1. Cơn bão Cytokines ở bệnh nhân Covid-19 - TS.Huy.pdf

Cơn bão Cytokine
ở người bệnh COVID - 19
Đỗ Quốc Huy MD

Mở đầu
 SARS-CoV-2 là căn nguyên gây dịch COVID-19 tại thành phố Vũ Hán (Trung
Quốc), sau đó lan rộng ra toàn thế giới, gây đại dịch toàn cầu ...
 Hầu hết những người bệnh (NB) nguy kịch và tử vong do nhiễm COVID-19
đều không có biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng trong giai đoạn đầu của bệnh,
một số chỉ thấy có sốt nhẹ, ho hoặc đau nhức cơ.
 Những NB này đột ngột xấu đi ở giai đoạn sau của bệnh hoặc đang trong quá
trình hồi phục với sự xuất hiện của Hội chứng suy hô hấp tiến triển (ARDS) và
suy đa tạng xảy ra nhanh chóng, dẫn đến tử vong trong một thời gian ngắn.

Mở đầu
 “Cơn bão cytokine” được xem là một trong những nguyên nhân chính
gây ra ARDS và suy đa tạng là tiêu biểu cho những biến chứng nghiêm
trọng và đáng sợ nhất của NB COVID-19.
 Cơ chế bệnh sinh của cơn bão cytokine rất phức tạp. Chính “cơn bão
cytokine” sẽ làm cho bệnh tiến triển nhanh, tỷ lệ tử vong cao.
 Đã có bằng chứng cho thấy, trong đại dịch COVID-19, diễn tiến nặng ở
mức nghiêm trọng ở một số NB có liên quan mật thiết đến cơn bão
cytokine.

Cơn bão cytokine là gì?
 Là phản ứng miễn dịch quá mức của cơ thể chống lại sự tấn công
của các tác nhân từ bên ngoài. Gây ra hiện tượng tăng đột ngột
không kiểm soát một lượng lớn các cytokines được tiết ra từ các tế
bào thuộc hệ thống miễn dịch bị kích hoạt bởi các tác nhân đó (trong
COVID-19 là do virus SARS-CoV-2).

Cơn bão cytokine còn có thể xảy ra
trong những trường hợp sau
 Bệnh tự miễn: như viêm khớp ở người trẻ tuổi.
 Tác dụng phụ của một số thuốc kháng thể đơn dòng dùng trong điều
trị ung thư (liệu pháp điều trị miễn dịch).
 Biến chứng nhiễm khuẩn huyết và ARDS của một số bệnh truyền
nhiễm như cúm gia cầm, thủy đậu, Ebola, ...
Cơn bão cytokine có thể dẫn đến tử vong khi các cytokine tấn công
đồng thời nhiều cơ quan quan trọng trong cơ thể như phổi, gan, tim
mạch, thần kinh, ...

Đặc điểm của Cơn bão cytokine ở NB
COVID-19
 Cytokine đóng một vai trò quan trọng trong bệnh lý miễn dịch trong quá
trình nhiễm virus. Đáp ứng miễn dịch quá mức đối của cơ thể với
virus SARS-CoV-2 sẽ gây ra những tổn thương ở nhiều cơ quan cho
cơ thể con người*
 Ở những người bị nhiễm COVID-19 nặng: nồng độ của một số
Cytokine như interleukin (IL)-6, IL-10 và TNF-α cao hơn đáng kể, và
người ta biết rằng các cytokine tiền viêm và chemokine góp phần vào
sự xuất hiện của ARDS **.
 Thực tế, việc xét nghiệm định lượng các cytokine không khả thi ở
*For the China Medical Treatment Expert Group for Covid-19 Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1708–1720
**SARS-CoV-2: A storm is raging. J. Clin. Investig. 2020, 130, 2202–2205

Đặc điểm của bão cytokine ở NB COVID-
19
 Giảm lympho được coi là đặc điểm chính quan trọng cho cơn bão
cytokine vì phản ứng rối loạn điều hoà miễn dịch trong COVID-19 tạo
ra tác dụng ức chế miễn dịch được quan sát thông qua việc giảm tế
bào CD4 và CD8 ngoại vi*.
• Cơ chế chính xác gây ra giảm Lympho vẫn chưa được biết rõ,
• Giảm lympho có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của COVID-19.
• Giảm Lympho khi: L< 1000 x 103/L.
 Mức D-dimer tăng cao dường như có tương quan với mức độ nghiêm
trọng của bệnh; thường NB nặng có mức D-dimer tăng cao > 1000
*The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19. J. Infect. 2020, 80, 607–613.

