kadar geniş bir alanda
büyük gelişmelere kapı aralamaktadır (Dhawan, et al., 2018).
Nanobiyoteknolojiyi kullanarak fotosentez yoluyla güneş ışığını enerjiye
çeviren ve karbondioksiti oksijene dönüştüren bitkiler, sürdürülebilir ve yeşil
nanoteknoloji uygulamalarının temelini oluşturur. Örneğin, nanopartikül
sentezi konusunda bitkiler, çevre dostu ve düşük maliyetli bir alternatif sunar.
Bitki ekstraktları, çeşitli metallerin nanopartiküllerine indirgenmesinde etkili
birer redüktan olarak kullanılmakta, bu sayede kimyasal redüktanların yol
açabileceği çevresel ve sağlık riskleri önemli ölçüde azaltılmaktadır. Bununla
birlikte, nanobiyoteknoloji, bitki biliminde de yenilikçi yöntemlerin
geliştirilmesine olanak tanımaktadır. Nanopartiküllerin bitki büyümesi
ve gelişimi üzerindeki etkileri, tarım sektöründe verimliliği artırmak ve
hastalıklara karşı daha dirençli bitki türleri geliştirmek için kullanılmaktadır.
Ayrıca, nanoteknoloji temelli algılama ve dağıtım mekanizmaları
(nanosensörler) sayesinde bitkilerin beslenme ve su gereksinimlerinin daha
etkin bir şekilde yönetilmesi mümkündür (Husen, & Siddiqi, 2014).
Nanobiyoteknolojinin bitkilere uygulanması, aynı zamanda çevreyi
koruma çabalarını büyük oranda desteklemektedir. Nanopartiküllerin
kirliliği algılama ve temizleme kapasitesi, çevresel takipte ve remediasyon
(iyileştirme) çalışmalarında yeni yollar sunmaktadır. Bitkisel nanopartiküller,
ağır metallerin ve toksik maddelerin temizlenmesinde etkili birer araç olarak
değerlendirilmektedir (Prasad, et al., 2014).

1.2. Nanobiyoteknolojinin Temel Kavramları

Nanobiyoteknoloji, biyoloji ve nanoteknolojinin kesişim noktasında
yer alan, hızla gelişen dinamik bir bilim dalıdır. Bu alanda, nanometre
ölçeğindeki yapılar, biyolojik sistemler ve süreçlerle bütünleşerek hücre
düzeyinde tanı ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine ve moleküllerin
etkileşimiyle detaylı anlaşılmasına olanak sağlamaktadır (Tomar, et al.,
2020). İlaçların belirli hedeflere (örneğin belirli bir hastalığın etkilediği
dokulara veya hücrelere) yönlendirilmesini sağlayan İlaç dağıtım sistemleri
ve biyolojik süreçlerin izlenmesi gibi yenilikçi teknikler bu alanda öne
çıkmaktadır. Nanobiyoteknoloji, biyolojik ve nanoteknolojik özelliklerin
entegrasyonu sayesinde, biyomedikal ve çevresel uygulamalar için benzersiz
çözümler sunma potansiyeline sahiptir (Tomar, et al., 2020).
 Nazlı Demirel | 89

1.2.1. Nanopartiküller ve Biyolojik Sistemlerle Etkileşimi

Nanobiyoteknolojide kullanılan nanopartiküller, genellikle 1 ila 100
nanometre arasında değişen boyutlarda olup, hedefe yönelik tedavi yöntemleri,
biyosensörler ve görüntüleme teknikleri gibi uygulamalarda kullanılır
(Liaw, et al., 2019). Bu nanopartiküllerin üretiminde, kolay ulaşılabilir ve
yaygın olan bitkiler önemli bir rol oynamaktadır. Bitkilerden sentezlenen
nanopartiküller hızlı, kararlı ve ekonomik olarak nitelendirilmekte ve bu
özellikleriyle öne çıkmaktadır. Özellikle bitki ekstraktlarının metal iyonlarını
indirgeyebilme kabiliyeti, 20. yy başından beri bilinmesine rağmen, bu
indirgeme mekanizmaları tam anlamıyla çözümlenmemiştir. Acalypha indica,
Allium savitum, Boswellia ovalifoliolata, Calotropis procera, Camelia sinensis gibi
tıbbi bitkiler gümüş nanopartikül sentezinde kullanılmakta ve bu bitkilerden
elde edilen gümüş nanopartiküllerin, kinonlar ve protein gibi fitokimyasallar
açısından zengin içeriği sayesinde daha kararlı yapıda olduğu gözlemlenmiştir
(Beykaya & Çağlar, 2016).
İranda endemik olan Salvia limbata bitkisinin ekstresiyle sentezlenen
gümüş nanopartiküller (AgNP), toksik etkileri azaltma ve çevreyi koruma
potansiyeline sahip olduğu ifade edilmektedir. Biyolojik sentezleme
yöntemleriyle hızlı ve pratik br şekilde elde edilen bu nanopartiküller,
aynı zamanda çevre dostu olmalarıyla da dikkat çekmektedir. Biyomedikal
alanlaında çeşitli kullanım şekilleri, ekonomik oluşları ve tıbbi uygulamalara
uygunluklarıyla bu nanopartiküller, ticari ürünler için de büyük bir
potansiyel taşımaktadır. Ayrıca Argyeria nervosa tohum ekstreleri ile üretilen
nanopartiküllerin, funguslar ve bakterilere karşı güçlü bir antagonistik
etki gösterdiği belirlenmiştir (Beykaya & çağlar, 2016). Bu bulgular,
nanopartiküllerin biyoteknolojideki kullanımının yanı sıra biyolojik ve
medikal araştırmalarda da geniş bir potansiyele sahip olduğunu gösterir.

1.2.2. Nanoskala Araştırmaları ve Biyolojik Algılama

“Nano” terimi, bir metrenin milyarda biri olan son derece küçük bir ölçü
birimini ifade eder. Bir nanometre, metrenin milyarda birine eşit bir uzunluk
birimidir. Bu boyuttaki nesneler sadece 2-3 atom içerecek kadar küçüktür ve
yaklaşık olarak 100-1000 atomun bir araya gelmesiyle nano ölçek boyutunda
bir nesne oluşturabilir (Çıracı, 2005).
Nanoteknoloji, biyolojik moleküllerin ve hücrelerin nanoskala (nanometre
bir ölçü birimi olarak kullanılırken, nanoskala bir boyut aralığını veya bu
aralıktaki özellikleri tanımlamak için kullanılır) seviyesinde incelenmesini
sağlar. Bu sayede moleküler düzeydeki etkileşimler daha iyi anlaşılır ve
90 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi

hastalıkların erken teşhisi gibi alanlarda önemli ilerlemeler kaydedilir (Zhang

& Xi, 2019).

1.2.3. Nanoteknoloji ve Hücresel Tedaviler

Nanobiyoteknoloji, hücre tabanlı tedaviler ve rejeneratif tıpta önemli
bir role sahiptir ve bu etkisi özellikle doku mühendisliği alanında kritik
bir öneme sahiptir. Liaw ve arkadaşları (2019) tarafından belirtildiği gibi,
nanomateryallerin hücre büyümesi ve farklılaşmasına yönelik etkileşim
kapasitesi, biyomedikal araştırmalar ve klinik uygulamalarda yeni fırsatlar
sunar. Böylece sinir sistemi hasarlarının tedavisinde ve büyümeyi engelleyen
programlı hücre ölümü, oksidatif stres, yara izi oluşumu gibi biyolojik
süreçleri baskılayarak hücrelerin yenilenmesini sağlamaktadır.
Doku mühendislerinin temel hedefi, biyolojik fonksiyonları geri
getirebilen ve hücreleri ilaçlar ve aktif moleküllerle bir araya getiren
biyouyumlu materyaller geliştirmektir. Bu alandaki çalışmalar, Webber ve
ekibinin (2016) vurguladığı gibi, hücre biyolojisi, kimya, malzeme bilimi,
nanoteknoloji ve biyomühendislik gibi bir dizi disiplini bir araya getirerek
her gün genişlemektedir.
Zhu ve arkadaşlarının (2014) belirttiği gibi son yıllarda, doku
mühendisleri tarafından kullanılan nanomalzemelerin, kütle ve yüzey
özelliklerinin avantajları nedeniyle nanoteknoloji bilimi giderek daha önemli
hale gelmiştir. Nanomalzemeler, yüksek reaktivite, korozyona karşı direnç
ve biyouyumluluk gibi benzersiz kimyasal ve biyolojik özelliklere sahiptir.
Ayrıca, farklı boyutlarda (0 boyutlu nanoparçacıklar, tek boyutlu nanoteller, 2
boyutlu nanokatmanlar) bulunabilme yetenekleri, Mauro ve ekibinin (2013)
vurguladığı gibi hücre dışı matriks bileşenlerini daha iyi taklit etmelerine ve
biyolojik olarak aktif molekülleri daha etkili bir şekilde iletmelerine olanak
tanır.
Jeevanandam ve arkadaşlarının (2018) belirttiği gibi doku mühendisliği
için kullanılan malzemelerin seçimi, orijinal dokuya mümkün olduğunca
yakın olmalıdır. Bu malzemeler, basit metal-karbon polimerlerden, polimer-
metal kompozitlerine ve çekirdek-kabuk yapılarına kadar farklı formlarda
olabilirler.
Sonuç olarak, nanoteknoloji ve hücresel tedaviler, biyomedikal alanında
büyük potansiyel taşıyan ve hücre büyümesini ve doku yenilenmesini
destekleyen önemli bir rol oynamaktadır. Kerativitayanan (2015) tarafından
belirtildiği gibi hücre dışı matriks (ekstraselüler matriks) bileşenleri ile
hücre yüzeyindeki reseptörler arasındaki etkileşim, hücre davranışını ve
gelişimini düzenler. Nanomalzemeler, bu etkileşimi destekleyerek doğal
 Nazlı Demirel | 91

biyolojik sistemleri yakından taklit edebilme avantajı kazanır. Bu alandaki

araştırmaların, gelecekte tıp alanındaki yenilikleri şekillendirmeye devam
edeceğini görmek umut vericidir.

1.2.4. Çevresel Uygulamalar ve Nanobiyoteknoloji

Nanobiyoteknoloji, çevre biliminde de kullanılmakta olup, su arıtımı,
hava temizleme ve toprak remediasyonunda da fayda sağlamaltadır. Bu
nanopartiküller, kirleticileri etkili bir şekilde algılayabilir ve temizleyebilir.
Su arıtımı:Nanopartiküller, su arıtma teknolojilerinde özellikle ağır
metalleri, organik kirleticileri ve mikroorganizmaları etkili bir şekilde
temizlemek için kullanılmaktadır. Bu teknoloji, kirleticilere yüksek yüzey
alanı ve reaktivite sağlayarak suyun arındırılmasını kolaylaştırır (Theron, et.
al. 2008).
Hava temizleme: Bu sistemde nanopartiküller, havadaki zararlı maddeleri,
partikülleri ve kirleticileri filtreleyebilir. Nano ölçekli filtreler, daha küçük
partikülleri yakalayabilme yeteneğinden dolayı geleneksel hava filtrelerinden
daha etkilidir.
Toprak remediasyonu: Nanopartiküller toprak remediasyonunda, özellikle
zehirli maddeleri ve ağır metalleri topraktan çıkarmak veya nötralize etmek
için kullanılır. Bu, kirletici maddelerin daha fazla yayılmasını önlemek ve
çevresel zararı azaltmak için önemlidir (Raliya, et . al., 2017).
Bu uygulamalar, nanopartiküllerin boyutlarından ve özel yüzey
özelliklerinden yararlanarak çevresel sorunlara yenilikçi ve etkili çözümler
sunar.

2. Bileşenler ve Nanopartiküller

2.1. Bitkisel Bileşenlerin Tanımı ve Önemi

Bitkisel bileşenler, genellikle bitkilerin çeşitli kısımlarından (yaprak,
kök, tohum, çiçek vb.) elde edilen doğal maddelerdir (Mukherjee, et al.,
2014). Bu bileşenler, esansiyel yağlar, flavonoidler, alkaloidler ve diğer
birçok fitokimyasalı içerebilir. Bitkisel bileşenlerin önemi, bunların gıda,
tıp ve kozmetik sanayilerindeki çeşitli uygulamalarından kaynaklanır.
Örneğin, bu bileşenlerin bazıları antioksidan, antimikrobiyal veya anti-
inflamatuar özellikler gösterebilir (Goldberg, 2019). Bitkisel bileşenlerin
nanopartiküllerle birleştirilmesi, bu maddelerin daha etkin kullanılmasını ve
hedeflenen tedavi edici etkilerinin elde edilmesini sağlayabilir.
92 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi

2.2. Nanopartiküllerin Bitkisel Bileşenlerle Etkileşimi

Bitkisel bileşenler ile nanopartiküller arasındaki etkileşim, bu bileşenlerin
nanopartiküller ile birleştirilmesi veya nanopartiküllerin bitkisel bileşenlerle
kaplanması yoluyla gerçekleşir. Bu etkileşim, bitkisel bileşenlerin özelliklerini
geliştirirken, aynı zamanda nanopartiküllerin biyolojik uyumluluğunu ve
etkinliğini artırabilir. Nanopartiküller, bitkisel bileşenleri hedeflenen alanlara
daha etkin bir şekilde taşıyabilir, bu sayede ilaç teslimatı ve tedavi süreçlerinde
önemli rol oynar. Nanopartiküllerle kaplanmış bitkisel bileşenler, sağlık,
kozmetik ve gıda endüstrisinde kullanılmak üzere yenilikçi uygulamalara
olanak tanır (Jassby, et. al., 2018).

3. Bitki Sağlığının Geliştirilmesi ve Hastalıklarının Kontrolünde

Nanoteknoloji ve Nanopartiküllerin Rolü
Nanoteknoloji tarım sektöründe, hastalıkları kontrol etmede geleneksel
yöntemlere göre daha yenilikçi uygulamalar sunarak çevresel etkiyi minimize
eder ve bitki sağlığını korur (Kah, et al., 2019). Ayrıca, bitki büyüme ve
gelişimini desteklemek için nanopartiküller kullanılmaktadır. Bu, besin
maddelerinin verimli kullanımını artırarak bitkilerin su stresine karşı daha
dayanıklı olmalarını sağlar ve fotosentez kapasitesi artırır (Ananda ve ark.,
2019).
Hasat sonrası işlemlerde ise nanoteknoloji, tarım ürünlerinin raf ömrünü
uzatmada etkili bir rol oynar. Nanofilm ve nanokaplama yöntemleri,
mikroorganizma gelişimini kontrol ederek ürünlerin kalitesini korur ve
zararlı etkileri engeller (Yadolhi et al., 2009). Bu gelişmelerin ötesinde, tarım
sektöründe kullanılan nanoformülasyonlar, çevre dostu ve düşük maliyetli
malzemelerin kullanımını teşvik ederek sürdürülebilir tarım uygulamalarına
katkı sağlar (Chowdappa & Shivakumar, 2013).
Sonuç olarak, nanoteknoloji tarım sektöründe hastalık kontrolünden
hasat sonrası işlemlere kadar birçok alanda önemli bir rol oynamaktadır. Bu
teknolojiler, tarım ürünlerinin kalitesini artırma, hastalıklarla mücadele etme
ve verimliliği artırma konularında büyük bir potansiyele sahiptir.

4. Bitkisel Ürünlerin Geliştirilmesi ve Nanoteknoloji

4.1. Nanobiyoteknolojinin Bitkisel İlaç Üretimindeki Rolü

Nanobiyoteknoloji, biyolojik süreçlerle nanoteknolojinin kesiştiği önemli
bir alandır ve özellikle bitkisel ilaçların geliştirilmesinde önemli bir rol
oynar. Özellikle, nanopartiküllerin kullanımı sayesinde, bitkisel bileşenlerin
vücutta daha etkin biçimde taşınması ve hedeflenen dokulara ulaştırılması
 Nazlı Demirel | 93

mümkün olur. Bu durum ilaçların etkinliğini artırırken yan etkilerini azalttığı

gibi nanopartiküllerin biyolojik çözünürlüğü ve ilaç salım oranı üzerindeki
kontrolü, bitkisel ilaçların etkinliğini ve güvenliğini de olumlu yönde
değiştirebilir (Giraldo, et al., 2014).

4.2. Bitkisel Gıda ve İçeceklerde Nanoteknoloji Kullanımı

Nanobiyoteknoloji, nanoteknolojinin bir alt dalı olarak bitkisel gıda
ve içeceklerin üretiminde, paketlenmesinde ve korunmasında kullanılır.
Nanopartiküller, gıda maddelerinin raf ömrünü uzatabilir, besin değerini
artırabilir ve gıda güvenliğini iyileştirebilir. Nano ambalaj materyalleri, gıda
bozulmasını önleyici özelliklere sahip olabilir ve bu da gıda israfını azaltmaya
yardımcı olur. Ayrıca, nanosensörler gıda güvenliği izlemede kullanılarak,
gıda maddelerinin tazeliğini ve güvenliğini denetlemek için etkili bir yol
sunar (Shawon, et al., 2020).

5. Çevre ve Tarım Üzerindeki Etkileri

5.1. Nanobiyoteknolojinin Sürdürülebilir Tarımda Kullanımı

Nanobiyoteknoloji, sürdürülebilir tarımda verimliliği artırmak, hastalık
ve zararlı kontrolünü iyileştirmek ve bitki besin maddesi yönetimini optimize
etmek için kullanılır. Örneğin, nanopartiküllerin bitki besin maddesi
dağıtımında kullanımı, gübre kullanımını daha verimli hale getirebilir ve
çevresel etkiyi azaltabilir. Ayrıca, nano-pestisitler ve nano-herbisitler, hedef
odaklı uygulamalarla zararlıların kontrolünde etkin bir yol sunar ([FAO],
2018).

5.2. Çevresel Etkiler ve Sürdürülebilirlik

Nanoteknolojinin çevresel etkileri, hem olumlu hem de olumsuz sonuçlar
doğurabilir. Nanopartiküllerin çevresel yayılımı ve biyolojik sistemlerle
etkileşimi, ekosistemler üzerinde potansiyel etkileri nedeniyle araştırmacıların
dikkatini çekmektedir. Bununla birlikte, doğru kullanıldığında,
nanoteknoloji çevre kirliliğinin azaltılmasına, su ve enerji kaynaklarının
daha verimli kullanılmasına katkıda bulunabilir. Sürdürülebilirlik açısından,
nanoteknolojinin çevresel etki değerlendirmesi ve risk yönetimi önemlidir.
Sürdürülebilirlik, doğal kaynakların gelecek nesiller için korunması gereken
bir miras olarak değerlendirilmesi anlamına gelir (Ouda, et al., 2023).
Nanoteknolojinin çevresel etkilerinin olumsuz yönlerini azaltmak için;
• Nanoteknolojinin çevresel etkilerinin araştırılması ve değerlendirilmesi
94 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi

• Nanoteknolojinin güvenli ve sorumlu bir şekilde kullanılması,

üretim ve kullanımı sırasında çevresel risklerin azaltılması ve
nanoteknoloji ürünlerinin insan sağlığı ve çevre üzerindeki etkilerinin
değerlendirilmesi gerekir.

6. Güvenlik ve Etik Konular

6.1. Nanobiyoteknoloji Uygulamalarının Güvenlik Yönleri

Nanobiyoteknolojinin tıp ve biyoloji alanlarındaki uygulamaları etkileyici
ve faydalı olmasına rağmen, yanlış kullanım durumunda zararlı olabileceği
konusunda endişeler bulunmaktadır. Araştırmacılar, nanoteknolojinin
biyoloji uygulamalarındaki geniş ve aktif alanını özetleyerek, düzenleyici
boşluklara dikkat çekmiş ve daha fazla düşünülmesi gereken alanları
önermişlerdir (Bhattacharya, et al., 2023).
• Tıp alanındaki uygulamalar; Nanobiyoteknoloji, özellikle ilaç dağıtım
sistemleri, teşhis ve tedavi yöntemleri, hücre ve doku mühendisliği
gibi alanlardaki uygulamalara olanak tanımıştır (Batasheva, et al.,
2020).
• Potansiyel riskler ve düzenleyici boşluklar; Nanopartiküllerin insan
vücudu ve çevre üzerindeki etkilerinin tam olarak anlaşılmamış olması
ve biyolojik sistemlerle etkileşimi beklenmedik toksikolojik etkilere
yol açabilir (Pala, et al., 2020).

6.2. Etik ve Hukuki Düzenlemeler

Global düzeyde nanobiyoteknolojiye yönelik pek çok düzenleme
bulunmamaktadır. Bu nedenle, etik sınırları belirlemek için ortak bir kurallar
seti oluşturulması gerekliliği vurgulanmaktadır. Bu, nanobiyoteknolojinin
güvenli ve etik kullanımını sağlamak için kritik bir adımdır. Araştırmacılar,
nanobiyoteknolojinin etik sınırlarını belirlemek için küresel düzeyde
düzenlemelerin henüz yeterli olmadığını ve bu alanda ilerleme kaydedilmesi
gerektiğini ifade etmektedir. Örneğin, nanobiyoteknoloji uygulamalarının
insan ve çevre üzerindeki etkilerini tam olarak anlamak için malzeme bilimi,
biyoloji, tıp, çevre bilimi ve teknoloji gibi farklı araştırma ve düzenleyici
disiplinlerin bir araya gelmesinin gerektiği vurgulanmaktadır (Ahmadi &
Ahmadi, 2013).
 Nazlı Demirel | 95

7. Gelecek Vizyonu ve Araştırma Alanları

7.1. Gelecekteki Potansiyel Uygulamalar

Nanobiyoteknoloji, bitki sağlığı ve gelişimini izlemek için nanosensörler
ve biyosensörler geliştirmede büyük potansiyel taşımaktadır. Bu teknolojiler,
bitkilerin besin, su ve hastalık durumunu gerçek zamanlı olarak izleyebilir.
Örneğin, Massachusetts Institute of Technology (MIT) araştırmacıları,
bitkilerin su stresini algılayabilen nanosensörler geliştirmişlerdir (Hsu, et al.,
2014).
Nanopestisitler ve Nanogübreler
Nanopestisitler ve nanogübreler, kimyasalların hedeflenen bitki veya
zararlılara daha doğrudan ve kontrollü bir şekilde ulaştırılmasını sağlar
(Ananda, et al., 2019). Bu, çevresel etkiyi azaltırken etkinliği artırabilir.
Avrupa Birliği’nin Horizon 2020 programı altında, nanoteknoloji temelli
gübreler üzerine araştırmalar desteklenmektedir.
Gen Düzenleme ve CRISPR
Gen düzenleme teknolojileri, özellikle CRISPR, bitki özelliklerini
iyileştirmede ve hastalıklara karşı direnci artırmada kullanılabilir. CRISPR
teknolojisi, bitki genetiğinde hassas değişiklikler yaparak verimliliği ve besin
değerini artırma potansiyeline sahiptir.
CRISPR” (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats),
mikroorganizmaların (bakteri ve arkelerin) DNA’sında bulunan ve viral
enfeksiyonlara karşı doğal bir savunma mekanizması olarak işlev gören
tekrarlayan DNA dizileridir. CRISPR-Cas9 ise, bu tekrarlayan dizilerin
keşfiyle geliştirilen bir gen düzenleme teknolojisidir. Bu teknoloji, hedeflenen
genetik materyalin kesilip değiştirilmesine olanak tanır, bu sayede genetik
araştırmalar ve tedavilerde devrim yaratan bir araç haline gelmiştir.
Bu teknoloji, ilk olarak 2012 yılında Emmanuelle Charpentier ve Jennifer
Doudna tarafından tanımlanmıştır. CRISPR-Cas9, genetik mühendisliğinde
yüksek düzeyde hassasiyet, verimlilik ve kolaylık sunar. Sistem, özellikle
rehber RNA (gRNA) ve Cas9 enzimi olmak üzere iki ana bileşenden oluşur.
Rehber RNA, hedeflenen DNA dizisine Cas9 enzimini yönlendirir. Cas9
enzimi ise, DNA’yı belirli bir noktadan keser. Bu kesintiden sonra, hücrenin
doğal DNA tamir mekanizmaları devreye girerek, genetik değişiklikleri
gerçekleştirir. CRISPR-Cas9 teknolojisi, genetik hastalıkların tedavisi,
tarımsal ürünlerin geliştirilmesi, biyomedikal araştırmalar ve biyoteknolojide
geniş çaplı uygulamalar sunmaktadır (Jinek, et al., 2012; Keasling, 2012)..
96 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi

7.2. Güncel Araştırma Trendleri

Sentetik Biyoloji
Sentetik biyoloji, bitkilerde istenilen özellikleri geliştirmek için genetik
mühendisliği ve biyolojik sistemlerin yeniden tasarımını kapsar. Bu alandaki
araştırmalar, bitkilerin fotosentez verimliliğini artırmak ve yeni biyolojik
yollar yaratmak üzerine odaklanmaktadır (Keasling, 2012).
Nano-İlaç Taşıyıcı Sistemler
Bitkilerde hastalık tedavisinde kullanılmak üzere nano-ilaç taşıyıcı
sistemlerin geliştirilmesi, araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Bu sistemler,
hastalıklara karşı mücadelede daha hedef odaklı ve etkili bir yaklaşım sunar
(Omolo, at al., 2018).
Çevresel Stres Toleransı
Küresel iklim değişikliğiyle mücadelede, çevresel streslere karşı toleranslı
bitki türlerinin geliştirilmesi önem kazanmaktadır. Nanoteknolojinin,
bitkilerin tuzluluk, kuraklık ve aşırı sıcaklık gibi stres faktörlerine karşı
direncini artırmada rol oynayabileceği düşünülmektedir (Prasad, et al.,
2014).
Akıllı Tarım ve Sürdürülebilirlik
Nanobiyoteknoloji, akıllı tarım uygulamalarını destekleyerek
sürdürülebilir gıda üretimine katkıda bulunabilir. Nanoteknoloji, bitki
büyümesini optimize etmek, su kullanımını verimli hale getirmek ve toprak
sağlığını iyileştirmek için kullanılabilir (Bhattacharya, et al., 2023)..

8. Sonuç

8.1. Bitkiler ve Nanobiyoteknolojinin Entegrasyonunun Toplumsal

ve Bilimsel Etkisi
• Sürdürülebilir tarım ve gıda güvenliği
Bitkisel ürünlerin geliştirilmesi ve bitki sağlığının nanobiyoteknoloji ile
iyileştirilmesi, tarımsal verimliliği artırarak küresel gıda güvenliğine katkıda
bulunabilir. Nanoteknolojinin kullanımı, bitkilerin hastalık ve zararlılara
karşı direncini artırırken, tarımsal girdilerin (gübre, su, pestisitler) daha
verimli kullanımını sağlayabilir.
• Çevresel etki azaltımı
Nanobiyoteknoloji, çevreye zararlı kimyasalların kullanımını azaltarak
ekolojik denge üzerinde olumlu etkiler yaratabilir. Örneğin, nanopestisitler
 Nazlı Demirel | 97

ve nanogübreler, geleneksel tarımsal kimyasallara göre daha az toksik ve

çevre dostu alternatifler sunabilir.
• İnovasyon ve ekonomik kalkınma
Nanobiyoteknoloji, tarım ve biyoteknoloji sektörlerinde yeni iş alanları ve
ekonomik fırsatlar yaratabilir. Bu, teknolojik yenilik ve bilimsel araştırmanın
teşvik edilmesiyle birlikte ülkelerin ekonomik kalkınmasına katkı sağlayabilir.
• Toplumsal bilim ve etik yaklaşımlar
Nanobiyoteknoloji uygulamalarının etik ve güvenlik boyutları, toplumda
bilinçli tüketim ve teknoloji kullanımı konusunda farkındalık yaratmaktadır.
Güvenlik ve etik konuların bu kitapta ele alınması, bu teknolojilerin sorumlu
bir şekilde kullanılmasının önemini vurgular.

8.2. Gelecek Araştırmalar için Öneriler ve Beklentiler

• Yenilikçi ve teknolojik çözümler
Gelecekteki araştırmalar, nanoteknolojiyi kullanarak bitkilerin genetik
yapısını iyileştirmeye, hastalık ve zararlılara karşı daha dirençli bitki türleri
geliştirmeye odaklanabilir. Ayrıca, nanosensörler ve nanoteknoloji temelli
izleme sistemlerinin geliştirilmesi, tarımın daha verimli ve sürdürülebilir hale
gelmesine yardımcı olabilir.
• Çevresel sürdürebilirlik
Araştırmalar, nanobiyoteknolojinin çevresel etkilerini minimize etmeye
yönelik olmalıdır. Bu, ekosistemlerin korunması ve biyolojik çeşitliliğin
sürdürülmesine katkıda bulunacaktır.
• Politika ve düzenlemeler
Gelecek çalışmalar, nanobiyoteknoloji uygulamalarının düzenlenmesi ve
yönetilmesi için gerekli politika ve yasal çerçeveleri de geliştirmelidir. Bu,
teknolojinin güvenli ve etik kullanımını sağlamak için kritik öneme sahiptir.
• Kapsamlı eğitim ve farkındalık programları
Nanobiyoteknolojinin potansiyelini tam olarak anlamak ve kullanmak
için, bu alanda eğitim ve kamuoyu farkındalığının artırılması gerekmektedir.
98 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi

KAYNAKLAR
Ahmadi, M., & Ahmadi, L. (2013). Ethical Considerations of Nanobiotech-
nology. Journal of Biomaterials and Tissue Engineering, 3(3), 335-352.
https://doi.org/10.1166/jbt.2013.1090
Ananda,S., Shobha, G., Shashidhara, K., & Mahadimane, V. (2019). Nano-Cu-
prous Oxide Enhanced Seed Germination and Seedling Growth in Lyco-
persicum Esculentum Plants. Journal of Drug Delivery and Therapeutics,
9(2), 296-302.
Batasheva, S., Kryuchkova, M., Fakhrulin, R., Cavallaro, G., Lazzara, G., Akha-
tova, F., … et al. (2020). Facile Fabrication of Natural Polyelectrolyte-Na-
noclay Composites: Halloysite Nanotubes, Nucleotides and DNA Study.
Molecules, 25(15), 3557. https://doi.org/10.3390/molecules25153557
Beykaya, Ç., & Çağlar, A. (2016). Bitkisel Özütler Kullanılarak Gümüş-Nano-
partikül (AgNP) Sentezlenmesi ve Antimikrobiyal Etkinlikleri Üzerine
Bir Araştırma. Afyon Kocatepe Üniversitesi Fen ve Mühendislik Bilimleri
Dergisi, (3), 631-641.
Bhattacharya, B., Roy, P., Bhattacharya, S., Prasad, B., & Mandal, A. K. (2023).
Nanotechnology and Sustainable Development: Overcoming the Ob-
stacles by Adopting Ethical Practices for Future Farming. In Nano-
technology for Sustainable Development. (s.19). Elsevier. https://doi.
org/10.1016/B978-0-323-91933-3.00020-9
Chowdappa, P., & Shivakumar, G. (2013). Nanotechnology in Crop Protec-
tion: Status and Scope. Pest Management in Horticultural Ecosystems,
19(2): 131-151. https://www.researchgate.net/publication/348233108_
Nanotechnology_in_crop_protection_Status_and_scope
Çıracı, S. (2005). Nanoteknolojinin Doğuşu. Türkiye’de Nanoteknoloji. Yeni
Ufuklara. Bilim ve Teknik, 6-10.
Denkbaş, E. B. (2015). Nanotechnology in Turkey. The İnformmatics Assoca-
tion of Turkey Informatics Magazine, 172. 78-87. http://www.bilisim-
dergisi.org.tr/bilisim-dergisi-sayilari/s172.pdf.
Dhawan, A., Singh, S., Kumar, A., & Shanker, R. (Eds.). (2018). “Nanobio-
technology: Human Health and the Environment.” CRC Press.
European Commission, Horizon 2020. (s.d.). Horizon 2020 - The EU Frame-
work Programme for Research and Innovation.
Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO). (2018). The
future of food and agriculture – Trends and challenges.
Gardea-Torresdey, J. L., Peralta-Videa, J. R., De la Rosa, G., & Parsons, J.G.
(2005). Phytoremediation of Heavy Metals and Study of the Metal Co-
ordination by X-Ray Absorption Spectroscopy. Coordination Chemistry
Reviews.
 Nazlı Demirel | 99

Giraldo, J. P., Landry, M. P., Faltermier, S. M., McNicholas, T. P., Iverson, N.

M., Boghossian, A. A., ....et al. (2014). Corrigendum: Plant nanobion-
ics approach to augment photosynthesis and biochemical sensing. Nature
Materials, 13, 400-408. DOI: 10.1038/nmat3947
https://www.proquest.com/docview/1557626284/D0B349C037A4AB9PQ/1
Goldberg, M. S. (2019). Improving Cancer Immunotherapy Through Nano-
technology. Nature Reviews Cancer, 19, 587–602.
Husen, A., & Siddiqi, K. S. (2014). Phytosynthesis of Nanoparticles:
Concept, Controversy and Application. 9(229), 1-24. http://doi.
org.10.1186/1556-276X-9-229
Hsu, P. D., Lander, E. S., & Zhang, F. (2014). Development and Applications
of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering. Cell, 157(6), 1262-1278.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.05.010
Jassby, D., Cath, T. Y., & Buisson, H. (2018). The Role of Nanotechnology in
Industrial Water Treatment. Nature Nanotechnology, 13, 670–672.
Jeevanandam, J., Barhoum, A., Chan, Y. S., Dufrense, A., & Danquah, M. K.
(2018). Review on Nanoparticles and Nanostructures Materials: History,
Sources, Toxicity and Regulations. Belistein Journal of Nanotechnology,
9, 1050-1074.
Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, J. A., Charpentier,
E. (2012). A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in
Adaptive Bacterial İmmunity. Science, 337(6096), 816-821. https://doi.
org/10.1126/science.1225829
Kah, M., Tufenkji, N., & White, J. C. (2019). Nano-Enabled İmprovements
in Crop Nutrition and Protection. Nature Nanotechnology, 14, 532-
540. doi:10.1038/nnano.2015.320. https://www.nature.com/articles/
s41565-019-0439-5
Keasling, J. D. (2012). Synthetic Biology and the Development of Tools for
Metabolic Engineering. Metabolic Engineering, 14(3), 189-195. https://
doi.org/10.1016/j.ymben.2012.01.004
Kerativitayanan, P., Carrow, J. K., & Gaharwar, A. K. (2015). Nanomateri-
als for Engineering Stem Cell Responses. Advanced Healthcare Mate-
rials, 4(18), 2715-2731. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/
adhm.201500272
Liaw, K., Zhang, Z., & Kannan, S. (2019). Neuronanotechnology for Brain
Regeneration. Advanced Drug Delivery Reviews, 148, 2-26. https://doi.
org/10.1016/j.addr.2019.04.004
Mauro, N., Manfredi, A., Ranucci, E. et al., (2013). Degradable Poly (Ami-
doamine) Hydrogels as Scaffolds for in Vitro Culturing of Peripheral
Nervous System Cells. Macromol Biosci, 13(3), 332-347.
100 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi

Mukherjee, A., Fabialo, D., Wang, D., Kim, Y., & Patra, S. (2014). Biosynthe-
sis, Mechanism of Action, and Applications of Silver Nanoparticles: An
Overview. Nanoscale Research Letters, 9(1), 1-11.
Nair, R., Varghese, S. H., Nair, B. G., Maekawa, T., Yoshida, Y., & Kumar, D.
S. (2010). Nanoparticulate Material Delivery to Plants. Plant Science,
179(3), 154-163. https://doi.org/10.1016/j.plantsci.2010.04.012
Omolo, C. A., Kalhapure, R. S., Agrawal, N. … et al. (2018). Formula-
tion and Moleculer Dynamics Simulations of a Fusidic Acid Nano-
suspension for Simultaneously Enhancing Solubility and Antibacte-
rial Activity. Mol Pharm, 15:3512-26. https://doi.org/10.1021/acs.
molpharmaceut.8b00505
Ouda, M., Banat, F., Hasan, S. W., & Karanikolos, G. N. (2023). Recent Advanc-
es on Nanotehnology-Driven Strategies for Remediation of Microplastics
and Nanoplastics From Aqueous Environments. Journal of Water Process
Engineering, 52, 103543. https://doi.org/10.1016/j.jwpe.2023.103543
Pala, R., Anju, V. T., Dyavaiah, M., Busi, S., & Nauli, S. M. (2020). Nanoparti-
cle-Mediated Drug Delivery for the Treatment of Cardiovascular Diseas-
es. International Journal of Nanomedicine, 15, 3741-3769. https://doi.
org/10.2147/IJN.S250872
Prasad, R., Kumar, V., & Prasad, K. S. (2014). Nanotechnology in Sustainable
Agriculture: Present Concerns and Future Aspects. African Journal of Bi-
otechnology. 13(6). https://doi.org/10.5897/AJBX2013.13554
Raliya, R., Saharan, V., Dimkpa, C., Biswas, P. (2017). Nanofertilizer for Preci-
sion and Sustainable Agriculture: Current State and Future Perspectives.
https://doi.org/10.1021/acs.jafc.7b02178
Shawon, Z. B. Z., Hoque, M. E., & Chowdhury, S. R. (2020). Nanosensors
and Nanobiosensors: Agricultural and Food Technology Aspect. Nano-
fabrication For Smart Nanosensor Applications, 135-161. https://doi.
org/10.1016/B978-0-12-820702-4.00006-4
Theron, J., Walker, J.A., & Cloete, T. E. (2008). Nanotechnology and Wa-
ter Treatment: Appliccations and Emerging Opportunities. Depart-
ment of Microbiology and plant pathology, Universty of Pretori,
South Africa. DOI: 10.1080/10408410701710442. https://sci-hub.
ru/10.1080/10408410701710442
Tomar, R. S., Jyoti, A., & Kaushik, S. (Eds.). (2020). Nanobiotechnology:
Concepts and Applications in Health, Agriculture, and Environment.
Routledge.
https://www.proquest.com/docview/2385834299/1507E2F8B1E04DA5PQ/1
Webber, M. J., Appel, E. A., Meijer, E. W., & Langer, R. (2016). Supramolecu-
lar Biomaterials. Nature Materials, 15(1), 13-26.
 Nazlı Demirel | 101

Weissig, V., Pettinger, T. K., & Murdock, N. (2014). Nanopharmaceuticals (part

1): Product on the Market. International Journal of Nanomedicine. 9,
4357-4373. http://doi.org/10.2147/IJN.S46900
Yadollahi, A., Arzani, K., & Khoshghalb, H. (2009). The Role of Nanotech-
nology in Horticultural Crops Postharvest Management. Southeast Asia
Symposium on Quality and Safety of Fresh and Fresh-Cut Produce,
Bangkok.49-56p. http://doi.org/10.17660/ActaHortic.2010.875.4
Zhang, M., & Xi, N., (Eds.). (2019). Nanomedicine: A Systems Engineering
Approach. https://doi.org/10.1201/9780429065767
Zhu, W., O’brien, C., O’brien, J. R., & Zhang, L. G. (2014). 3D Nano/Micro-
fabrication Techniques and Nanobiomaterials for Neural Tissue Regen-
eration. Nanomedicine, 9(6), 859-875.
102 | Nanobiyoteknoloji ile Sürdürülebilir Bitki Sağlığı ve Çevre Yönetimi
Bölüm 7

Nanoteknoloji ve Organik Kimya

Mehmet Ali Demirci1

Özet
Bu makale, nanoteknoloji ve organik kimyanın birleşiminin bilim ve
teknoloji alanındaki önemine odaklanmaktadır. Nanoteknoloji, nano
boyuttaki parçacıkların bilimi olarak tanımlanır ve özellikle sağlık sektöründe
hastalıkların erken teşhisi, önlenmesi ve takibi gibi avantajlar sunar. Ancak,
nano-ilacın küçük boyutları nedeniyle toksik etkilere yol açabileceği için
güvenlik, toksisite çalışmalarının önemli bir yönüdür. Organik kimya,
nanoteknoloji ile birleşerek nanomateryal sentezlerinde, nanoilaç taşıyıcı
sistemlerin geliştirilmesinde ve organik nanoelektronik uygulamalarında kilit
bir rol oynar. Bu işbirliği, malzeme bilimi, tıp, enerji ve elektronik alanlarında
çeşitli inovasyonlara öncülük etmektedir. Organik kimyanın tasarladığı
biyolojik uyumlu moleküller, nanoteknolojinin imkanlarıyla birleşerek
nanotıbbi uygulamalarda önemli bir rol oynar. Sonuç olarak, nanoteknoloji
ve organik kimyanın bir araya gelmesi, insan sağlığını iyileştiren, enerji
verimliliğini artıran, çevresel sürdürülebilirliği destekleyen ve daha geniş bir
teknolojik vizyonu mümkün kılan çözümler sunma potansiyeline sahiptir.