Đặc điểm của bão cytokine ở NB
COVID-19
 Ở NB COVID-19, có sự gia tăng đáng kể của các dấu ấn sinh học
của phản ứng viêm cũng cho thấy NB có tiên lượng xấu ở giai đoạn
đầu của bệnh:
• Lactate dehydrogenase (LDH), một dấu ấn sinh học của tổn thương mô, cũng
có liên quan đến mức độ nặng của bệnh nhân COVID-19 > 300 U/L.
• Ferritin cũng là một dấu ấn sinh học quan trọng. Trong bão Cytokine ở NB
COVID-19 nặng, nồng độ ferritin thường tăng cao > 500 ng/mL, được coi là quá
phát viêm.
• Protein phản ứng C (CRP): nồng độ CRP huyết thanh  cũng được coi là yếu

Đặc điểm của bão cytokine ở NB COVID-19
 Một số tác giả đề xuất và áp dụng thang điểm cơn bão Cytokine
(CSs) để nhanh chóng xác định NB COVID-19 đang ở giai đoạn siêu
viêm, và để đưa ra các quyết định điều trị nhanh chóng nhằm giảm
nguy cơ đặt nội khí quản.*
 CSs này có thể xác định chính xác NB COVID-19 trong giai đoạn đầu
của CS, để tiến hành sử dụng thuốc điều hòa miễn dịch,
corticosteroid và thuốc đối kháng cytokine kịp thời, an toàn và hiệu
quả, nhằm ngăn ngừa bệnh tiến triển và giảm tỷ lệ tử vong.
* When Does the Cytokine Storm Begin in COVID-19 Patients? A Quick Score to Recognize It

Thang điểm cơn bão Cytokine

Cơ chế bão cytokine trong COVID-19 và hướng điều
trị

Cơ chế bão cytokine trong COVID-19 và hướng
điều trị
1. Ức chế sản xuất cytokine;
2. Sử dụng các chất điều biến miễn dịch để khôi phục lại sự cân bằng
miễn dịch;
3. Lọc bỏ cytokine;
4. Bổ sung IFN- λ để kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh;
5. Ức chế huy động và hoạt hoá đại thực bào đơn nhân;
6. Cải thiện tính thấm thành mạch.

Ức chế Interleukin-6 trong điều trị COVID-19
 Tocilizumab là một chất đối kháng với IL-6, giúp ức chế chức năng
của hệ thống miễn dịch. Các nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-6 tăng
cao trong huyết thanh ở những NB COVID-19 nặng.
 Hiện nay, Tocilizumab chủ yếu được dùng trong các bệnh tự miễn
(viêm khớp dạng thấp. Ngoài ra còn dùng trong cơn bão cytokine do
nhiễm trùng.
 Liều khuyến cáo là 400mg pha với nước muối 0,9% thành 100 ml, thời
gian truyền hơn 1 giờ. Đối với những NB có hiệu quả kém của liều đầu

Ức chế Interleukin-6 trong điều trị COVID-19
Hoạt chất Chỉ định Chống chỉ định Chú ý
Tocilizumab • BN COVID-19 điều trị nội trú
nhập viện trong vòng 3 ngày, có
suy hô hấp phải thở oxy, thở
HFNC, hoặc thở máy không xâm
nhập và có CRP ≥ 75 mg/L.
• BN COVID-19 điều trị nội trú
nhập viện trong vòng 24 giờ cần
thở máy xâm nhập.
• BN suy giảm miễn dịch,
BC trung tính < 0,5 G/L
• Tăng enzym ALT > 5 lần giá
trị giới hạn trên của
khoảng giá trị bình
thường
• TC < 50 G/L
• Không dùng tocilizumab
đơn độc,
• Kết hợp dexamethaxon
6mg hoặc corticoid liều
tương đương
- Cân nặng ≥30 kg: 8 mg/kg,truyền tĩnh mạch một lần trong vòng 60 phút, liều tối đa 800 mg.
- Cân nặng < 30 kg: 12mg/kg, truyền tĩnh mạch một lần trong vòng 60 phút. Sau 8h nếu không cải thiện triệu chứng có thể
dùng liều thứ 2.