1. GİRİŞ
Nanoteknolojinin 1960’ların başından itibaren bilim ve teknoloji
alanındaki rolü, nano boyuttaki parçacıkların bilimi olarak tanımlanır.
Nanoteknoloji, organik kimya, moleküler biyoloji, endüstri, elektronik ve
tıp gibi birçok alanda kullanılmaktadır. Sağlık sektöründe nanoteknolojinin
kullanımı sayesinde, hastalıkların erken teşhisi, önlenmesi ve daha iyi takibi
mümkün olabilir. İnsan ve veteriner tıbbında istenilen konsantrasyonlardan
daha düşük aktif madde erişimi ve toksik seviyelerden daha yüksek birikimleri,
yaygın yan etkilerdir. Bu nedenle, dünya genelinde aktif maddelerin
hedef yerlere yüksek konsantrasyonlarda transferi ve mümkün olan en aza
indirilmesi için ilaç teslim sistemleri üzerine çalışmalar yapılmaktadır. Nano-
ilacın teslim sistemleri sayesinde, aktif maddeler etki noktasına taşınabilir,

1 Öğr. Gör., [email protected], 0000-0001-5243-970X

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1558
103
104 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya

sadece hedef organ, doku ve hücrelerde etkili olabilir, doz ve doz aralıkları
azaltılabilir ve yan etkiler azaltılabilir. Ancak, nano-ilacın komplekslerinin
küçük boyutlarından dolayı, insanlar ve evcil hayvanların bu materyallere
maruz kalma riski artmış ve bunların toksik etkileri çatışmalı hale gelmiştir.
Bu nedenle, nano-ilacın teslim sistemlerinin güvenliğinin belirlenmesi için
toksisite çalışmaları oldukça önemlidir. Nanomalzemelerin hücreler üzerinde
apoptoz, otofaji, mitotik felaket gibi advers etkilere neden olduğu rapor
edilmiştir. Ancak, toksikolojik araştırmalar genellikle in vitro deneylere
dayanmaktadır ve yeterli in vivo çalışmaların eksikliği nedeniyle nano-ilacın
teslim sistemlerinin canlı organizmalar üzerindeki tam etkileri net değildir.
Bu nedenle, nano-ilacın toksisitesi ile ilgili detaylı, sistemli ve uzun vadeli in
vivo çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu derlemede, önemli nano-ilac ve nano-ilac
teslim sistemleri ile bunların toksisiteleri değerlendirilmiştir (Marangoz, O.
ve ark., 2020).
Nanoteknoloji ve organik kimya, günümüzde bilim ve teknolojinin
önemli alanlarını oluşturan iki disiplindir. Bu alanlar, temelde maddenin
nanoskala boyutlarda manipülasyonunu ve moleküler düzeyde tasarımını
içerir. Nanoteknoloji, nanometre ölçeğinde yapıların üretilmesi ve kontrol
edilmesi üzerine odaklanırken, organik kimya, karbon temelli bileşiklerin
yapıları ve reaksiyonlarıyla ilgilenir. Bu iki alandaki işbirliği, nano boyutlu
malzemelerin organik kaplamalarla kaplanması, nanoilaç taşıyıcı sistemlerin
geliştirilmesi, organik nanomaterial sentezleri gibi birçok önemli buluşa
imkan tanımaktadır (Shciek, M. ve ark., 2008).

1.1. Organik Nanomaterial Sentezleri

Organik kimyada geliştirilen yeni organik moleküller, nanoteknolojide
kullanılan nanomalzemelerin sentezinde kilit bir rol oynar. Organik kimyanın
sentez yöntemleri, belirli özelliklere sahip nanomateriyallerin üretilmesinde
önemli bir etkendir. Nanomateriyaller, özellikle metal, karbon ve polimer
tabanlı olarak sentezlenir ve bu malzemelerin özel özelliklere sahip olması,
geniş bir uygulama yelpazesi sunar (Rodygin, K. ve ark., 2016).

1.2.Nanoilaç Taşıyıcı Sistemler

Organik kimyanın tasarladığı organik moleküller, nanoteknolojinin
ürettiği nanomateriyel yüzeylerine entegre edilerek nanoilaç taşıyıcı
sistemler oluşturulur. Bu sistemler, özellikle kanser tedavisinde, ilaçların
hedeflenmiş bir şekilde teslim edilmesini sağlayarak tedavi etkinliğini
artırabilir. Bu bağlamda, organik kimyanın sağladığı özel moleküler
tasarımlar, nanoteknoloji ile birleşerek yeni nesil ilaç taşıma sistemlerinin
ortaya çıkmasına öncülük eder.
 Mehmet Ali Demirci | 105

1.3. Organik Nanoelektronik

Organik nanoelektronik, organik elektronik bileşenlerin nanoteknoloji
ile entegrasyonunu içerir. Bu, daha küçük, daha hafif ve esnek elektronik
cihazların geliştirilmesine olanak sağlar. Organik nanoelektronik cihazlar,
organik kimyanın tasarladığı özel organik moleküllerin elektronik özelliklerini
kullanarak, günümüzün karmaşık teknolojik ihtiyaçlarına çözümler sunar
(Chen, Y. ve ark., 2016, Grimsdale, A. C. ve ark., 2005).

1.4. Nanotıbbi Uygulamalar

Organik kimyanın tasarladığı biyolojik uyumlu moleküller,
nanoteknolojinin imkanlarıyla birleşerek nanotıbbi uygulamalarda önemli
rol oynar. Nanotıbbi sensörler, organik nanomaterial tabanlı ilaç taşıyıcı
sistemler, nanotıbbi görüntüleme ajanları ve nanotıbbi robotlar gibi birçok
yenilikçi uygulama, nanoteknoloji ve organik kimyanın güçlü işbirliğinin bir
ürünüdür (Whitesides, G. M. ve ark., 2005).

1.5. Nanoteknoloji ve Organik Kimya ile ilgili bazı örnekler şu

şekildedir;

1.5.1. Organik Nanoyapılı Biyolojik Yakıtlar:

Organik nanoyapılı biyolojik yakıtlar, nanoteknoloji ve biyolojik enerji
üretimi alanlarının birleşimini içerir. Bu yakıtlar, biyolojik organizmaların
enerji üretim süreçlerini optimize ederek enerji verimliliğini artırabilir.

1.5.2. Nanoağ Temelli İletişim Sistemleri:

Nanoağ temelli iletişim sistemleri, nanoteknoloji ve iletişim teknolojisinin
birleşimini içerir. Bu sistemler, mikro ve nano boyutlu cihazların
birbiriyle iletişim kurmasını sağlayarak özellikle nesnelerin interneti (IoT)
uygulamalarında kullanılabilir.

1.5.3. Nanotıbbi Nöromodülasyon:

Nanotıbbi nöromodülasyon, nanoteknoloji ve nörolojik tedavi alanlarının
birleşimini içerir. Bu alandaki çalışmalar, nano boyutlu cihazların sinir
sistemini modüle etmesini sağlayarak nörolojik bozuklukların tedavisinde
potansiyel bir rol oynayabilir.

1.5.4. Organik Nanoyapılı Su Arıtma Sistemleri:

Organik nanoyapılı su arıtma sistemleri, nanoteknoloji ve su arıtma
teknolojisinin birleşimini içerir. Bu sistemler, nano boyutlu filtreleme ve
absorpsiyon yöntemleri kullanarak suyun temizlenmesini sağlar.
106 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya

1.5.5. Nanotıbbi RNA İlaç Teslimatı:

Nanotıbbi RNA ilaç teslimatı, nanoteknoloji ve genetik tedavi alanlarının
birleşimini içerir. Bu yöntem, nano boyutlu taşıyıcılar aracılığıyla genetik
materyalin hedeflenmiş bir şekilde hücrelere ulaştırılmasını sağlar.

1.5.6. Organik Nanoyapılı Biyogübreler:

Organik nanoyapılı biyogübreler, nanoteknoloji ve tarım alanının
birleşimini içerir. Bu gübreler, nano boyutlu partiküller içeren özel
formülasyonlarla bitki besin maddelerini optimize ederek bitki büyümesini
destekler.

1.5.7. Nanotıbbi Görsel İzleme:

Nanotıbbi görsel izleme, nanoteknoloji ve tıbbi görüntüleme alanlarının
birleşimini içerir. Bu teknik, nano boyutlu kontrast maddeleri kullanarak
hücresel düzeyde görüntüleme yapmayı amaçlar.

1.5.8. Organik Nanoyapılı Elektrokatalizörler:

Organik nanoyapılı elektrokatalizörler, nanoteknoloji ve elektrokimya
alanlarının birleşimini içerir. Bu elektrokatalizörler, özellikle enerji depolama
ve dönüşüm uygulamalarında kullanılan nano boyutlu malzemelerdir.

1.5.9. Nanoağlar ve Çevresel İzleme:

Nanoağlar ve çevresel izleme, nanoteknoloji ve çevre bilimleri alanlarının
birleşimini içerir. Bu sistemler, nano boyutlu sensörler aracılığıyla çevresel
değişkenleri izleyerek çevre sağlığını değerlendirir.

1.5.10. Organik Nanoyapılı Ses Yalıtım Malzemeleri:

Organik nanoyapılı ses yalıtım malzemeleri, nanoteknoloji ve akustik
malzeme mühendisliği alanlarının birleşimini içerir. Bu malzemeler, nano
boyutlu yapıları sayesinde daha etkili ses yalıtımı sağlar.

1.5.11. Nanotıbbi Kalp Pili:

Nanotıbbi kalp pili, nanoteknoloji ve tıbbi cihaz teknolojisinin birleşimini
içerir. Bu cihazlar, nano boyutlu pil teknolojileri kullanarak implant edilebilir
tıbbi cihazları besler.
 Mehmet Ali Demirci | 107

1.5.12. Organik Nanoyapılı Biyosensör Şeritleri:

Organik nanoyapılı biyosensör şeritleri, nanoteknoloji ve biyosensör
teknolojisinin birleşimini içerir. Bu şeritler, özellikle tıbbi testlerde kullanılan
nano boyutlu sensörleri içerir.

1.5.13. Nanoağlar ve Havalandırma Sistemleri:

Nanoağlar ve havalandırma sistemleri, nanoteknoloji ve havalandırma
mühendisliği alanlarının birleşimini içerir. Bu sistemler, mikro ve nano
boyutlu filtreler kullanarak hava kalitesini iyileştirir.

1.5.14. Nanotıbbi Hücre İmplantları:

Nanotıbbi hücre implantları, nanoteknoloji ve biyomedikal mühendislik
alanlarının birleşimini içerir. Bu implantlar, hücre tabanlı tedavi ve rejeneratif
tıp uygulamalarında kullanılır.

1.5.15. Organik Nanoyapılı Akıllı Tekstil Malzemeleri:

Organik nanoyapılı akıllı tekstil malzemeleri, nanoteknoloji ve tekstil
mühendisliği alanlarının birleşimini içerir. Bu malzemeler, nano boyutlu
sensör ve aktüatörleri içererek giyilebilir teknolojilerin geliştirilmesine katkı
sağlar.

1.5.16. Nanoağlar ve Yangın İzleme Sistemleri:

Nanoağlar ve yangın izleme sistemleri, nanoteknoloji ve güvenlik
sistemleri alanlarının birleşimini içerir. Bu sistemler, yangın durumlarını
nano boyutlu sensörlerle izleyerek yangın güvenliği sağlar.

1.5.17. Nanotıbbi Üreme Yardımcı Teknolojiler:

Nanotıbbi üreme yardımcı teknolojiler, nanoteknoloji ve üreme tıbbı
alanlarının birleşimini içerir. Bu teknolojiler, üreme konusundaki sorunları
çözmek ve yardımcı üreme yöntemlerini optimize etmek amacıyla kullanılır.

1.5.18. Organik Nanoyapılı Elektrikli Araç Bataryaları:

Organik nanoyapılı elektrikli araç bataryaları, nanoteknoloji ve enerji
depolama teknolojisinin birleşimini içerir. Bu bataryalar, nano boyutlu
malzemeleri kullanarak elektrikli araçlarda daha yüksek enerji depolama
kapasitesi sağlar.
108 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya

1.5.19. Nanoağlar ve Tarım İzleme Sistemleri:

Nanoağlar ve tarım izleme sistemleri, nanoteknoloji ve tarım teknolojisinin
birleşimini içerir. Bu sistemler, tarım alanlarında nano boyutlu sensörler
kullanarak bitki sağlığını ve verimliliğini izler.

1.5.20. Nanotıbbi Kanser Hücresi Ayırma Cihazları:

Nanotıbbi kanser hücresi ayırma cihazları, nanoteknoloji ve kanser
tanı teknolojisinin birleşimini içerir. Bu cihazlar, kan dolaşımındaki kanser
hücrelerini tespit ederek erken teşhis ve takip imkanı sağlar.

1.5.21. Organik Nanoyapılı Biyosensör Chip’leri:

Organik nanoyapılı biyosensör chip’leri, nanoteknoloji ve biyosensör
teknolojisinin birleşimini içerir. Bu chip’ler, özellikle tıbbi teşhis ve izleme
uygulamalarında kullanılan nano boyutlu biyosensörleri içerir.

1.5.22. Nanoağlar ve Deprem İzleme Sistemleri:

Nanoağlar ve deprem izleme sistemleri, nanoteknoloji ve deprem
mühendisliği alanlarının birleşimini içerir. Bu sistemler, nano boyutlu
sensörlerle depremleri izleyerek deprem güvenliği sağlar.

1.5.23. Nanotıbbi Antibakteriyel Yüzey Kaplamaları:

Nanotıbbi antibakteriyel yüzey kaplamaları, nanoteknoloji ve tıbbi
malzeme mühendisliği alanlarının birleşimini içerir. Bu kaplamalar, nano
boyutlu antibakteriyel malzemelerle yüzeyleri kaplayarak enfeksiyon riskini
azaltır.

1.5.24. Organik Nanoyapılı Biyosensör Dövmeler:

Organik nanoyapılı biyosensör dövmeler, nanoteknoloji ve biyosensör
teknolojisinin birleşimini içerir. Bu dövmeler, cilt üzerine uygulanan nano
boyutlu sensörlerle vücut fonksiyonlarını izler.

1.5.25. Nanoağlar ve Güneş Enerjisi İzleme Sistemleri:

Nanoağlar ve güneş enerjisi izleme sistemleri, nanoteknoloji ve güneş
enerjisi teknolojisinin birleşimini içerir. Bu sistemler, nano boyutlu sensörlerle
güneş panellerini izleyerek enerji verimliliğini artırır.
 Mehmet Ali Demirci | 109

1.5.26. Nanotıbbi Nöral Arabirim Cihazları:

Nanotıbbi nöral arabirim cihazları, nanoteknoloji ve nörobilim alanlarının
birleşimini içerir. Bu cihazlar, nano boyutlu elektrotlar ve sensörler kullanarak
sinir sistemi ile etkileşim sağlar.

1.5.27. Organik Nanoyapılı DNA Tespit Sensörleri:

Organik nanoyapılı DNA tespit sensörleri, nanoteknoloji ve genetik
analiz teknolojisinin birleşimini içerir. Bu sensörler, nano boyutlu özel prob
ve sensörlerle DNA tespiti yapar.

1.5.28. Nanoağlar ve Hava Kirliliği İzleme Sistemleri:

Nanoağlar ve hava kirliliği izleme sistemleri, nanoteknoloji ve çevre
mühendisliği alanlarının birleşimini içerir. Bu sistemler, nano boyutlu
sensörlerle hava kirliliğini izleyerek çevre sağlığını değerlendirir.

1.5.29. Nanotıbbi Lensler:

Nanotıbbi lensler, nanoteknoloji ve tıbbi görüntüleme alanlarının
birleşimini içerir. Bu lensler, nano boyutlu özel lens tasarımlarıyla hücresel
düzeyde detaylı görüntüleme sağlar.

1.5.30. Organik Nanoyapılı Su Deterjanları:

Organik nanoyapılı su deterjanları, nanoteknoloji ve temizlik teknolojisinin
birleşimini içerir. Bu deterjanlar, nano boyutlu temizlik partikülleri içerir ve
suyu etkili bir şekilde temizler.

1.5.31. Nano Biyosensörler:

Nano biyosensörler, nanoteknoloji ve biyosensör teknolojisinin
birleşimini içerir. Bu sensörler, biyolojik moleküllerin algılanmasında ve
analizinde kullanılarak tıp ve biyoteknoloji alanında önemli uygulamalara
sahiptir.

1.5.32. Organik Nanoplatformlar ve Görüntüleme Ajanları:

Organik nanoplatformlar ve görüntüleme ajanları, nanoteknoloji ile
tasarlanmış ve organik moleküler yapılarla kaplanmış platformları içerir. Bu
sistemler, tıbbi görüntüleme tekniklerinde kullanılarak hastalıkların teşhisi ve
takibi için kullanılabilir.
110 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya

1.5.33. Nanotıbbi Robotlar:

Nanotıbbi robotlar, nanoteknoloji ve organik moleküler yapıların
birleşimini içerir. Bu robotlar, insan vücudu içinde belirli görevleri yerine
getirmek üzere tasarlanmış mikro ve nano boyutlu makinelerdir. Bu alandaki
çalışmalar, tıbbi müdahalelerin daha hassas ve etkili olmasını amaçlar.

1.5.34. Organik Nanoyapılı Yarıiletkenler:

Organik nanoyapılı yarıiletkenler, organik moleküler yapıların yarıiletken
özelliklerle birleştirildiği nano boyutlu malzemeleri ifade eder. Bu malzemeler,
elektronik cihazlarda kullanılarak daha esnek ve hafif ürünlerin üretilmesine
olanak tanır.

1.5.35. Nanotıbbi Teşhis Cihazları:

Nanotıbbi teşhis cihazları, nanoteknoloji ve organik moleküler yapıların
entegrasyonunu içerir. Bu cihazlar, hastalıkların erken teşhisi ve takibi için
kullanılan duyarlı ve hızlı teşhis araçlarını ifade eder.

1.5.36. Organik Nanoyapılı Biyomateryaller:

Organik nanoyapılı biyomateryaller, nanoteknoloji ve organik kimyanın
birleşimini içerir. Bu biyomateryaller, tıbbi implantlardan doku mühendisliğine
kadar çeşitli uygulamalarda kullanılarak biyolojik uyumlulukları artırır.

1.5.37. Nanotıbbi Işınlama Tedavisi:

Nanotıbbi ışınlama tedavisi, nanoteknoloji ve organik moleküler yapıların
birleşimiyle gerçekleşen bir tedavi yöntemini içerir. Bu yöntem, özellikle
kanser hücrelerine yönelik hedefli ışın tedavilerini içerir.

1.5.38. Organik Nanoyapılı Antimikrobiyal Kaplamalar:

Organik nanoyapılı antimikrobiyal kaplamalar, nanoteknoloji ve organik
moleküler yapıların birleşimini içerir. Bu kaplamalar, çeşitli yüzeylere
uygulandığında mikroorganizmaların büyümesini engelleyerek hijyenik
ortamların oluşturulmasına katkı sağlar.

1.5.39. Nanotıbbi Hücre Geliştirme:

Nanotıbbi hücre geliştirme, nanoteknoloji ve biyomedikal mühendislik
alanlarının birleşimini içerir. Bu alandaki çalışmalar, hücrelerin daha etkili
bir şekilde geliştirilmesini sağlayarak doku mühendisliği uygulamalarında
kullanılabilir.
 Mehmet Ali Demirci | 111

1.5.40. Organik Nanokompozit Gıda Ambalajı:

Organik nanokompozit gıda ambalajı, nanoteknoloji ve organik
moleküler yapıların birleşimini içerir. Bu ambalajlar, gıdaların daha uzun
süre taze kalmasını sağlayan özel kaplamalar içerir.

1.5.41. Nanoağlar ve Duyarga Ağları:

Nanoağlar ve duyarga ağları, nanoteknoloji ve ağ teknolojisinin birleşimini
içerir. Bu sistemler, çevresel izleme, güvenlik ve endüstriyel uygulamalarda
kullanılan özelleştirilebilir duyarga ağlarını ifade eder.

1.5.42. Nanotıbbi Doku Mühendisliği:

Nanotıbbi doku mühendisliği, nanoteknoloji ve biyomedikal
mühendisliğin birleşimini içerir. Bu alandaki çalışmalar, yapay dokuların
ve organların üretilmesini sağlayarak tıbbi tedavi ve replasman alanlarında
önemli gelişmelere yol açabilir.

1.5.43. Organik Nanoyapılı Termal İzolasyon Malzemeleri:

Organik nanoyapılı termal izolasyon malzemeleri, organik moleküler
yapıların nano boyutlu izolasyon malzemeleriyle birleştirilmesini içerir. Bu
malzemeler, ısı yalıtımında kullanılarak enerji verimliliğini artırabilir.

1.5.44. Nanotıbbi Aşılar:

Nanotıbbi aşılar, nanoteknoloji ve aşı geliştirme alanlarının birleşimini
içerir. Bu aşılar, özellikle mikroorganizmalara karşı daha etkili bağışıklık
tepkileri oluşturmak için nano boyutlu taşıyıcı sistemleri içerir.

1.5.45. Organik Nanofotonik Devreler:

Organik nanofotonik devreler, organik moleküler yapıların nano boyutlu
fotonik devrelerle entegrasyonunu içerir. Bu devreler, hızlı ve etkili veri
iletimi için optik iletişim sistemlerinde kullanılabilir.

1.5.46. Nanotıbbi Robotik Protezler:

Nanotıbbi robotik protezler, nanoteknoloji ve protez teknolojisinin
birleşimini içerir. Bu protezler, biyonik organlar ve protezlerin tasarımında
kullanılarak vücut fonksiyonlarını geri kazandırmayı amaçlar.
112 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya

1.5.47. Organik Nanoyapılı Biyosorbentler:

Organik nanoyapılı biyosorbentler, organik moleküler yapıların nano
boyutlu absorbent malzemelerle birleştirilmesini içerir. Bu malzemeler, su
arıtımında, ilaç temizliğinde ve çevresel uygulamalarda kullanılabilir.

1.5.48. Nano Tarım Gübreleri:

Nano tarım gübreleri, nanoteknoloji ve tarım alanlarının birleşimini
içerir. Bu gübreler, bitkilerin beslenmesini optimize ederek tarım verimliliğini
artırabilir.

1.5.49. Organik Nanopartikül Tabanlı Gıda Zenginleştirme:

Organik nanopartikül tabanlı gıda zenginleştirme, organik moleküler
yapıların nano boyutlu partiküllerle gıda ürünlerine entegrasyonunu içerir.
Bu yöntem, gıdalara özel besin maddeleri ekleyerek besin değerini artırabilir.

1.5.50. Nanotıbbi Veri Depolama:

Nanotıbbi veri depolama, nanoteknoloji ve bilgi depolama teknolojisinin
birleşimini içerir. Bu alandaki çalışmalar, biyomedikal verilerin depolanması
ve yönetilmesinde kullanılan özel sistemleri içerir.

1.5.51. Organik Nanosensörler ve Diagnostik Cihazlar:

Organik nanosensörler ve diagnostik cihazlar, organik moleküler yapıların
nano boyutlu sensörlerle entegrasyonunu içerir. Bu sistemler, çeşitli biyolojik
analizler için kullanılabilecek duyarlı ve hızlı tanı cihazlarının geliştirilmesine
olanak sağlar.

1.5.52. Nanoözellikli İlaç Taşıyıcı Sistemler:

Nanoözellikli ilaç taşıyıcı sistemler, nanoteknoloji ile tasarlanmış ve
organik moleküler yapılarla kaplanmış taşıyıcı sistemleri içerir. Bu sistemler,
ilaçların hedefli ve etkili bir şekilde taşınmasını sağlar, bu da tedavi süreçlerini
optimize eder.

1.5.53. Organik Fotovoltaik Hücreler (OPV):

Organik fotovoltaik hücreler, organik moleküler yapıların kullanıldığı
güneş hücrelerini ifade eder. Bu hücreler, organik malzemelerin güneş ışığını
elektriğe dönüştürme yeteneklerini kullanarak enerji üretimini sağlar.
 Mehmet Ali Demirci | 113

1.5.54. Nanoemülsiyonlar ve Kozmetik Uygulamalar:

Nanoemülsiyonlar, organik ve nano boyutlu yağ damlacıklarının sıvı
içinde homojen dispersiyonunu ifade eder. Bu sistemler, kozmetik ürünlerde
kullanılarak ürünlerin daha etkili ve kullanıcı dostu olmasını sağlar.

1.5.55. Organik Nanokatalitik Reaksiyonlar:

Organik nanokatalitik reaksiyonlar, organik kimyanın prensiplerini
kullanarak nano boyutlu katalizörlerin etkileşimiyle gerçekleşen kimyasal
reaksiyonları içerir. Bu, çeşitli endüstrilerde kullanılan organik sentezlerin
hızlandırılmasına yöneliktir.

1.5.56. Nanotıbbi Sensörler ve İzleme Cihazları:

Nanotıbbi sensörler ve izleme cihazları, nanoteknoloji ve organik
kimyanın birleşimini kullanarak biyomedikal uygulamalarda kullanılan
sensör ve izleme sistemlerini içerir. Bu sistemler, hastalıkların teşhis ve
tedavisi için kullanılabilir.

1.5.57. Nanotıbbi Terapötik Ajanlar:

Nanotıbbi terapötik ajanlar, nanoteknolojinin kullanıldığı ve organik
moleküler yapıların terapötik amaçlar için entegre edildiği uygulamaları
içerir. Bu ajanlar, özellikle kanser tedavisi gibi alanlarda kullanılabilir.

1.5.57. Organik Nanoelektronik Devreler:

Organik nanoelektronik devreler, organik moleküler yapıların
entegrasyonuyla oluşturulan nano boyutlu elektronik devreleri ifade eder.
Bu devreler, geleneksel silikon tabanlı devrelere alternatif olarak daha esnek
ve hafif elektronik sistemlerin geliştirilmesine olanak tanır.

1.5.58. Organik Nanoelektronik:

Organik nanoelektronik, organik moleküler yapıların kullanıldığı
nanoelektronik cihazları içerir. Bu cihazlar, geleneksel silikon tabanlı
elektroniklere alternatif olarak daha esnek ve hafif elektronik bileşenlerin
geliştirilmesini sağlar. Organik nanoelektronik, organik yarıiletkenler,
transistorlar ve diğer elektronik bileşenleri içerir.

1.5.59. Nano-ilaç Taşıyıcı Sistemler:

Nano-ilaç taşıyıcı sistemler, nanoteknoloji ve organik kimyanın
birleşiminin sağlık sektöründeki uygulamalarını içerir. Bu sistemler, nano
boyutlu taşıyıcılar aracılığıyla ilaçların hedeflenmiş ve etkili bir şekilde
114 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya

teslimini sağlar. Bu sayede ilaçların yan etkileri azalır ve tedavi daha etkili
hale gelir.

1.5.60. Organik Nanomaterial Sentezleri:

Organik nanomaterial sentezleri, organik kimyanın prensiplerini
kullanarak nano boyutlu malzemelerin üretimini içerir. Organik sentez
yöntemleri, belirli özelliklere sahip nanomalzemelerin üretilmesini sağlar.
Bu malzemeler çeşitli endüstrilerde, özellikle nanotıp ve nanoelektronikte
kullanılabilir.

1.5.61. Biyolojik Uygulamalarda Nanosensörler:

Biyolojik uygulamalarda nanosensörler, organik kimyanın tasarladığı özel
sensör moleküllerinin nanoteknoloji tarafından üretilen yüzeylere entegre
edilmesiyle oluşturulan sensör sistemlerini içerir. Bu sensörler, biyolojik
analizlerde kullanılmak üzere tasarlanmıştır ve çeşitli hastalıkların teşhisinde
etkili olabilir.

1.5.62. Nanobiyoteknoloji:
Nanobiyoteknoloji, nanoteknoloji ve biyoteknolojinin birleşimini ifade
eder. Bu alan, nano boyutlu malzemelerin biyolojik sistemlerle etkileşimini
inceleyerek yeni tedavi yöntemleri ve biyomedikal uygulamaların
geliştirilmesine odaklanır. Nanobiyoteknoloji, genetik mühendislikten tıbbi
görüntüleme teknolojilerine kadar geniş bir yelpazede çalışmalar içerir.

1.5.63. Nanolitografi ve Nanopatentler:

Nanolitografi, nano boyutlu desenlerin oluşturulmasında kullanılan
bir tekniktir. Bu, organik moleküler yapıların belirli desenlere göre
düzenlenmesini içerir. Nanopatentler, bu alanda yapılan buluşları ve
gelişmeleri korumak amacıyla alınan patentleri ifade eder.

1.5.64. Nanoenerji Depolama ve Dönüşüm:

Nanoenerji depolama ve dönüşüm, nanoteknoloji ve organik kimyanın
enerji depolama ve dönüşüm alanındaki uygulamalarını içerir. Nano boyutlu
malzemeler, daha etkili enerji depolama sistemlerinin geliştirilmesine ve
enerjinin farklı formlara dönüştürülmesine olanak tanır.

1.5.65. Nanotıbbi Uygulamalar:

Nanotıbbi uygulamalar, nanoteknolojinin tıp alanında kullanımını ifade
eder. Bu uygulamalar, hastalıkların teşhisi, tedavisi ve izlenmesi için nano
 Mehmet Ali Demirci | 115

boyutlu malzemelerin kullanımını içerir. Nano boyutlu ilaç taşıyıcıları,

görüntüleme ajanları ve tedavi yöntemleri bu kapsamda yer alır.

1.5.66. Organik Nanoelektronik Cihazlar:

Organik nanoelektronik cihazlar, organik moleküler yapıların kullanıldığı
nano boyutlu elektronik cihazları ifade eder. Bu cihazlar, daha esnek ve hafif
elektronik bileşenlerin geliştirilmesine olanak sağlar.

1.5.67. Nanokataliz ve Organik Reaksiyonlar:

Nanokataliz, nano boyutlu katalizörlerin kullanıldığı organik reaksiyonları
hızlandırmayı amaçlar. Bu, belirli kimyasal sentezlerin daha verimli ve seçici
bir şekilde gerçekleştirilmesini sağlar.

1.5.68. Organik Nanokompozit Malzemeler:

Organik nanokompozit malzemeler, organik moleküler yapıların nano
boyutlu inorganik malzemelerle birleştirilmesiyle elde edilir. Bu malzemeler,
özel özelliklere sahip dayanıklı ve hafif malzemelerin üretilmesini sağlar.

1.5.69. Nanolifler ve Tekstil Uygulamaları:

Nanolifler, nano boyutlu malzemelerin tekstil endüstrisinde kullanılmasını
ifade eder. Bu malzemeler, tekstil ürünlerine özel özellikler ekleyerek daha
dayanıklı ve işlevsel ürünlerin ortaya çıkmasına katkı sağlar.
116 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya

2. SONUÇ
Nanoteknoloji ve organik kimyanın kucaklayıcı kollarında, bilim dünyası
her geçen gün yeni ufuklara yürümekte ve bu iki disiplinin muazzam
potansiyeli, birçok alanda devrim niteliğinde buluşlara öncülük etmektedir. Bu
işbirliği, malzeme bilimi, tıp, enerji, elektronik ve daha pek çok alanda çeşitli
yeniliklerin kapısını aralamıştır. Nanoteknoloji, malzemelerin nanometre
ölçeğinde tasarlanması ve manipüle edilmesiyle, bir dizi uygulama alanında
çığır açan gelişmelere imkan tanımaktadır. Karbon nanotüpler, grafen ve nano
altın gibi nanomalzemeler, özellikle tıp alanında ilaç taşıyıcıları, görüntüleme
cihazları ve hedefe yönlendirilebilen terapötik ajanlar gibi inovatif ürünlerin
ortaya çıkmasına öncülük etmektedir.
Organik kimya ise karbon içeren bileşikleri anlamak ve sentezlemek
konusundaki derin bilgisiyle öne çıkar. Biyoorganik kimya, biyolojik
sistemlerdeki organik moleküllerin karmaşıklığını çözümlemekte ve bu
moleküllerin sağlık alanında nasıl kullanılabileceğini keşfetmektedir. Sentetik
organik kimya, ilaç endüstrisi ve malzeme bilimi gibi birçok sektörde
kullanılan yeni bileşiklerin yaratılmasına öncülük eder. Bu disiplinlerin
birleşimi, örneğin nanomalzemelerin biyolojik sistemlerle etkileşimini
anlama ve biyotıp uygulamalarında kullanma konusunda önemli bir sinerji
yaratmaktadır.
Bu alandaki çalışmalar, gelecekte insan sağlığını iyileştiren, enerji
verimliliğini artıran, çevresel sürdürülebilirliği destekleyen ve daha geniş bir
teknolojik vizyonu mümkün kılan çözümler sunma potansiyeline sahiptir.
Nanoteknoloji ve organik kimyanın birlikte ilerlemesi, bilim ve teknoloji
dünyasını daha güçlü, daha etkili ve daha sorumlu bir geleceğe taşıyacak
büyük bir adımdır.
 Mehmet Ali Demirci | 117

3. KAYNAKLAR
Marangoz, O., & Yavuz, O. Nano-drug delivery systems and their toxicological
assessment. Turkish Bulletin of Hygiene and Experimental Biology, 77(4),
509-526.
Schiek, M., Balzer, F., Al-Shamery, K., Brewer, J. R., Lützen, A., & Rubahn,
H. G. (2008). Organic molecular nanotechnology. small, 4(2), 176-181.
Rodygin, K. S., Werner, G., Kucherov, F. A., & Ananikov, V. P. (2016). Cal-
cium carbide: A unique reagent for organic synthesis and nanotechno-
logy. Chemistry–An Asian Journal, 11(7), 965-976.
Chen, Y., & Shi, J. (2016). Chemistry of mesoporous organosilica in nano-
technology: molecularly organic–inorganic hybridization into fra-
meworks. Advanced Materials, 28(17), 3235-3272.
Grimsdale, A. C., & Müllen, K. (2005). The chemistry of organic nanomateri-
als. Angewandte Chemie International Edition, 44(35), 5592-5629.
Whitesides, G. M. (2005). Nanoscience, nanotechnology, and che-
mistry. Small, 1(2), 172-179.
118 | Nanoteknoloji ve Organik Kimya
Bölüm 8

Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi

ile Nanoenkapsülasyonu

Saadet Çeliközlü1

Özet
Elektrospinning, yüksek voltajlı bir güç kaynağı kullanarak mikrometrenin
altından nanometreye kadar çaplara sahip sürekli nano ölçekli fiberler üretmek
için kullanılan bir işlemdir. Elektrospun nanofiberler yüksek gözeneklilik,
küçük çap, mükemmel gözenek ara bağlantısı ve yüksek yüzey/hacim oranı
gibi olağanüstü özelliklerinden dolayı büyük ilgi görmüştür. Nanofiberlerin
yararlı özellikleri nedeniyle, pek çok sentetik ve doğal polimer, filtreleme ve
ısı yalıtımı, koruyucu giysiler, sensörler, iletken cihazlar, yara örtüleri, doku
iskeleleri gibi çeşitli uygulamalarda kullanılmaktadır.
Enkapsülasyon teknolojisi ise gıda, ilaç ve kozmetik endüstrilerinde biyoaktif
bileşenlerin (aromatik yağlar, vitaminler, bitkisel sekonder metabolitler,
nutrasetikler, probiyotikler) uygun duvar malzemeleri kullanılarak
kaplanmasına yönelik etkili bir stratejidir.
Bu çalışma, farklı biyoaktif bileşenlerin nanokapsülasyonu için
nanotaşıyıcıların elektrospinning bazlı imalatındaki son gelişmelere genel
bir bakış sunacaktır. Elektrospinning yaklaşımının ana ilkeleri, enstrümantal
kurulumu, fiber özelliklerini etkileyen önemli proses parametreleri ele
alınmaktadır. Ayrıca, çeşitli polimerler/biyopolimerler tarafından ve farklı
elektroeğirme teknikleri kullanılarak üretilen biyoaktif yüklü elektroeğirme
nanolifleri üzerine yapılan son çalışmalardan örnekler sunulmuştur.

1. Giriş
Nanoteknoloji, 100 nm altındaki atomik ya da moleküler seviyedeki olay-
ların kontrolünü sağlayan uygulamalı bilim ve teknolojidir. Nanoteknoloji-
deki son gelişmeler, malzemelerin ve cihazların nano ölçekte üretilmesine
olanak sağladı. Nano boyutlu malzemeler, dökme malzemelerle karşılaştı-

1 Dr. Öğr., Kütahya Dumlupınar Üniversitesi, Altıntaş Meslek Yüksekokulu, Gıda İşleme Bölümü,
Altıntaş, Kütahya, Türkiye. [email protected] ORCID ID: 0000-0001-9825-6458

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1560
119
120 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

rıldığında çok üstün mekanik özelliklere sahiptirler. Özellikler nanofiberler,

geleneksel liflerle karşılaştırıldığında son derece yüksek yüzey alanı/hacim
oranı, düşük yoğunluk, yüksek gözenek hacmi, küçük gözenek boyutu, üs-
tün sertlik ve çekme mukavemeti gibi benzersiz özellikler göstermekedirler.
Nanofiberler doku mühendisliği, filtre ortamı, kompozitlerde takviye, mik-
ro/nano-elektro-mekanik sistemler, çevre bilimleri ve koruyucu giysi üretimi
gibi çok çeşitli uygulamalarda kullanılmaktadır (Sahoo, vd, 2021).
Elektrospinning, bir polimer çözeltisinin bir elektrik alanının etkisi
altında ince bir jet halinde dağıtıldığı ve birkaç mikrometreden birkaç yüz
nanometreye kadar çaplara sahip ultra ince fiberlerin üretildiği basit ve düşük
maliyetli bir yöntemdir. Nanofiberlerin yararlı özellikleri nedeniyle, pek çok
sentetik ve doğal polimer, filtreleme, koruyucu giysiler, sensörler, iletken
cihazlar, yara örtüleri, doku iskeleleri ve ısı yalıtımı gibi çeşitli uygulamalarda
kullanılmak üzere elektrospinning yöntemi ile eğirilmektedir (SalehHudin,
vd., 2018)

2. Elektrospinning Metodu
Elektrospinning prosesinde, yüksek voltajlı bir güç kaynağı kullanılarak
bir polimer çözeltisi şarj edilir ve hacim besleme hızı bir kılcal pompa
kullanılarak kontrol edilir. Elektrik alanı, itici elektrik kuvvetinin polimer
çözeltisinin yüzey gerilimini yendiği kritik bir değere ulaştığında, polimer
çözeltisi bir toplayıcıya püskürtülür. Çözelti jeti, toplayıcıya doğru giderken
çözücünün hızlı buharlaşması nedeniyle katılaşır ve bir toplayıcının üzerinde
biriktirilir (Rieger, Birch ve Schiffman, 2016; Zhao ve diğerleri, 2018).
Basit bir sıradan elektroeğirme düzeni dört ana unsurdan oluşur (Tampau,
González-Martínez & Chiralt, 2018).
1. Güçlü bir elektrik alanı; Elektrotun biri polimer çözeltisini içeren
şırınganın iğnesine, diğeri topraklanmış toplayıcıya bağlanır.
2. Polimer solüsyonunu beslemek için bir şırınga pompası (akış kontrol
pompası)
3. Polimer solüsyonunu depolamak için düz uçlu metal iğneye sahip bir
şırınga
4. Farklı geometrilerde sunulan elektriksel olarak iletken bir toplayıcı
(hedef)
 Saadet Çeliközlü | 121

Şekil 1’de elektrospininng yönteminin şematik tasarımı verilmiştir.

Şekil 1. Elektrospinning yönteminin şematik gösterimi (Islam, vd., 2019)

Elektrospun lifli yapılar üretilirken, polimer çözeltisi veya eriyik ilk önce
güçlü bir elektrik potansiyeline (~1–30 kV) maruz bırakılır ve bu, polimer
çözeltisinin yüksek düzeyde elektriklenmiş damlalarının oluşmasına yol açar.
Bu damlalar, elektrik yükleri yoluyla “Taylor konisi” olarak adlandırılan konik
bir düzen halinde yeniden şekillendirilir (Hemamalini & Dev, 2017). Yüksek
voltaj uygulanmış polimer jeti, elektrik kuvvetinin polimer çözeltisinin
yüzey gerilimini aştığı kritik voltajda ortaya çıkar (Soleimanifar, Jafari ve
Assadpour, 2020). Daha sonra yüklü jetin bir karşı elektrota (toplayıcı)
doğru hareket ettirilmesiyle çözücü buharlaşır ve kalan nanolifler toplayıcıda
toplanır. (Garg & Bowlin, 2011).
Elektroeğirmenin temel avantajları arasında (i) çeşitli polimerleri
işleyebilme yeteneği; (ii) mikron altı çaplara sahip fiber üretimi; (iii)
taşınabilir sistemlerin mevcut olması ve; (iv) 3 boyutlu bir lifli yapının
oluşturulması sayılabilir (Zare, vd., 2021).
Elektrospinning tekniği ile nanofiber üretimini etkileyen birçok parametre
bulunmaktadır. Bu parametreler Tablo 1’de verilmiştir.
122 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

Tablo 1. Elektrospinning etkinliğini ve fiber morfolojisini etkileyen parametreler.

Parametre Elektrospun fiber morfolojisine Kaynak
etkisi
Çözelti Polimer 1- Düşük konsantrasyonda, yüklü Greiner &
Parametreleri konsantrasyonu jetler moleküller arası çekimlerini Wendorff
kaybeder ve böylece Taylor konisinden 2007
damlacıklara ayrılır. Boncuklanma
artar.
2-Yüksek konsantrasyonda, çözeltinin
viskozitesi artar, elektroeğirme
güçleşir. Lif çapı artar.
Çözücü tipi/ 1- Polimerin tamamen çözünmesi için Nair &
uçuculuğu genellikle iyi bir çözücü gerekir. Mathew,
2- Yüksek derecede uçucu solventler 2017
(örn. aseton) iğnenin tıkanmasına yol
açabilir.
Moleküler 1- Çözeltinin molekül ağırlığının Neo, vd.,
ağırlık azalması daha fazla boncuk oluşumuna 2013
yol açar.
2- Molekül ağırlığının artması,
pürüzsüz lif oluşumunu sağlar.
Viskozite 1- Viskozite düşükse, jet yörüngesi Neo, Ray
sırasında yüzey gerilimi nedeniyle lifler & Perera,
parçalanır, boncuklu yapı oluşur. 2018
2- Viskozite yüksekse daha büyük
viskoelastik kuvvetler, kırılma
mekanizmasını engeller. Böylece
çözelti, sürekli bir jet şeklinde
topraklanmış hedefe doğru ilerler ve
nanofiberler oluşur.
3- Çok yüksek viskozite elektroeğirme
güçleşir.
Yüzey gerilimi 1- Düşük yüzey geriliminde, Islam, vd.,
polimerler ve çözücü molekülleri 2019
arasında daha büyük bir etkileşim
vardır, boncuksuz fiber oluşur.
2- Yüksek yüzey geriliminde çözücü
molekülleri, tek bir yapıda bir araya
gelme eğilimi gösterir, boncuklu yapı
oluşur.
Elektriksel 1- Yüksek elektrik iletkenliğine sahip Li, vd.,
iletkenlik çözelti ile daha yüksek yük taşıma 2018
kabiliyetine sahip bir jet oluşur. Bu
da daha güçlü elektrostatik kuvvetlere
yol açar ve küçük çaplı boncuksuz
nanofiberler üretilir.
 Saadet Çeliközlü | 123

İşlem Voltaj 1- Yüksek voltaj ile, çözelti jetinde Tang, vd.,

Parametreleri daha yüksek elektrostatik itici 2016
kuvvetler oluşur, küçük çaplı
nanofiberler üretilir.
2- Çok yüksek elektrik voltaj ile daha
fazla polimer püskürmesi veya daha
büyük kütle akışı nedeniyle büyük
çaplı nanofiberler oluşur.
İğne ucu 1- Uzun mesafe ile daha yüksek Alehosseini,
ile toplayıcı gerilme ve uzama süresi sebebiyle vd., 2018
arasındaki ince çaplı ve boncuksuz nanofiberler
mesafe oluşur.
2- Kısa mesafe ile daha güçlü bir
elektrostatik alan oluşur ve jet
kararsızlığı sonucu boncuklu lifler
oluşur.
İğne deliğinin 1- İğne deliğinin çapı azaldıkça, SalehHudin,
çapı üretilen nanofiberlerin çapı da vd., 2018
düşer. İğne deliğinin çapı, dışarı
çıkan polimer çözeltisinin miktarını,
dolayısıyla oluşan damlanın boyutunu
ve pompanın çözeltiyi dışarıya itmek
için ihtiyaç duyduğu basınç veya
kuvvet miktarını etkiler.
Çözelti akış 1- Çok düşük akış hızında Rodoplu
hızı elektroeğirme işlemi gerçekleşemez. & Mutlu,
2- Çok yüksek akış hızında çözelti 2012
tam olarak buharlaşamaz, boncuklu ve
büyük çaplı lifler oluşur.
Toplayıcı türü Toplayıcı yeterince iletken değilse, Ibrahim &
yüklü jetler hızlı bir şekilde toplayıcıda Klingner,
toplanır, biriken lif miktarı azalır ve 2020
boncuklu lifler oluşur.
Ortam Sıcaklık Düşük sıcaklıkta çözücünün yavaş Van-Pham,
Parametreleri buharlaşması ve jet katılaşmasının vd., 2020
yavaş olması ile, elektrospinning
jetinde daha uzun bir gerilme ve
uzama prosesi gerçekleşir.
Yüksek sıcaklıkta çözelti viskozitesi
azalır ve ince lif oluşur.
Bağıl Nem Yüksek nem, lif çapını artırır ve Ibrahim &
liflerde gözenekler oluşmasına neden Klingner,
olur. 2020
Çok düşük nem, Çöücünün
buharlaşma oranını artırarak
kararsızlığa neden olur.
124 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

3. Elektrospun Nanofiberlerin Karakterizasyonu

Elektrospinning yöntemi ile elde edilen nanofiberlerin karakterizasyonu
farklı açılardan yapılmaktadır. Karakterizasyon için kullanılan yöntemler
Tablo 2’ de verilmiştir.
Tablo 2. Elektrospun nanofiberlerin karakterizasyonunda kullanılan yöntemler
Parametreler Yöntem-Cihaz
Fizikokimyasal - Nanofiberlerin lif çapı Taramalı elektron mikroskobu
karakterizasyon - Çap dağılımı (SEM)
- Lif yönelimi Geçirimli elektron mikroskobu
- Lif morfolojisi (TEM) Alan emisyonlu taramalı
elektron mikroskobu (FE-SEM)
Atomik kuvvet mikroskobu (AFM)
- Kristallik X-ışını kırınımı (XRD)
- Yüzey Özellikleri Temas açısı ölçümleri
Mekanik - Çekme mukavemeti Doku analiz cihazı
özellikler - Kopma uzaması Optik gerilim ölçer.
- Tokluk
- Sertlik
- Elastisite modülü
Biyoaktivite ve - Moleküler yapı Fourier dönüşümü kızılötesi
etkileşimler - Moleküller arası etkileşimler (FTIR) spektroskopisi Raman
- Molekül içi etkileşimler spektroskopisi
Nükleer manyetik rezonans (NMR)
spektroskopisi
- Kristal durumu X-ışını kırınımı (XRD)
- Termal özellikler (erime Diferansiyel taramalı kalorimetre
noktası, kriatlleşme noktası, (DSG)
camsı geçiş)
- Termal stabilite Termo gravimetrik analiz cihazı
(TGA)
- Nanofiber ağlarının hava ve Dinamik nem buharı geçirgenlik
buhar taşıma özellikleri hücresi (DMPC)
Diğer - Naofiberlerdeki aktif UV spektrofotometri
karakterizasyon farmasötik bileşen miktarı Yüksek Performans sıvı
yöntemleri - Aktif farmasötik bileşenlerin kromotografisi (HPLC)
nanofiberlerden salınma Sıvı kromotografisi-kütle
mekanizmaları spektroskopisi (LC-MS)
- Stabilite çalışmaları

4. Enkapsülasyon
Enkapsülasyon teknolojisi gıda, ilaç ve kozmetik endüstrilerinde biyoaktif
bileşenlerin (aromatik yağlar, vitaminler, bitkisel sekonder metabolitler,
 Saadet Çeliközlü | 125

nutrasetikler, probiyotikler) uygun duvar malzemeleri kullanılarak

kaplanmasına yönelik etkili bir stratejidir. Bu teknik, yüklü biyoaktif
bileşenlerin işlem ve depolama sırasında çözünürlüğünü, işlevselliğini ve
biyoyararlanımını arttırır (Rostamabadi, vd., 2020).
Biyoaktif bileşikler pH’a, ışığa, oksijene ve ısıya duyarlıdır ve bu da
düşük biyoyararlanım ve biyoaktiviteye neden olur. Ancak polimerik bariyer,
biyoaktif bileşikleri sırasıyla midede ve ince bağırsakta asidik ve alkali
koşullar altında oksidasyona karşı korur (Naji-Tabasi, Razavi & Mehditabar,
2017). Kapsülleme sistemleri özellikle oksijen, ışık ve sıcaklık gibi zorlu
çevre koşullarına karşı polimerik bir bariyer sağlar (Rezaei, Fathi & Jafari,
2019). Parçacıkların boyutunun küçültülmesi, yüzey/hacim oranında
önemli bir artışa yol açar; bu da daha yüksek çözünürlük ve biyoaktivite,
artan stabilite ve hücresel alım, gelişmiş biyoyararlanım, kimyasal reaktivite
ve aktif bileşiğin kontrollü salınımı gibi farklı fiziksel-kimyasal ve biyolojik
özellikleri sağlar (Mozafari, vd., 2006).
Birçok biyoaktif bileşiğin, özellikle de sulu ortamdaki aroma verici
maddelerin düşük çözünürlüğü ve biyoyararlanımının az olması nedeniyle,
bu gibi hassas bileşikleri hapsetmek ve korumak için kullanılan en etkili
kapsülleme yöntemlerinden biri elektrospining işlemidir (Rezaeinia,
Emadzadeh & Ghorani, 2020). Biyoaktif bileşen, uygun polimer ve çözücü
ile bir çözelti oluşturulur. Bu çözelti elektrospinning işlemine tabi tutulur.
Elektroeğirme esnasında oluşan fiberlere biyoaktif bileşenler hapsedilmiş
olur. Çalışmaların çoğunda polimer matrislere katılan biyoaktif bileşiklerin
işlevselliğini koruduğu gözlenmiştir (Fonseca, vd., 2019).
Biyoaktif dağıtımda kullanılan geleneksel tekniklerle karşılaştırıldığında,
elektrospinning yaklaşımı yüksek esneklik, kullanım kolaylığı, maliyet
etkinliği, yüksek yükleme kapasitesi, yüksek kapsülleme verimliliği, oda
sıcaklığında uygulanabilirliği ve farklı biyoaktiflerin aynı anda yüklenebilmesi
gibi avantajlar taşır. (Ding ve diğerleri, 2019; Bahrami, vd., 2019; Garavand,
vd., 2019). Ayrıca, elektrospinning yaklaşımıyla üretilen nanofiberler, yüksek
yüzey/hacim oranı, büyük gözeneklilik, kontrol edilebilir mekanik özellikler
ve ayrıca değiştirilebilir morfolojiler gibi benzersiz özellikler göstermektedir
(Taheri & Jafari , 2019).
Enkapsülasyonda, duvar malzemesi olarak doğal veya sentetik
polimerlerden yararlanılmaktadır. Sentetik polimerlerin elektroeğirmesi
üzerine yapılan çalışmaların çoğu, bunların ilaç ve gıda endüstrilerindeki
uygulamalarını araştırmak için yapılmıştır. Polyester gibi sentetik polimerler
zayıf mekanik özelliklere sahiptir. Günümüzde hem bu nedenlerden hem de
biyouyumluluk, biyolojik olarak parçalanabilirlik ve düşük maliyet özellikleri
126 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

nedeniyle polisakkaritler ve proteinler gibi biyopolimerler üzerine geniş

araştırmalar yapılmaktadır (Zhong, vd., 2018).
Bitkisel sakızlar ve müsilaj gibi doğal hidrofilik biyopolimerler,
bulunabilirlik, biyolojik olarak parçalanma potansiyeli ve yüksek hidrasyon
kapasitesi gibi özelliklere sahip olmaları nedeniyle nanofiberlerin üretiminde
kullanılmaktadır. Esas olarak bitkilerde bulunan bu polimerler, suda yüksek
oranda çözünür polisakkaritlere sahiptir. Sentetik polimerlerle rekabet eden
doğal hidrofilik polimerler, düşük maliyetleri, toksik olmamaları ve kimyasal
olarak değiştirilebilmeleri nedeniyle ideal malzemeler olarak kabul edilir (de
Campo, vd., 2017).

5. Biyoaktif Bileşenlerin Elektrospinning Yöntemi ile

Enkapsülasyonuna Dair Yapılan Çalışmalardan Örnekler
Son yıllarda, biyoaktif bileşenlerin elektrospinning yöntemi ile
kapsüllenmesine dair yapılmış çalışmalar ve bu çalışmalarda kullanılan
polimerler, çözücüler, elektrospining parametreleri, biyoaktif özellikleri tablo
halinde sunulmuştur (Tablo 3).
 Tablo 3. Biyoaktif bileşenlerin elektrospinning yöntemi ile kapsüllenmesine dair yapılmış çalışmalar
Kapsüllenen Polimer Çözücü Nanofiber karakterizasyonu Sonuçlar Kaynak
Biyoaktif Bileşen
Yeşil kakule Chia tohumu Su/aseton - Nanofiber morfolojisi-SEM Chia tohumu müsilajı/PVA polimerlerinden Denghani,
esansiyel yağı (16, müsilajı/ (7:3) - Moleküler yapı-FTIR-NMR elde edilen nanofiberler antibakteriyel ve vd., 2020
32, 64 mg/ml Polivinil alkol - Antioksidan aktivite-DPPH antioksidan özeellik göstermezken, yeşil
polimer çözeltisi) (PVA) - Antibakteriyel aktivite (E. coli, S. aureus) kakule esansiyel yağı eklenmesiyle bu özellikleri
(40:60) gösterir hale gelmişlerdir.
Karvakrol Çözünür Formik asit/su - Nanofiber morfolojisi-SEM Karvakrol yüklü nişasta nanofiberleri, Fonseca,
(%20, 30 veya 40, patates (3:1) - Termal stabilite-TGA raf ömrünü uzatmak ve gıda ürünlerinin vd., 2019
v/v) nişastası - Moleküler yapı- FTIR güvenliğini sağlamak için aktif gıda paketleme
- Kristallik-XRD sistemleri gibi uygulamalarda faydalı olabilecek
- Mekanik özellikler mükemmel antioksidan ve antimikrobiyal
- Antioksidan aktivite-ABTS aktiviteler sergilemiştir.
- Antibakteriyel aktivite (L. monocytogenes, S.
thphimurium, E. coli, S. aureus)
Bergamot esansiyel Lallemantia Su - Nanofiber morfolojisi-FESEM Çalışmada bergamot esansiyel yağı ile yüklü Rezaeinia,
yağı (%3, v/v) royleana - Nanofiber matların yüzey topografyası-AFM Lallemantia royleana tohumu sakızı ile hızlı Emadzadeh
(Tween 20 (%1) tohumu - Kimyasal etkileşimler-FTIR çözünen nanofiber matlar üretilmiştir. Aroma & Ghorani,
ile emülsifiye sakızı(%5) / - Termal stabilite-DSC maddelerinin hızlı salınımını sağlayan bu 2020
edildi.) PVA(%10) - Islatma testi sistem, gıda sistemlerinde lezzetin arttırılmasına
(5:5, 6:4, 7:3, - Kapsülleme verimliliği ve yükleme kapasitesi yönelik yeni bir strateji olarak düşünülmüştür.
8:2 ve 9:1 - In vitro salım çalışması Ayrıca aroma bileşiklerini koruyacak ve suda
h/h) çözünürlüğü zayıf olan bileşenlerin, özellikle
de uçucu bileşiklerin ve aroma maddelerinin
kullanımındaki sınırlamanın üstesinden
gelecektir.
A vitamini (%10, Tere tohumu Su/aseton - Nanofiber morfolojisi-SEM A vitamini simüle edilmiş mide sıvılarında Fahami &
%20 ve %30 müsilajı (%30) (70:30) - Kapsülleme verimliliği ve yükleme kapasitesi düşük salınım oranı göstermiştir. Çalışmada Fathi, 2018
w:w) (Tween / PVA (%5) - Kimyasal etkileşimler-FTIR üretilen A vitamini taşıyan nanofiberin, gıda
80 (%1w/v) ile (60:40) - Kristallik-XRD biyoaktiflerinin asidik koşullara stabilitesini
emülsifiye edildi.) - Termal stabilite-TGA arttırmak için uygun taşıyıcılar olduğu
Saadet Çeliközlü | 127

- İn vitro salınım çalışması belirlenmiştir.

 Tablo 3. Devam
Kapsüllenen Polimer Çözücü Nanofiber karakterizasyonu Sonuçlar Kaynak
Biyoaktif Bileşen
α-tokoferol Polikaprolak- Formik - Nanofiber morfolojisi-SEM Çalışmada ilaçların siklodekstrinlerini elektrospun Aytac &
(E vitamini) ton (PCL) asit:asetik asit - Fiber çap dağılımı-AFD nanofiberlerle birleştirerek, ilaç taşıyıcı sistemler için bir Uyar 2016
/β-siklodekstrin (1:3, h/h) - Termal analiz-TGA alternatif oluşturmak için yapılmıştır. PCL/α-tokoferol/
kompleksi - Antioksidan aktivite-DPPH β-siklodekstrin kompleksi nanofiberler, daha yüksek oksidatif
- Fotostabilite-in vitro salım testi stabilitesi ve daha güçlü fotostabilitesi sağlayan siklodekstrin
kompleksinin varlığı nedeniyle PCL/α-tokoferol
nanofiberlerden üstündür. Sonuç olarak bu nanofiberlerin
az çözünen ilaçların topikal uygulaması için alternatif bir
materyal olduğu belirtilmiştir.
Sinamik aldehit Zein (%13) Etanol (%80) - Nanofiber morfolojisi-SEM Sinamik aldehit içeren Zein nanofiberleri, sosislerdeki Karim,
(%10, 20, 30 ve - Kapsülleme verimliliği ve yükleme nitritin azaltılması için kullanılmış ve 120 ppm nitrit içeren Fathi &
40) kapasitesi numuneyle karşılaştırıldığında sosislerin rengi, doku profili ve Soleimanian-
- Kimyasal etkileşimler-FTIR duyusal özellikleri üzerinde olumsuz bir etki göstermemiştir. Zad, 2021
- Termal stabilite-TGA, DSC Bu makalenin sonuçları, zein nanofiberlerindeki kapsüllenmiş
- Antioksidan aktivite-DPPH sinamik aldehitin sosislerdeki nitrite alternatif olarak
- İlaç salınım çalışması ve kinetik kullanılabileceğini ortaya koymuştur.
modelleme
- Antibakteriyel aktivite (E. coli, S.
aureus)
Lepidium PVA (%10) - Nanofiber morfolojisi-SEM Çalışmada Lepidium sativum L. tohum ekstraktı yüklü PVA Amer, vd.,
sativum L. tohumu - Kimyasal etkileşimler-FTIR nanofiberlerin yara iyileştirici etkisi araştırılmıştır. Lepidium 2022
etanol ekstraktı - Nanofiber şişme oranı sativum L. tohum ekstraktı nanofibröz yara pansumanları
128 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

(%0.3, 0.6 ve 1, - İn vitro hidrolitik bozunma için ideal adaylardır. Lepidium sativum L. tohum ekstraktının
a/h (PVA)) - İn vitro biyo değerlendirme potansiyel antioksidan aktiviteye sahip fenolik asit ve
testleri (Yara tedavisi için) flavonoid içerikleri, üretilen nanofiberleri yara iyileştirici
pansuman için uygun hale getirmiştir.
Gallik asit (%10) Mercimek unu Distile su - Nanofiber morfolojisi-FESEM Çalışmada, gallik asit yüklü mercimek unu bazlı elektrospun Aydogdu,
/ PEO (%3,5) - Toplam fenolik madde içeriği-Uv nanoliflerin aktif ambalaj malzemesi olarak kullanılmasıyla vd., 2019
(Emülsiyon spektrofotometre cevizin oksidatif stabilitesinin arttırılması amaçlanmıştır.
için %2 oranın- - Antioksidan aktivite-DPPH Sonuçta, oksidasyona hassas gıdaların ambalajlanmasında
da Tween 80 - Çözelti reolojik özellikleri ve güvenle kullanılabilecek bir nanofiber malzeme elde
ilave edildi.) elektriksel iletkenlik edilmiştir.
 Tablo 3. Devam
Kapsüllenen Polimer Çözücü Nanofiber karakterizasyonu Sonuçlar Kaynak
Biyoaktif Bileşen
Ziziphora clinopo- Kitosan Etanol - Fiziksel-mekanik özellikler Mevcut çalışmanın amacı, Ziziphora Karami,
dioides esansiyel (4 g/100 ml) / (%50), asetik (Nanofiberlerin çekme mukavemeti, clinopodioides esansiyel yağı ve susam yağı ile vd., 2021
yağı ( 0,25 ve keten tohumu asit (%45), delinme kuvveti, delinme deformasyonu, zenginleştirilmiş kitosan-keten tohumu müsilajı
0,75 ml/100 ml müsilajı (12 deiyonize su su buharı iletim hızı, su buharı nanoliflerinin fiziksel, mekanik, yapısal,
polimer) ve susam g/100 ml, (%5) geçirgenliği, şişme indeksi) morfolojik, antioksidan ve antimikrobiyal
yağı ( 0,75 ml/100 %2,5’lik) - Kimyasal etkileşimler-FTIR özelliklerini değerlendirmektir. Çalışma sonuçları,
ml polimer) (ayrı - Kapsülleme verimliliği elektrospinleme yöntemi kullanılarak hazırlanan
nanofiberlerde) - İn vitro salınım çalışması kitosan/keten tohumu müsilajı nanofiberlerinin, gıda
- Antioksidan aktivite-DPPH paketleme alanında Ziziphora clinopodioides esansiyel
- Antibakteriyel aktivite (S. aureus, L. yağı ve susam yağının kapsüllenmesi ve ayrıca
monocytogenes, S. typhimurium, E. coli ) bunların sürekli salınımı için potansiyel uygulamalara
sahip olduğunu göstermektedir.
Mentha Karboksimetil Etanol - Antioksidan aktivite-DPPH Çalışmada, soyulmuş dev tatlı su karidesinin aktif Shahbazi,
longifolia L. selüloz (%2) / (%50), asetik - Antibakteriyel aktivite (S. aureus, L. ambalajlanması için Mentha longifolia L. esansiyel vd., 2021
esansiyel yağı ( jelatin (%10) asit (%45), monocytogenes, S. typhimurium, E. coli, B. yağı içeren elektrospun karboksimetil selüloz-jelatin
%0.5, %1 ve %2) deiyonize su cereus, B. subtilis) nanofiberli filmler üretilmiştir. Özellikler %2 Mentha
(%5) - Kapsülleme verimliliği longifolia L. esansiyel yağı içeren nanofiberli filmler
- İn vitro salınım çalışması ile paketlenmiş karidesler, 12 ve 14 günlük çalışma
- Fiziksel-mekanik özellikler (Nanofiberlerin süresi boyunca koku, renk, doku, tat ve toplam kabul
çekme mukavemeti, delinme kuvveti, açısından önemli ölçüde en yüksek duyusal puanlara
delinme deformasyonu, su buharı iletim sahip olmuştur.
hızı, su buharı geçirgenliği, şişme indeksi)
- Renk parametreleri (L, a, b)
- Nanofiber morfolojisi-SEM
- Yüzey pürüzlülüğü-AFM
- Termal stabilite-TGA
Kekik esansiyel Patates Formik asit - Nanofiber morfolojisi-SEM Nişasta nanofiberleri, FTIR spektrumu ve TGA Fonseca,
yağı (%1, %2, %3 nişastası (%75) - Fonksiyonel gruplar-FTIR analiziyle birlikte, kekik yağının fenolik bileşiklerinin vd., 2020
v/w) (%50) - Termal özellikler-TGA güçlü bir şekilde korunduğunu gösteren yüksek
- Kapsülleme verimliliği kapsülleme verimliliği göstermiştir. Üretilen
- Antioksidan aktivitesi-DPPH elektrospun nanofiberler yüksek antioksidan
Saadet Çeliközlü | 129

aktiviteye sahiptir. Nişasta/kekik yağı nanolfiberleri

gıda ürünleri veya gıda ambalajlarında uygulanabilir.
 Tablo 3. Devam
Kapsüllenen Polimer Çözücü Nanofiber karakterizasyonu Sonuçlar Kaynak
Biyoaktif Bileşen
Gallik asit/ Polilaktik asit
Diklorometan/ - Termal özellikler-TGA Çalışmada, gallik asitin PLA/gallik asit/siklodekstrin Aytaç, vd.,
siklodekstrin (1:1) (PLA) dimetilforma- - Molar oranın değerlendirilmesi- kompleksi içeren nanofiberleri ve PLA/gallik asit 2016
mid (7:3) NMR nanofiberlerinden salınım çalışmaları su, %10 etanol ve
- Nanofiber morfolojisi-SEM %95 etanol içerisinde gerçekleştirilmiştir. Gallik asitin PLA
- Çözelti viskozitesi ve elektriksel nanoliflerine dahil edilmesi durumunda elektrospinning
iletkenlik işleminin gallik asitin antioksidan aktivitesi üzerinde
- Antioksidan aktivite-DPPH olumsuz bir etkisinin olmadığı gözlenmiştir.
Üzüm çekirdeği Çavdar unu ve Distile su - Nanofiber morfolojisi-SEM Bu çalışma, çavdar unu ve üzüm çekirdeği ekstraktının Aslaner,
ekstraktı (%20) peynir altı suyu - Su buharı geçirgenliği elektrospinning uygulaması için iyi adaylar olduğunu Sumnu, &
protein kon- - X ışını kırınımı-XRD ve bunların nanofiber filmlerinin, çok katmanlı Sahin, 2021
santresi (%4) / - Termal analiz-DSC, TGA ambalajlama olarak diğer malzemelerle kombinasyon
Polietilen oksit - FTIR halinde kullanılabileceğini ortaya koymuştur. Çavdar
(PEO) (%2) - Toplam fenolik madde içeriği-UV unu ve peynir altı suyu proteininden üretilen üzüm
(Emülsiyon spektrofotometre çekirdeği ekstresi katkılı nanolifler, yüksek antioksidan
için %2 oranın- - Antioksidan aktivite-DPPH aktiviteye ve gelişmiş termal stabiliteye sahip biyolojik
da Tween 80 olarak parçalanabilir filmler için umut verici bir malzeme
ilave edildi.) olarak önerilebilir.
Keten tohumu yağı Keten tohumu Deiyonize su / - Kapsülleme verimliliği ve yükleme Bu çalışmada, keten tohumu yağının (FO) Hadad &
(%10, %20, %40) müsilajı / PVA etanol (80:20) kapasitesi kapsüllenmesinde duvar malzemesi olarak keten tohumu Goli, 2019
(60:40) - Nanofiber morfolojisi-SEM müsilajı nanofiberinin potansiyeli araştırılmıştır.
- Moleküler etkileşimler-FTIR Oksidasyon testinin sonuçları, nanofiberin keten
130 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

- Oksidatif stabilite tohumu yağının oksidatif stabilitesini arttırmada başarılı

olduğunu gösterdi.
Althea officinalis Poli (ε -kapro- Formik asit/ - Nanofiber morfolojisi-SEM v Ghasemi-
ekstraktı (ağırlıkça lakton) asetik asit - Gözeneklilik yüzdesi nezhad, vd.,
%0, %5, %10, (%10)/ jelatin (2:1) - Kimyasal yapı-FTIR 2020
%15, %20) (%4) - Mekanik özellikler (Young modülü,
mukavemet ve kopma gerilimi)
- Hücre kültürü ve toksisite
değerlendirmesi
 Tablo 3. Devam
Kapsüllenen Polimer Çözücü Nanofiber karakterizasyonu Sonuçlar Kaynak
Biyoaktif Bileşen
Tanacetum Salep (%3) / Distile su - Nanofiber morfolojisi-SEM Çalışmada, gıda uygulamalarında aroma verici ve Ebadi, vd.,
balsamita L. PVA (%10) - Kapsülleme verimliliği ve yükleme biyoaktif bileşik olarak kullanımını geliştirmek için hızlı 2023
esansiyel yağı (40:60 v/v) kapasitesi çözünen Tanacetum balsamita L. esansiyel yağı yüklü
- Moleküler etkileşimler-FTIR salep elektrospun nanolifli mat üretilmiştir. Bu matlar,
- Termal davranışlar-DSC aroma maddelerine hızlı salınım verme özelliğindedir
- Kristal yapı-XRD ve yüksek antioksidan kapasitesine sahiptir. Gıda
- Renk ölçümü (L, a, b) endüstrisinde farklı uygulamalarda kullanılabilir.
- Su temas açısı
- Antioksidan aktivite-DPPH
- İn vitro salınım çalışması
Kateşin (500, Corchorus Deiyonize - Çözelti viskozitesi ve elektriksel Bu çalışmada kateşinin Corchorus olitorius. L sakızı- Hoseyni,
1000, 2000, 3000 olitorius. L distile su iletkenlik polivinil alkol nanolifleri içerisine nanoenkapsülasyonu vd., 2020
mg/L) sakızı (%0,2) / - Kapsülleme verimliliği ve yükleme elektrospinleme yoluyla gerçekleştirildi. Kateşin, hidrojen
PVA (%8) - Nanofiber morfolojisi-SEM bağları yoluyla polimer çözeltisiyle etkileşime girmiş
(70:30) - Termal stabilite-TGA ve moleküler zincirler arasındaki yapışmanın artması
nedeniyle nano liflerin termal direncini geliştirmiştir . Bu
çalışmanın sonuçlarına dayanarak, aktif gıda ambalajlarının
tasarımı ve farmasötik uygulamalar için fenolik bileşikler
gibi biyoaktif bileşiklerin nanoenkapsülasyonu için
elektrospinning prosesinin zararlı etkileri minimum olan
tek adımlı bir yöntem olduğu belirtilmiştir.
Tere tohumu PVA (%8) / Distile su - Nanofiber morfolojisi-FESEM Çalışmada doğal biyolojik olarak parçalanabilen bir Alradha,
müsilajı nişasta (%2,5) - Moleküler etkileşimler-FTIR polimer olarak nişasta kullanılmış ve bu polimerin Hanaa &
(40:60) - Termal davranışlar-DSC elektroeğiribelirliğini arttırmak için endüstriyel bir Al-Zubiedy,
polimer olarak çeşitli oranlarda polivinil alkol polimeri 2023
ile karışımları yapılmış ve nanofiber matların suya
karşı davranışını geliştirmek için tere tohumu sakızı
kullanılmıştır. Çalışma bulguları, tere tohumu müsilajı/
PVA/nişasta kompleksinin gıda ambalajı da dahil olmak
üzere çeşitli uygulamalarda kullanılabilecek elektrospun
nanoliflerin üretimi için yeni bir biyopolimer kaynağı
Saadet Çeliközlü | 131

olarak kullanılabileceğini göstermektedir.

132 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

6. Sonuç
Son zamanlarda, elektrospun nano yapılar, ilaç kapsüllenmesi ve
salınımında, gıdalar için ambalaj materyalleri olarak olarak doğal yüksek
yüzey alanı/hacim oranı, ayarlanabilir morfolojiler ve mekanik özellikler,
salım performansı ve maliyet etkinliği gibi cazip faydalı özellikleri
ortaya çıkarmıştır. Çok çeşitli doğal ve sentetik malzemeler, bunların
kombinasyonlarıyla birlikte, elektrospun bazlı nanofiberler halinde iyi bir
şekilde tasarlanmıştır.
 Saadet Çeliközlü | 133

Kaynaklar
Alehosseini, A., Ghorani, B., Sarabi-Jamab, M., & Tucker, N. (2018). Principles
of electrospraying: A new approach in protection of bioactive compounds
in foods. Critical reviews in food science and nutrition, 58(14), 2346-2363.
Alradha, R. M., Hanaa, J., & Al-Zubiedy, A. A. (2023). Preparation and charac-
terization of Polyvinyl Alcohol/Starch/Bio Oil Extraction Blends Coating
for Food Packaging Using Electrospinning Technique. Egyptian Journal
of Chemistry, 66(2), 141-149.
Amer, A. A., Mohammed, R. S., Hussein, Y., Ali, A. S., & Khalil, A. A. (2022).
Development of lepidium sativum extracts/PVA electrospun nanofibers
as wound healing dressing. ACS omega, 7(24), 20683-20695.
Aslaner, G., Sumnu, G., & Sahin, S. (2021). Encapsulation of grape seed extra-
ct in rye flour and whey protein–based electrospun nanofibers. Food and
Bioprocess Technology, 14(6), 1118-1131.
Aydogdu, A., Yildiz, E., Aydogdu, Y., Sumnu, G., Sahin, S., & Ayhan, Z.
(2019). Enhancing oxidative stability of walnuts by using gallic acid loa-
ded lentil flour based electrospun nanofibers as active packaging materi-
al. Food Hydrocolloids, 95, 245-255.
Aytac, Z., & Uyar, T. (2016). Antioxidant activity and photostability of α-to-
copherol/β-cyclodextrin inclusion complex encapsulated electrospun pol-
ycaprolactone nanofibers. European Polymer Journal, 79, 140-149.
Aytac, Z., Kusku, S. I., Durgun, E., & Uyar, T. (2016). Encapsulation of gallic
acid/cyclodextrin inclusion complex in electrospun polylactic acid nano-
fibers: Release behavior and antioxidant activity of gallic acid. Materials
Science and Engineering: C, 63, 231-239.
Bahrami, A., Delshadi, R., Jafari, S. M., & Williams, L. (2019). Nanoencap-
sulated nisin: An engineered natural antimicrobial system for the food
industry. Trends in Food Science & Technology, 94, 20-31.
de Campo, C., Dos Santos, P. P., Costa, T. M. H., Paese, K., Guterres, S. S., de
Oliveira Rios, A., & Flôres, S. H. (2017). Nanoencapsulation of chia
seed oil with chia mucilage (Salvia hispanica L.) as wall material: Chara-
cterization and stability evaluation. Food chemistry, 234, 1-9.
Dehghani, S., Noshad, M., Rastegarzadeh, S., Hojjati, M., & Fazlara, A. (2020).
Electrospun chia seed mucilage/PVA encapsulated with green cardamon-
mum essential oils: Antioxidant and antibacterial property. International
Journal of Biological Macromolecules, 161, 1-9.
Ding, Y., Li, W., Zhang, F., Liu, Z., Zanjanizadeh Ezazi, N., Liu, D., & Santos,
H. A. (2019). Electrospun fibrous architectures for drug delivery, tissue
engineering and cancer therapy. Advanced Functional Materials, 29(2),
1802852.
134 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

Ebadi Ghareh Koureh, L., Ganjloo, A., Hamishehkar, H., & Bimakr, M. (2023).
Fabrication and characterization of costmary essential oil loaded sa-
lep-polyvinyl alcohol fast-dissolving electrospun nanofibrous mats. Jour-
nal of Food Measurement and Characterization, 1-18.
Fahami, A., & Fathi, M. (2018). Development of cress seed mucilage/PVA na-
nofibers as a novel carrier for vitamin A delivery. Food Hydrocolloids, 81,
31-38.
Fonseca, L. M., dos Santos Cruxen, C. E., Bruni, G. P., Fiorentini, Â. M., da
Rosa Zavareze, E., Lim, L. T., & Dias, A. R. G. (2019). Development
of antimicrobial and antioxidant electrospun soluble potato starch nano-
fibers loaded with carvacrol. International journal of biological macromole-
cules, 139, 1182-1190.
Fonseca, L. M., Radünz, M., dos Santos Hackbart, H. C., da Silva, F. T., Ca-
margo, T. M., Bruni, G. P., ... & Dias, A. R. (2020). Electrospun potato
starch nanofibers for thyme essential oil encapsulation: Antioxidant ac-
tivity and thermal resistance. Journal of the Science of Food and Agricultu-
re, 100(11), 4263-4271.
Garavand, F., Rahaee, S., Vahedikia, N., & Jafari, S. M. (2019). Different tech-
niques for extraction and micro/nanoencapsulation of saffron bioactive
ingredients. Trends in Food Science & Technology, 89, 26-44.
Garg, K., & Bowlin, G. L. (2011). Electrospinning jets and nanofibrous
structures. Biomicrofluidics, 5(1).
Ghaseminezhad, K., Zare, M., Lashkarara, S., Yousefzadeh, M., & Aghazadeh
Mohandesi, J. (2020). Fabrication of althea officinalis loaded electrospun
nanofibrous scaffold for potential application of skin tissue engineering.
Journal of Applied Polymer Science, 137(16), 48587.
Greiner, A., & Wendorff, J. H. (2007). Electrospinning: a fascinating method
for the preparation of ultrathin fibers. Angewandte Chemie International
Edition, 46(30), 5670-5703.
Hadad, S., & Goli, S. A. H. (2019). Improving oxidative stability of flaxseed
oil by encapsulation in electrospun flaxseed mucilage nanofiber. Food and
Bioprocess Technology, 12, 829-838.
Hemamalini, T., & Dev, V. R. G. (2018). Comprehensive review on electrospin-
ning of starch polymer for biomedical applications. International journal
of biological macromolecules, 106, 712-718.
Hoseyni, S. Z., Jafari, S. M., Tabarestani, H. S., Ghorbani, M., Assadpour, E.,
& Sabaghi, M. (2020). Production and characterization of catechin-loa-
ded electrospun nanofibers from Azivash gum-polyvinyl alcohol. Carbo-
hydrate polymers, 235, 115979.
Ibrahim, H. M., & Klingner, A. (2020). A review on electrospun polymeric
nanofibers: Production parameters and potential applications. Polymer
 Saadet Çeliközlü | 135

Testing, 90, 106647.Islam, M. S., Ang, B. C., Andriyana, A., & Afifi, A.
M. (2019). A review on fabrication of nanofibers via electrospinning and
their applications. SN Applied Sciences, 1, 1-16.
Karami, N., Kamkar, A., Shahbazi, Y., & Misaghi, A. (2021). Electrospinning
of double-layer chitosan-flaxseed mucilage nanofibers for sustained rele-
ase of Ziziphora clinopodioides essential oil and sesame oil. Lwt, 140,
110812.
Karim, M., Fathi, M., & Soleimanian-Zad, S. (2021). Nanoencapsulation of
cinnamic aldehyde using zein nanofibers by novel needle-less electrospin-
ning: Production, characterization and their application to reduce nitrite
in sausages. Journal of Food Engineering, 288, 110140.
Li, L., Wang, H., Chen, M., Jiang, S., Jiang, S., Li, X., & Wang, Q. (2018).
Butylated hydroxyanisole encapsulated in gelatin fiber mats: Volatile rele-
ase kinetics, functional effectiveness and application to strawberry preser-
vation. Food Chemistry, 269, 142-149.
Mozafari, M.R.; Flanagan, J.; Matia-Merino, L.; Awati, A.; Omri, A.; Sunt-
res, E.Z.; Singh, H. Recent trends in the lipid-based nanoencapsulation
of antioxidants and their role in foods. J. Sci. Food Agric. 2006, 86,
2038–2045
Nair, S. S., & Mathew, A. P. (2017). Porous composite membranes based on
cellulose acetate and cellulose nanocrystals via electrospinning and elect-
rospraying. Carbohydrate polymers, 175, 149-157.
Naji-Tabasi, S., Razavi, S. M. A., & Mehditabar, H. (2017). Fabrication of ba-
sil seed gum nanoparticles as a novel oral delivery system of glutathio-
ne. Carbohydrate polymers, 157, 1703-1713.
Neo, Y. P., Ray, S., & Perera, C. O. (2018). Fabrication of functional electros-
pun nanostructures for food applications. Role of materials science in food
bioengineering, 109-146.
Neo, Y. P., Ray, S., Jin, J., Gizdavic-Nikolaidis, M., Nieuwoudt, M. K., Liu, D.,
& Quek, S. Y. (2013). Encapsulation of food grade antioxidant in natural
biopolymer by electrospinning technique: A physicochemical study ba-
sed on zein–gallic acid system. Food chemistry, 136(2), 1013-1021.
Rezaei, A., Fathi, M., & Jafari, S. M. (2019). Nanoencapsulation of hydropho-
bic and low-soluble food bioactive compounds within different nanocar-
riers. Food hydrocolloids, 88, 146-162.
Rezaeinia, H., Emadzadeh, B., & Ghorani, B. (2020). Electrospun balangu
(Lallemantia royleana) hydrocolloid nanofiber mat as a fast-dissolving
carrier for bergamot essential oil. Food Hydrocolloids, 100, 105312.
Rieger, K. A., Birch, N. P., & Schiffman, J. D. (2016). Electrospinning chitosan/
poly (ethylene oxide) solutions with essential oils: Correlating solution
rheology to nanofiber formation. Carbohydrate polymers, 139, 131-138.
136 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu

Rodoplu, D., & Mutlu, M. (2012). Effects of electrospinning setup and process
parameters on nanofiber morphology intended for the modification of
quartz crystal microbalance surfaces. Journal of Engineered Fibers and Fab-
rics, 7(2), 155892501200700217.
Rostamabadi, H., Assadpour, E., Tabarestani, H. S., Falsafi, S. R., & Jafari, S.
M. (2020). Electrospinning approach for nanoencapsulation of bioactive
compounds; recent advances and innovations. Trends in Food Science &
Technology, 100, 190-209.
Sahoo, M., Vishwakarma, S., Panigrahi, C., & Kumar, J. (2021). Nanotechno-
logy: Current applications and future scope in food. Food Frontiers, 2(1),
3-22.
SalehHudin, H. S., Mohamad, E. N., Mahadi, W. N. L., & Muhammad Afifi, A.
(2018). Multiple-jet electrospinning methods for nanofiber processing:
A review. Materials and Manufacturing Processes, 33(5), 479-498.
Shahbazi, Y., Shavisi, N., Karami, N., Lorestani, R., & Dabirian, F. (2021). Ele-
ctrospun carboxymethyl cellulose-gelatin nanofibrous films encapsulated
with Mentha longifolia L. essential oil for active packaging of peeled gi-
ant freshwater prawn. Lwt, 152, 112322.
Soleimanifar, M., Jafari, S. M., & Assadpour, E. (2020). Encapsulation of olive
leaf phenolics within electrosprayed whey protein nanoparticles; produc-
tion and characterization. Food Hydrocolloids, 101, 105572.
Taheri, A., & Jafari, S. M. (2019). Gum-based nanocarriers for the protection
and delivery of food bioactive compounds. Advances in colloid and inter-
face science, 269, 277-295.
Tampau, A., González-Martínez, C., & Chiralt, A. (2018). Release kinetics and
antimicrobial properties of carvacrol encapsulated in electrospun pol-
y-(ε-caprolactone) nanofibres. Application in starch multilayer films. Food
Hydrocolloids, 79, 158-169.
Tang, S., Zhao, Z., Chen, G., Su, Y., Lu, L., Li, B., ... & Jin, R. (2016). Fabri-
cation of ampicillin/starch/polymer composite nanofibers with controlled
drug release properties by electrospinning. Journal of Sol-Gel Science and
Technology, 77, 594-603.
Van-Pham, D. T., Thi Bich Quyen, T., Van Toan, P., Nguyen, C. N., Ho, M. H.,
& Van Hong Thien, D. (2020). Temperature effects on electrospun chi-
tosan nanofibers. Green Processing and Synthesis, 9(1), 488-495.
Zare, M., Dziemidowicz, K., Williams, G. R., & Ramakrishna, S. (2021). En-
capsulation of pharmaceutical and nutraceutical active ingredients using
electrospinning processes. Nanomaterials, 11(8), 1968.
Zhao, D., Li, J. S., Suen, W., Chang, M. W., & Huang, J. (2016). Preparation
and characterization of Ganoderma lucidum spores-loaded alginate mic-
 Saadet Çeliközlü | 137

rospheres by electrospraying. Materials Science and Engineering: C, 62,

835-842.
Zhong, J., Mohan, S. D., Bell, A., Terry, A., Mitchell, G. R., & Davis, F. J.
(2018). Electrospinning of food-grade nanofibres from whey protein. In-
ternational journal of biological macromolecules, 113, 764-773.
138 | Biyoaktif Bileşiklerin Elektrospinning Yöntemi ile Nanoenkapsülasyonu
Bölüm 9

Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

Gülay Dilek1

Özet
Nefes darlığı, göğüste tıkanıklık, hırıltılı solunum ve öksürük semptomları ile
karşımıza çıkan bir kronik enflamatuvar solunum yolu hastalığı olan astım,
ilaç ve sağlık hizmetleri gibi doğrudan giderler ile verim kaybından doğan
dolaylı giderler de düşünüldüğünde sadece hastaya değil, topluma da mali
bir yük getirmektedir. Bu nedenle yeni ilaç moleküllerinin geliştirilmesi astım
tedavisinde süregelen bir meydan okumadır. Radikal bir tedavisi henüz olmasa
da astım uygun bir tedavi ile kontrol altına alınabilmektedir. Tedavide amaç
semptomları kontrol altına almak, solunum fonksiyonlarını düzeltmek ve
atakları önlemektir. Bu amaçla astım tedavisinde kullanılan ilaçlar “rahatlatıcı
ilaçlar” ve “kontrol edici ilaçlar” olarak gruplandırılır. Bunlardan ilkinde hızlı
etki ederek semptomların giderilmesini sağlayan, gerektiği zaman kullanılan
bronkodilatörler yer almaktadır. Diğer grupta ise astımın kontrol altında
tutulmasını sağlayan, düzenli ve uzun süreli kullanılan antiinflamatuvar etkili
ilaçlar bulunmaktadır. İnhaler streoidler en etkili kontrol edici ilaçlardır.
Ancak bazı hastaların kortikosteroid tedavisine yanıt vermemesi, inhaler
ilaçlara uyumdaki zorluklar ve steroidlerin istenmeyen yan etkileri astımın
antiinflamatuvar tedavisinde yeni yaklaşımlara ihtiyaç duyulduğunu ortaya
çıkarmıştır. Bu amaçla geliştirilen yeni ilaçlar arasında lökotrien reseptör
antagonistleri en çok fayda umulan grup olmuştur. Montelukast, zafirlukast
ve pranlukast kullanıma sunulan lökotrien reseptör antagonistleridir. Henüz
sadece üç ilaç onay almış olsa da yapılan çalışmalar yeni lökotrien reseptör
antagonistlerinin yakın gelecekte astım tedavisinde kullanıma girebileceğini
göstermektedir.

1. Astım
Astım dünyada yaklaşık her on insandan birinin yaşamını olumsuz
etkileyen, çok sayıda inflamatuvar hücre ve mediyatörün rol oynadığı,
bronkospazmın eşlik ettiği, kronik hava yolu inflamasyonu ile karakterize

1 Dr Öğr. Üyesi, Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi Eczacılık Fakültesi,

ORCID: 0000-0001-6562-2554

https://doi.org/10.58830/ozgur.pub393.c1561
139
140 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

heterojen bir hastalıktır. Havayollarındaki duyarlılığın artmasına bağlı olarak

kişiye özgü klinik tablolarla ataklar halinde seyreder. Atakların spesifik
semptomları ise nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum ve
öksürüktür. Henüz radikal bir tedavisi olmayan bu hastalığı uygun bir tedavi
ile kontrol altına almak mümkündür ancak kontrol altına alındığında bile
daha az sayıda olmakla birlikte atak ve alevlenmeler yaşanmaktadır (Murdoch
ve Lloyd, 2010).
Küresel ölçekte astımın insidans ve prevalansını tahmin etmek zor olsa
dünya üzerinde yaklaşık olarak 334 milyon astım hastası bulunduğu tahmin
edilmektedir. Kronik hastalıklarla karşılaştırıldığında bu hastalıktan ölüm
oranı düşüktür (dünya çapında %1). Ancak artan prevalansı göz önüne
alındığında astım hala yılda 250 000 potansiyel olarak önlenebilir ölümden
sorumludur (Enilari ve Sinha, 2019).
Astımın sosyoekonomik etkileri de hastalığın dünya için yadsınamaz bir
problem olduğunu ispatlar niteliktedir. Öncelikle hastane ve ilaç masrafları
gibi doğrudan giderler ve işle ilgili kayıplardan doğan dolaylı giderler
düşünüldüğünde; astım tedavisi hasta ve devlet bazında da yüksek maliyetli
bir hastalıktır. Ülkeden ülkeye farklılıklar göstermekle birlikte hastalığın
topluma maliyeti istikrarlı şekilde artmaktadır. Örneğin astımın ABD
ekonomisine 2013 yılındaki maliyeti 81.9 milyar dolardır (Yaghoubi vd.,
2019). Astım, maliyetinin yanı sıra, hastalara yaşam kalitesinin düşmesi ve
fiziksel aktivitenin kısıtlanması gibi külfetler de getirmektedir (Nunes vd.,
2017). Önlenebilir ve tedavi edilebilir bu hastalıkla daha etkin mücadele
etmek için yeni ilaç moleküllerinin sentezi ve uygulama çalışmaları devam
etmektedir

1.1. Astım Patogenezi

Astımın basit bir sınıflandırması pek mümkün değildir. Astım ve
inflamasyon arasındaki bağlantı açıktır, ancak daha az net olan heterojenitedir.
Astıma neden olan etmenler kesin olarak bilinmemekle birlikte, tetikleyicileri
kişiden kişiye değişmektedir. Astım kendisini farklı kişilerde, farklı ortamlarda,
farklı klinik görünümlerde sergileyebilen bir hastalıktır.
En önemli mekanizması hava yolu inflamasyonu olan astımda inflamasyon
basamağında makrofajlar, eozinofiller, mast hücreleri, nötrofiller ve dendrik
hücreler gibi çok sayıda hücre ile sisteinil lökotrienler, kemokinler, sitokinler
(GM-CSF, TNF-α, IL1β, IL4, IL5, IL13), nitrik oksit, histamin ve
prostaglandin D2 gibi mediyatörler yer almaktadır. İnflamasyon başladıktan
sonra havayollarında duyarlılıkta artış meydana gelmektedir. Bununla
birlikte havayolu daralması, mukozal ödem ve mukus hipersekresyonu da
 Gülay Dilek | 141

oluşmaktadır. İnflamasyon sürecinin uzaması ise havayolu epitel hücrelerinde

hasar meydana getirmektedir ve buna bağlı olarak “remodelling” adı verilen
yeniden yapılanma süreci başlamaktadır. Böylece hava yollarında yeniden
yapılanmaya bağlı duvar kalınlaşması gibi karakteristik yapısal değişiklikler
meydana gelmektedir (Peebles ve Aronica, 2019; Aşçı vd., 2012).

Şekil 1. İnflamasyon ve hava yolunun yeniden yapılanması

1.2. Astımda Tedavi

Astım tedavisinde ana amaç semptomları kontrol altına alarak normal
yaşam kalitesini sağlamak, astım ataklarını önlemek ve ilerleyen dönemde
oluşabilecek akciğer fonksiyon kaybının önüne geçmektir. Tedavide kullanılan
ilaçlar rahatlatıcı ve kontrol edici ilaçlar olarak iki grupta toplanmaktadır
(Yorgancıoğlu, 2000):
Rahatlatıcı ilaçlar hızlı etki ederek bronkokonstrüksiyonun önüne geçen
ve böylece semptomları gideren ilaçlardır; gerektiğinde kullanılır. Kısa etki
süreli antikolinerjikler, kısa etkili teofilin, oral beta-adrenerjik agonistler ve
inhaler beta-adrenerjik agonistler bu grupta yer almaktadır (Kılınç, 2016,
Kayaalp, 2012).
Kontrol edici ilaçlar ise düzenli kullanılır; antiinflamatuvar etkileri
nedeniyle astımın kontrol altında tutulmasını sağlar. Böylece akut tedavide
kullanılan ilaç gereksinimi de azaltılmış olur. Sistemik veya inhaler
kullanılabilen kortikosteroitler, uzun etkili inhaler beta-adrenerjik agonistler,
142 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

yavaş salınımlı teofilin ve lökotrien reseptör antagonistleri bu grupta yer alan

ilaçlardan bazılarıdır (Kılınç, 2016, Kayaalp, 2012).

1.2.1. Kortikosteroidler
Kortikosteroidler böbrek üstü bezlerinden salgılanan kortizol hormonuna
benzer steroid yapıdaki ilaçlardır. Bronşlar dahil birçok dokunun hücre
sitoplazmasında bulunan glukokortikoid reseptörlerine bağlanarak
antienflamatuvar etkilerini gerçekleştirirler. Günümüzde astım tedavisinde
kullanılan en etkili kontrol edici ilaçlardır (Barnes ve Adcock, 2003).
Kortikosteroidler 17 karbonlu androstan (Şekil 2) halkasının türevleridir.

H H

Şekil 2. Androstan halkası

Klinikte onay almış sekiz adet inhale kortikosteroid kullanılmaktadır.

Bunlar flutikazon furoat, mometazon furoat, flutikazon propiyonat,
beklometazon dipropiyonat, siklesonid, budesonid ve triamsinolon
asetoniddir (Şekil 3) (Daley‐Yates, 2015).

O
O O O O
O HO O
O O F O O O
S HO
O HO O
H
H H
H H
F H Cl H
O
O O
F

Flutikazon furoat Beklometazon dipropiyonat Budesonid

Şekil 3. Klinikte kullanılan kortikosteroidlerden bazılarının moleküler yapıları

Önceleri güçlü etkinlikleri ile tedavinin her basamağında artan dozlarla

kullanılan oral formdaki kortikosteroidler, yüksek dozlarda gözlenen
ciddi yan etkileri nedeniyle zamanla yerini inhaler formlara bırakmıştır.
İnhale kortikosteroidler hastalığın kontrolü, alevlenmelerin azaltılması
ve astımlı hastaların yaşam kalitesinin arttırılmasında çok etkilidir. Birçok
 Gülay Dilek | 143

uluslararası tedavi kılavuzunda birinci basamak olarak önerilen astımın temel

antienflamatuvar tedavisidir (Barnes ve Adcock, 1993; Barnes, 2006).
Kortikosteroidlerin, astımın kompleks hava yolu iltihabının hemen
hemen her yolağında üstlendiği baskılayıcı rollerle tedavide dayanak noktası
olduğu ve hastaneye yatış ile mortalite oranlarında önemli düşüşler sağladığı
bir gerçektir. Ancak kortikosteroidlerle oral tedaviden inhale tedaviye
geçişin de nedeni olan ve yaygın inhale tedavide dahi devam eden sistemik
yan etkiler, bu grup ilaçların kullanımında uzun yıllardır çözümlenemeyen
önemli problemleridir. (Barnes, 1998; Gupta vd., 2004; Marandi vd., 2013).
Kortikosteroidlerin yüksek dozda glokom, osteoporoz, katarakt, çocuklarda
büyümenin baskılanması gibi ciddi sistemik yan etkiler oluşturmalarının yanı
sıra; tedaviye uyum problemleriyle sonuçlanabilecek kandidiyazis, faranjit,
refleks öksürük gibi lokal yan etkileri de olabilmektedir (Wong vd., 2000;
Roland vd., 2004; Dahl, 2006; Heffler vd., 2018).
Astımın uzun süreli tedavisinin hafiften ağıra kadar her basamağının
merkezinde bulunan kortikosteroidlerin artan dozlarda kullanımının,
hastalarda düz bir doz yanıt eğrisi çizmesi ile birlikte ciddi yan etkiler
getirdiğinin çalışmalarla ispatlanması (Zhang vd., 2019), odak noktasını
inhale kortikosteroidlerin dozunun azaltılmasına imkan verebilecek ve
aynı zamanda sinerjistik etki ile optimum remisyona katkıda bulunabilecek
kombine tedavilere çevirmiştir. Inhale kortikosteroid ile uzun etki süreli
beta agonist kombinasyonları astım tedavisinin temel yapıtaşlarından
birini oluşturmaktadır. Ayrıca kombinasyon şeklinde kullanıma uygun olan
lökotrien modifiye edici ilaçlar da gösterdikleri etkinlik ve yüksek güvenilirlik
profilleriyle bu doğrultuda uluslararası tedavi protokollerine dahil edilmiştir
(Nathan, 1996; Tamm vd., 2012).

1.2.2. Beta-adrenerjik Reseptör Agonistleri

Beta-adrenerjik reseptör agonistleri bronş düz kas membranında bulunan
beta-2 reseptörler aracılığıyla bronkodilatasyona neden olan ilaçlardır. Ayrıca
bronş mukozasından inflamatuvar mediyatörlerin salınımını azaltıcı etkileri
de vardır (Kayaalp, 2012). Beta-adrenerjik reseptör agonistleri, kısa etkili
beta agonistler (SABA) (Şekil 4) ve uzun etkili beta agonistler (LABA)
(Şekil 5) olarak iki grupa ayrılmaktadır. (Bai, 1992).
144 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

OH
HO H
HO N
HO
N
H
OH
OH

Salbutamol Terbütalin

Şekil 4. Kısa etkili beta agonistlerden salbutamol ve terbütalin

OH O OH
O OH
N N N O
H H H
OH OH

Salmeterol Formoterol

Şekil 5. Uzun etkili beta agonistlerden salmeterol ve formoterol

SABA ve LABA gruplarına ait ilaçların oral, parenteral veya inhale

kullanımları mevcut olmasına karşın daha yüksek terapötik yarar sebebiyle
inhale kullanımı tercih edilmektedir. Bu gruplara ait ilaçların klinik
kullanımlarını isimlerinden de anlaşılacağı üzere etki süreleri belirlemektedir.
Tedavi amacıyla vücuda alınan beta agonistlerden kısa etkililerin 3-6 saat, uzun
etkililerin ise yaklaşık 12 saatlik etki süresine sahiptir. SABA’lar inhaler şekilde
akut hava yolu daralması ve alevlenmelerin önlenmesinde birinci basamak
olarak kullanılmaktadır. Astımın sürekli kullanılan kontrolör tedavisinin
aksine semptomların giderilmesi adına gerektiği zaman kullanılmak için
protokollere dahil edilmişlerdir. LABA’lar ise steroid ile kombine kullanan
fakat buna rağmen astım kontrolü zayıf hastalarda başlangıç ek tedavisi
olarak önerilen önemli ilaçlardır. (Donohue, 2008).

1.2.3. Antikolinerjikler
Antikolinerjikler merkezi ve periferik sinir sistemindeki sinapslarda
asetilkolin adı verilen nörotransmitterin etkisini bloke eden ilaçlardır. Pek
çok hastalıkta kullanılmaktadır.
Kolinerjik sistemin ana mediyatörü asetil kolinin bronş duvarından
salınımını takiben oluşan hava yolu düz kas innervasyonu ve proinflamatuvar
maddelerin salınımının aydınlatılması astım patolojisinde bu yolağın
aktivitesini gözler önüne sermiştir. Ayrıca bu sistemin mukus sekresyonu
ve patolojinin ağırlaşmasından sorumlu hava yolunun yeniden şekillenmesi
üzerinde etkili olduğuna dair bulgular da mevcuttur. Asetilkolinin astımdaki
 Gülay Dilek | 145

bu rolünden sorumlu hava yolu düz kas hücrelerindeki muskarinik reseptörler,

bu grubu oluşturan antikolinerjik ajanların yarışmalı inhibisyonu ile bloke
edilmekte, potansiyel parasempatik etkiler bu şekilde engellenmektedir.
Bitkilerde alkaloid olarak bulunan tersiyer amonyum bileşiği atropin doğal
bir antikolinerjik ajandır (Şekil 6), yıllarca bronkodilatör olarak kullanılmıştır.
İnhaler kullanımdaki sistemik emilim ve yaygın yan etkiler, 1970’lerden
sonra bu grupta daha az sistemik dolaşıma geçen ve dolayısıyla daha az yan
etki profiline sahip kuarterner amonyum bileşiklerinin keşfini sağlamıştır
(D’Amato vd., 2017).

N O

O OH

Şekil 6. Atropinin yapısı

Atropin gibi nonspesifik muskarin reseptör antagonistleri olan ve kısa

etki sürelerine sahip ipratropiyum bromür ve oksitropiyum bromür (Şekil
7), atropinden farklı olarak düşük lipit çözünürlüğüne sahiptir; kan beyin
bariyerini geçemezler. Tiyotropiyum bromür (Şekil 7) ise astım tedavisinde
onay alan uzun etki süreli antimuskarinik ajandır. İpratropiyum bromüre
göre altı ila yirmi kat daha yüksek reseptör seçiciliği bulunan bu bileşiğin etki
süresi 24 saatten fazladır. Atropinin sıklıkla neden olduğu ağız kuruluğu, idrar
retansiyonu, taşikardi gibi antikolinerjik yan etkileri, sentetik analoglarında
nadiren gözlenmektedir (Beakes, 1997).

H S
- H OH O
Br
+ +
N O O N O O N
+
O
S
-
O OH H Br -
O OH Br
H

Ipratropiyum bromür Oksitropiyum bromür Tiyotropiyum bromür

Şekil 7. Antikolinerjikler

Kısa etki süreli antimuskarinik ilaçlar, genelde akut astım ataklarında

rahatlatıcı olarak kullanılmaktadır. Beta adrenerjik agonist ilaçlara kıyasla
daha az etkili oldukları yönündeki kanıtlar, kronik astımın rutin tedavisinde
146 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

kombinasyon alternatifleri olarak kullanımlarını sınırlandırmaktadır. Ancak

inhale kortikosteroidler ve kombinasyonlarıyla kontrol edilemeyen şiddetli
astımın tedavisinde, uzun etki süreli antimuskarinik ajanların etkinliği
kanıtlanmıştır (Novelli vd., 2012).

1.2.4. Teofilin
Teofilin, antienflamatuvar ve immünomodülatör etkinlik gösteren, bu
nedenle astım tedavisinde kullanılan, ksantin türevi bir bronkodilatördür
(Şekil 8).

N N O

N N
H
O
Şekil 8. Teofilin

Bronkodilatör aktivitenin sağlanması amacıyla kullanımı sırasında yüksek

dozlardaki advers etkileri nedeniyle teofilinin kullanımı başlarda kısıtlansa
da, daha sonra ortaya konan nispeten düşük dozlardaki antienflamatuvar
etkinliği, kontrolör tedavide yer almasına olanak sağlamıştır. Teofilin,
çevresel kaynaklı immün sistem mediyatörlerinin salınımını baskılayıcı bir
etkinliğe sahiptir. Non-spesifik fosfodiesteraz enzim inhibitörü ve adenozin
reseptör antagonistidir. Astım tedavisinde genellikle yavaş salınımlı oral veya
intravenöz formları kullanılan teofilinin, çözünürlüğü yüksek etilendiamin
tuzu olan aminofilin (Şekil 9) gibi formları da bulunmaktadır (Weinberger
ve Hendeles, 1996).

N N O
NH2
N N H 2N
H
O 2
Şekil 9. Aminofilin

Bronkodilatör ve antienflamatuvar olarak teofilinin astımda klinik yarar

sağlamaktadır. Maliyeti ucuz, ulaşılabilirliği de kolaydır. Ancak terapötik
indeksinin dar olması ve ilaç etkileşimi nedeniyle tedavi sırasında hastaların
plazma konsantrasyonlarının düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir. Artan
 Gülay Dilek | 147

dozlarda ortaya çıkan gastrointestinal ve kardiyak yan etkiler de ilacın

kullanımını kısıtlamaktadır; ancak çoklu ilaç gerektiren astım hastalarında,
tedavinin temelini oluşturan ilaçlarla birlikte kontrollü dozlarda teofilin hala
kullanılmaktadır (Barnes ve Pauwels, 1994).

1.2.5. Omalizumab (Monoklonal anti-IgE)

İmmünoglobülin E (IgE), yalnızca memelilerde bulunan bir antikor
türüdür. Plazma hücreleri tarafından sentezlenir. IgE alerjik astım, sinüzit
türlerinin çoğu, alerjik rinit, gıda alerjileri, kronik ürtiker ve atopik
dermatitin spesifik türleri gibi çeşitli alerjik hastalıklarda ortaya çıkan tip
I aşırı duyarlılıkta önemli bir role sahiptir. IgE ayrıca alerjenlere verilen
yanıtlarda da önemli bir rol oynar.
Genetik olarak yatkınlığı bulunan kişilerin solunum yolu ile alerjene
maruziyeti, savunma sistemi hücrelerinde alerjene özgü IgE üretimi
ile başlayan bir immünojenik yanıt ortaya çıkarmaktadır. Serbest IgE
moleküllerinin mast ve bazofil hücrelerindeki yüzey reseptörlerine (FceRI)
bağlanması, astım gibi alerjik hastalıkların patolojik ve semptomal sonuçlarını
meydana getiren mediyatörlerler ve sitokinlerin salınımını indüklemektedir.
Alerjik yolağın ilk tetikleyicisi olan IgE’nin yüzey reseptörlerine bağlanmasını
engellemek ve ortaya çıkan reaksiyonun önüne bu şekilde geçmek amacıyla
bazı monoklonal anti-IgE antikorları üretilmiştir (Kopp, 2011).
Serum IgE’nin aracılık ettiği alerjik yanıtı baskılamak amacıyla üretilen
anti-IgE’lerin alerjik rinit ve alerjik astımı olan hastaların tedavisinde etkili
olduğunun gösterilmesiyle, kullanımları ve denemeleri hız kazanmıştır.
Bu amaçlarla geliştirilen antikorlar, gerek alerjen kaynaklı histamin
salınımını gerekse de serbest IgE miktarını önemli derecede baskılamıştır.
Kortikosteroidlere yanıt vermeyen alerjik astım için FDA tarafından
onaylanan tek ilaç omalizumabtır. Astımlılarda erken ve geç alerjik yanıtı
önlediği, serbest IgE miktarını önemli ölçüde düşürdüğü ortaya konan
omalizumab özellikle orta ve şiddetli alerjik astımın tedavisinde etkinliği
bildirilmiş, şiddetli astımda kullanımı ruhsatlanmıştır. Henüz çok yeni ve
birçok noktada soru işareti taşıyan monoklonal anti-IgE’ler bahsedilen
faydalı yönleriyle, ilerleyen dönemde özellikle alternatif tedaviye önemli
katkılarda bulunacağı düşünülen ilaçlardır (Kopp, 2011).

1.2.6. Kromonlar
Moleküler yapısında 4H-kromen-4-on (Şekil 10) iskeleti taşıyan yapılardır.
Mast hücrelerinden proinflamatuvar mediyatölerin salınımını engelleyici
aktivitelerinden dolayı, mast hücre stabilizatörleri olarak anılmaktadır.
148 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

Bitkilerin yapısında bulunan kromon türevi bileşiklerin kullanımı yüzyıllar

öncesine dayanmaktadır. Bu bileşiklerden en önemlisi khellin (Şekil 10),
uzun yıllar diüretik ve düz kas gevşetici aktivitesiyle kullanılmıştır. Bronşiyal
astımda denenip etkinliğinin gösterilmesiyle khellin astım tedavisine de
girmiştir (Edwards, 2014).

O
O
O O

O
O O

Kromon Khellin
Şekil 10. Kromon ve türevi khellin

Daha sonra geliştirilen kromon türevi kromolin sodyum ve nedokromil

sodyum (Şekil 11) alerjik ve egzersize bağlı astımın tedavisinde inhaler şekilde
kullanılmaktadırlar. Bu grup ilaçların kullanımında yan etkiler haricinde ciddi
semptomlar nadiren görülmüştür. Astım tedavisinde zayıf bir grup olmaları
nedeniyle sık tercih edilmeyen kromonlar, zamanla başka patolojik olgularda
kullanımı denenen ilaçlar haline gelmektedirler (Peachell, 2005).

+ +
Na Na
O O
O O
- O O -
O OH O - -
O+ O +
O O O O Na O N Na
O O

Kromolin sodyum Nedokromil sodyum

Şekil 11. Kromolin sodyum ve nedokromil sodyum

1.2.7. Lökotrien Reseptör Antagonistleri

Lökotrienler immün tepkisini aktive eden endojen moleküllerdir.
Lökosit hücrelerinden üretilmeleri ve konjuge trien yapılarıda olmaları
nedeniyle lökotrienler olarak adlandırılır. Lökotrienler 5-lipooksijenaz
enzimi yardımıyla çoklu doymamış yağ asidi olan araşidonik asidin
 Gülay Dilek | 149

parçalanması sonucu oluşur. Genel olarak inflamatuvar yanıtta rol oynar ve

bazı kronik inflamatuvar hastalıkların gelişiminden sorumlu mediyatörlerdir.
İnflamasyon ve alerjik reaksiyonlarda immün sistem hücrelerinin reaksiyon
bölgesine toplanmasını kolaylaştıran lökotrinler, makrofaj ve lenfositlerden
sitokinlerin salınımını da sağlarlar. Sisteinil lökotrienler (lökotrien C4, D4
ve E4) olarak bilinen alt tiplerin bilinen aktivitesi ise hava yollarındaki düz
kasların kontraksiyonudur. Lökotrienler ayrıca mukus sekresyonunu da
stimule eder. Kısacası lökotrienler astımın klinik belirtilerinin oluşumunda
etkilidir. Lökotrienlerin aşırı üretimi astım krizlerine yol açar (Peters-Golden
ve Henderson, 2007).
Araşidonik asit metabolizmasında iki ana yol vardır. Bunlardan
birisinde siklooksijenaz (COX) ile çeşitli tromboksanlar, prostasiklinler ve
prostaglandinler oluşurken diğerinde 5-lipooksijenaz (LOX) ile lökotrienler
oluşur. LOX lökotrienlerin sentezindeki ilk iki basamağı katalizleyen
enzimdir. İlk basamakta araşidonik asitin C-5 konumunun oksidasyonu
sonucu 5-hidroperoksieikosatetraenoik asit (5-HPETE) oluşmaktadır.
İkinci basamakta ise 5-HPETE, dehidrasyon ile epoksit grubu içeren LTA4’e
dönüşür. LTA4 diğer lökotrienlerin oluşumunda ayrım noktasıdır çünkü
oluşan LTA4 hidrolaz enzimi vasıtasıyla LTB4’e ya da LTC4 sentetaz enzimi
yardımıyla glutatyon grubu içeren LTC4’e dönüşür. Oluşan LTC4 perinükleer
membrana yerleşir ve burada spesifik bir transmembran transporteri ile
ayrılarak ekstrasellüler ortamda γ-glutamil transferaz tarafından glutamat
grubunun uzaklaştırılması sonucu LTD4’e dönüştürülür. LTD4’teki peptit
zincirinden glisin grubunun uzaklaştırılmasıyla da LTE4 oluşur (Şekil 12).
Lökotrien C4, D4 ve E4 (LTC4, LTD4, LTE4), sistenil lökotrienler (ya da
peptidolökotrienler) olarak bilinmektedir (Gökşen ve Kelekçi, 2010;
Yamamato, 2019).
150 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

O
OH
arasidonik asit

5-lipooksijenaz
OH
O O
OH
5-Hidroperoksieikosatetraenoik asit

5-lipooksijenaz
O
OH
O
Lökotrien A4
sentetaz
LTC4 LTA4 hidrolaz

O OH

HO OH OH O

R OH
Lökotrien B4

R= -Cys-Gly Lökotrien C4
Glu

R= -Cys-Gly Lökotrien D4

R= -Cys Lökotrien E4

Şekil 12. Araşidonik asitten lökotrienlerin sentezi (Gökşen ve Kelekçi, 2010)

Lökotrienlerin inflamasyondaki ve bronkokonstriksiyondaki etkilerinin

anlaşılması ile araştırmalar lökotrienlerin selektif olarak engellenmesi üzerine
yoğunlaşmıştır. Bununla ilgili yüzlerce bileşik sentezlenmiştir. Astıma
yönelik yeni ilaçlar geliştirilirken iki strateji uygulanmıştır. Bunlardan birisi
lökotrien sentezinin engellenmesi, diğeri ise lökotrienlerin reseptörlerine
bağlanmasının bloke edilmesidir. Lökotrien sentezini engelleyerek etki
gösteren lökotrien sentez inhibitörleri, enzimin aktif kısmına bağlanarak
doğrudan ya da 5-lipooksigenaz aktive edici proteine (FLAP) bağlanarak
dolaylı yoldan LOX aktivitesini engellemektedir. Bu yolla hem LTB4 hem
de sisteinil lökotrienlerin sentezinin engellenmesi mümkün olabilmektedir.
Lökotrien reseptör antagonistleri ise sisteinil lökotrienlerin ya da LTB4’ün
 Gülay Dilek | 151

spesifik reseptörlerine, sistenil lökotrien tip 1 (CysLT1) ve sistenil lökotrien

tip 2 (CysLT2)’ye, yarışmalı bir şekilde bağlanarak lökotrienlerin biyolojik
aktivitelerinin ortaya çıkışını engellemektedirler (Yorgancıoğlu, 2000).
Çok çeşitli antilökotrien moleküller üzerinde çalışılmakla birlikte bugüne
kadar sentez inhibitörü olarak zileuton, sisteinil lökotrien reseptör antagonisti
olarak da montelukast, zafirlukast ve pranlukast kullanıma sunulmuştur
(Şekil 13) (Mullane, 2011).

OH
O
O S
S OH
H 2N N
OH
N Cl

Zileuton Montelukast

O
N O
N O
H N N
O H
N O N
N
H
O H O
N
S
O
O O
Zafirlukast Pranlukast

Şekil 13. Antilökotrienler

Lökotrien reseptör antagonistleri (LTRA), hafif ve orta şiddetli astım

başta olmak üzere, astımın birçok tipinde etkinlikleri ispatlanmış, rutinde
kullanılan, çoğu ilaca kıyasla güvenli oldukları çalışmalarla ortaya konmuş,
hem bronkodilatör hem de antienflamatuvar etkinlik gösteren kontrol edici
sınıf grubunda ilaçlardır (Riccioni vd., 2007). Astım ataklarını tetikleyen,
hastalığın kontrol edilmesini güçleştiren, alerjene, egzersize bağlı ve aspirin
kaynaklı astım gibi çeşitli klinik olgularda etkinlik gösteren lökotrien reseptör
antagonistleri astımın ilerlemesinden ve patolojinin ağırlaşmasından sorumlu
havayolu yeniden şekillenmesini de engelleyerek uzun vadeli tedaviye önemli
katkılar sunmaktadırlar (Kemp vd, 1998; Hamilton vd., 1998; Sousa vd,
2002). Oral kullanıma imkan vermeleri nedeniyle LTRA’larda, genellikle
inhaler astım ilaçlarında gözlenen uyum problemi bulunmamakta, bu
nitelikleriyle de tedaviye bir alternatif sağlamaktadırlar (Cochrane, 1999).
Birçok yeni LTRA’nın keşfinde, onay almış bileşikler olan montelukast,
zafirlukast ve pranlukastta olduğu gibi, CysLT1 reseptörü hedef alınmış ve
152 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

astım tedavisinde kullanılmaya aday bileşikler ortaya çıkarılmıştır. Zamanla,

tıpkı CysLT1 reseptörü gibi, CysLT2 reseptörünün de vücutta sistenil
lökotrienlerin etkilerinden sorumlu olduğunun ve inflamatuvar süreçlerde
yer aldığının ispatlanması, gerek astım için gerekse diğer inflamatuvar temelli
hastalıklar için CysLT2 reseptörünü hedef haline getirmiştir. Bu bağlamda artık
her iki reseptörün birden blokajı ile daha yüksek antienflamatuvar aktiviteye
sahip yeni lökotrien reseptör antagonistlerinin sentezlenmesi hedeflenmiştir.
İlk dönemlerde, her iki reseptör üzerinde yeterli antagonizmaya sahip oral
olarak kullanılabilecek kararlılıkta ve farmakokinetik yeterlilikte bileşikler
sentezlenemese de ilerleyen yıllarda, özellikle astım tedavisi için umut
vadeden bir bileşik olan gemilukast keşfedilmiştir (Şekil 14) (Itadani vd.,
2015).

OH
O
HO O
N F

F O

Şekil 14. Gemilukast

Sonuç olarak günümüz astım tedavisinde en etkili antiinflamatuvar

ilaçlar kortikosteroidler olsa da bazı hastaların kortikosteroid tedavisine yanıt
vermemesi, inhaler ilaçlara uyumdaki zorluklar ve steroidlerin istenmeyen
yan etkileri astımın antiinflamatuvar tedavisinde, gelecekte kortikosteroidlere
alternatif olarak, en çok fayda umulan grubun lökotrien reseptör antagonistleri
olabileceğini göstermektedir. Lökotrien reseptör antagonistleri; etkinlikleri ve
güvenilirlikleri ispatlanarak onaylanmış, onlarca ülkenin tedavi protokolüne
dahil edilmiş ve küresel düzeyde milyonlarca insan tarafından kullanılan
ilaçlardır. Birbirinden farklı birden fazla yaklaşımla, son 30 yılda yüzlerce
lökotrien reseptör antagonisti sentezlenmiştir. Bu bileşiklerden henüz
üçü onay alarak kullanılıyor olsa da güncel ilaç sentezi çalışmaları ve bu
çalışmaları takiben elde edilen preklinik ve klinik veriler, yakın gelecekte daha
birçok yeni lökotrien reseptör antagonistinin astım tedavisinde kullanıma
girebileceğini göstermektedir. Lökotrien reseptör antagonist molekül
tasarımında yaklaşım, son on yılda farklılaşmış ve çeşitlenmiştir. İkili sistenil
lökotrien reseptör antagonisti gemilukastın keşfiyle başlayan bu değişim, her
 Gülay Dilek | 153

geçen gün lökotrienlerin fizyolojik etkilerinden sorumlu yeni reseptörlerin

aydınlatılması ve bu reseptörlere özgü moleküllerin keşfedilmesiyle
sürmektedir. Görünen o ki yakın gelecekte, CysLT1 reseptörlerini hedef alan,
klasik lökotrien reseptör antagonistlerinin yanı sıra, birçok farklı reseptöre
özgü yeni lökotrien reseptör antagonisti bileşik sentezlenecektir. Astımın
güncel tedavisinde gerçekleşecek gelişmeler de LTRA grubu bileşiklerin
geleceğini etkileyecektir. Astımın heterojen oluşu günümüzde bu olgunun
tek bir hastalıkmış gibi algılanmasını olanaksız kılmaktadır. Bu durum ilerde
astımın birden farklı alt tipe ayrılarak tedavi edilebileceğini düşündürmektedir.
Bu doğrultuda ilerde gerçekleştirilebilecek astım fenotipine veya endotipine
özgü tedavi yaklaşımları, yeni sentezlenecek lökotrien reseptör antagonisti
bileşiklerin önemini de arttıracağa benzemektedir.
154 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

Kaynaklar
Aşçı H, Cankara FN, Özer MK. Astımda analjezik (NSAİİ) kullanımı. Süleyman
Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, 19(3):111-119, 2012.
Bai TR. Beta 2 adrenergic receptors in asthma: a current perspective. Lung,
170(3):125-141, 1992.
Barnes PJ, Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma.
American Review of Respiratory Disease, 148(4.2):1-26, 1993.
Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: Time for
reappraisal?. European Respiratory Journal, 7(3):579-591, 1994.
Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. Journal of Allergy and
Clinical Immunology, 102(4):531-538, 1998.
Barnes PJ, Adcock IM. How do corticosteroids work in asthma? Annals of Inter-
nal medicine, 139(5.1):359-370, 2003.
Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. European Journal of Pharmacology,
533(1-3):2-14, 2006.
Beakes DE. The use of anticholinergics in asthma. Journal of Asthma, 34(5):357-
368, 1997.
Cochrane GM, Horne R, & Chanez P. Compliance in asthma. Respiratory Medi-
cine, 93(11):763-769, 1999.
Dahl R. Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma.
Respiratory Medicine, 100(8):1307-1317, 2006.
Daley‐Yates PT. Inhaled corticosteroids: potency, dose equivalence and thera-
peutic index. British Journal of Clinical Pharmacology, 80(3):372-380,
2015.
D’Amato M, Vitale C, Molino A, Lanza M, D’Amato G. Anticholinergic drugs
in asthma therapy. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 23(1):103-
108, 2017.
Donohue JF. Safety and Efficacy of β Agonists. Respiratory care, 53(5):618-624,
2008.
Edwards AM. Chromones. Ed: Ring J, Blaser K, Capron M, Denburg A, Hol-
gate ST, Marone G, Saito H. In History of Allergy. pp. 317-322. Karger
Publishers. Berlin, Germany, 2014
Enilari O, Sinha S. The global impact on asthma in adult population. Annals of
Global Health, 85(1):2, 2019.
Gökşen US, Kelekçi NG. Antiinflamatuar tedavide yebi bir yaklaşım: siklooksi-
jenaz ve 5-lipooksijenazın dual inhibitörleri. Hacettepe Üniversitesi Eczacı-
lık Fakültesi Dergisi, 30(1):81-118, 2010.
Gupta R, Jindal DP, Kumar G. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy.
Bioorganic and Medicinal Chemistry, 12(24):6331-6342, 2004.
 Gülay Dilek | 155

Hamilton A, Faiferman I, Stober P, Watson RM, O’Byrne PM. Pranlukast, a

cysteinyl leukotriene receptor antagonist, attenuates allergen-induced
early-and late-phase bronchoconstriction and airway hyperresponsive-
ness in asthmatic subjects. Journal of Allergy and Clinical Immunology,
102(2):177-183, 1998.
Heffler E, Madeira LNG, Ferrando M, Puggioni F, Racca F, Malvezzi L, Ca-
nonica GW. Inhaled corticosteroids safety and adverse effects in patients
with asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice,
6(3):776-781, 2018.
Itadani S, Yashiro K, Aratani Y, Sekiguchi T, Kinoshita A, Moriguchi H, Ohta
N, Takahashi S, Ishida A, Tajima Y, Hisaichi K, Ima M, Ueda J, Egashira
H, Sekioka T, Kadode M, Yonetomi Y, Nakao T, Inoue A, Nomura H,
Kitamine T, Fujita M, Nabe T, Yamaura Y, Matsumura N, Imagawa A,
Nakayama Y, Takeuchi J, Ohmoto K. Discovery of gemilukast (ONO-
6950), a Dual CysLT1 and CysLT2 antagonist as a therapeutic agent for
asthma. Journal of Medicinal Chemistry, 58(15):6093-6113.
Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 1. Cilt, 13. Basım,
s.619-640, Pelikan Kitabevi, Ankara, 2012.
Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, Nguyen HH, Reiss TF, Seidenberg BC,
Knorr B. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconst-
riction in 6-to 14-year-old children with asthma. The Journal of Pediatrics,
133(3):424-428, 1998.
Kılınç O, Akgün M. Astım ilaçları. Official Journal of the Turkish Thoracic So-
ciety 17 (3):23-31, 2016.
Kopp MV. Omalizumab: Anti-IgE therapy in allergy, Current Allergy and Asth-
ma Reports, 11(2):101-106, 2011
Marandi Y, Farahi N, Hashjin GS. Asthma: beyond corticosteroid treatment.
Archives of Medical Science, 9(3):521, 2013.
Montuschi P. Role of leukotrienes and leukotriene modifiers in asthma. Pharma-
ceuticals, 3(6):1792-1811, 2010.
Mullane K. The increasing challenge of discovering asthma drugs. Biochemical
Pharmacology, 82(6):586-599, 2011.
Murdoch JR, Lloyd CM. Chronic inflammation and asthma. Mutation Research/
Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 690(1-2):24-39,
2010.
Nathan RA. Anti-leukotriene agents: a new direction in asthma therapy. Journal
of Asthma, 33(6):353-366, 1996.
Novelli F, Malagrinò L, Dente FL, Paggiaro P. Efficacy of anticholinergic drugs
in asthma. Expert Review of Respiratory Medicine, 6(3):309-319, 2012.
Nunes C, Pereira AM, Morais-Almeida M. Asthma costs and social impact. Ast-
hma Research and Practice, 3(1):1, 2017
156 | Astım ve Lökotrien Reseptör Antagonistleri

Peachell P. Targeting the mast cell in asthma. Current Opinion in Pharmacology,

5(3):251-256, 2005.
Peebles RS, Aronica MA. Proinflammatory Pathways in the Pathogenesis of Ast-
hma. Clinics in Chest Medicine, 40(1):29-50, 2019.
Peters-Golden M, Henderson Jr WR. Leukotrienes. New England Journal of
Medicine, 357(18):1841-1854, 2007.
Riccioni G, Bucciarelli T, Mancini B, Di Ilio C, D’Orazio N. Antileukotrie-
ne drugs: clinical application, effectiveness and safety. Current Medicinal
Chemistry, 14(18):1966-1977, 2007.
Roland NJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids:
current understanding and review of the literature. Chest, 126(1):213-
219, 2004.
Sousa, AR, Parikh A, Scadding G, Corrigan CJ, Lee TH. Leukotriene-receptor
expression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirin-sensitive rhino-
sinusitis. New England Journal of Medicine, 347(19):1493-1499, 2002.
Tamm M, Richards DH., Beghé B, Fabbri L. Inhaled corticosteroid and long-a-
cting β2-agonist pharmacological profiles: effective asthma therapy in
practice. Respiratory Medicine, 106:9-19, 2012.
Türk Toraks Derneği Astım Tanı Ve Tedavi Rehberi, 2016. Available from: ht-
tps://toraks.org.tr/site/sf/books/pre_migration/87ab658960b7350fb95e8d-
7b759a4a8d341593dc025cf464366565c36a346289.pdf
Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. New England Journal of
Medicine, 334(21):1380-1388, 1996.
Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ, Wisniewski AF, Lewis SA, Hubbard R, Tatters-
field AE. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients
with asthma. The Lancet, 355(9213):1399-1403, 2000.
Yaghoubi M, Adibi A, Safari A, FitzGerald JM, Sadatsafavi M. The projected eco-
nomic and health burden of uncontrolled asthma in the United States. Journal
of Respiratory and Critical Care Medicine, 200(9):1102-1112, 2019.
Yamamoto T, Miyata J, Arita M, Fukunaga K, Kawana A. Current state and
future prospect of the therapeutic strategy targeting cysteinyl leukotriene
metabolism in asthma. Respiratory Investigation, 57(6):534-543, 2019.
Yorgancıoğlu A. Astım tedavisinde yenilikler ve lökotrien antagonistleri. Toraks
Dergisi, 1(2):58-68, 2000.
Zhang Y, He J, Yuan Y, Faramand A, Fang F, Ji H. Increased versus stable dose
of inhaled corticosteroids for asthma exacerbations: A systematic review
and meta‐analysis. Clinical and Experimental Allergy, 49(10):1283-1290,
2019.