Điều biến miễn dịch corticosteroid
 Corticosteroid thường được sử dụng để ức chế phản ứng viêm, một
phương tiện chính của điều hòa miễn dịch.
 Sử dụng corticosteroid kịp thời thường dẫn đến những cải thiện sớm
như hạ sốt, giảm thâm nhiễm phổi và cải thiện oxy hóa. Tuy nhiên
cũng có thể có tác dụng không mong muốn, có thể làm tăng nồng
độ vi-rút trong máu.
 Do đó, sử dụng Glucocorticoids thật sự là một thách thức đối với các
bác sĩ lâm sàng, trong đó, thời điểm và liều lượng sử dụng giữ vai trò

 Mức độ nhẹ: Chưa dùng.
 Mức độ trung bình
• Dexamethason 6mg/24giờ x 7-10 ngày (đường tiêm hoặc đường uống); hoặc
• Methylprednisolon 16mg: uống 1 viên x 2 lần/ngày x 7-10 ngày.
 Mức độ nặng
• Dexamethason 6-12 mg/ngày tiêm tĩnh mạch x 5 ngày, sau đó giảm ½ liều trong 5 ngày). Hoặc
• Methylprednisolon 1- 2 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch x 5 ngày, sau đó giảm ½ liều trong 5 ngày.
 Mức độ nguy kịch
• Dexamethason 12-20 mg/ngày tiêm tĩnh mạch x 5 ngày, sau đó giảm ½ liều trong 5 ngày). Hoặc
• Methylprednisolon 2-3 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch x 5 ngày, sau đó giảm ½ liều trong 5 ngày.

(Chú ý trong điều trị chống cơn bão Cytokine)
 Khởi đầu tăng liều ngay khi có dấu hiệu chuyển độ nặng của bệnh.
 Sử dụng corticoid liều cao nên duy trì < 7 ngày và giảm liều ngay khi có cải
thiện lâm sàng để tránh các tác dụng không mong muốn của thuốc.
 Theo dõi đáp ứng điều trị: triệu chứng lâm sàng cải thiện, kết quả xét nghiệm
các chỉ số viêm (CRP, IL-6, LDH, Ferritin…). Nếu không cải thiện, phối hợp sử
dụng kháng thể đơn dòng ức chế IL-6, lọc máu.
 Chú ý: tầm soát NK, nấm thứ phát. Điều chỉnh đường huyết và điện giải.
 Có thể dùng cùng lúc với các kháng thể đơn dòng, kháng IL-6 và remdesivir.

Vai trò của lọc bỏ cytokine
Claudio Ronco et al Blood Purif 2020;49:255–258
Coronavirus Epidemic and Extracorporeal Therapies in Intensive Care

Chỉ định lọc máu ở NB COVID-19
 Tổn thương thận cấp (AKI). Lọc máu sớm khi có một hoặc bắt buộc khi có hai
dấu hiệu sau:
• Vô niệu hoặc thiểu niệu không đáp ứng với lợi tiểu;
• Tình trạng quá tải dịch;
• Tăng Ure máu > 100 mg/dL (16,6 mmol/l);
• Toan chuyển hóa nặng pH máu < 7,2;
• K+ máu > 6 mmol/l, hoặc tăng nhanh không đ/ứng với điều trị nội hoặc có RLN trên ECG.
• Na+ máu > 160 hoặc < 115 mmol/l.

 Loại bỏ Cytokine (nếu không dùng tocilizumab)
• Có đủ các yếu tố sau:
Tổn thương phổi trên CT-scan/ X-quang
Ferritin > 250 ng/mL
CRP > 46mg/L
Và kèm tối thiểu một yếu tố trong mỗi nhóm sau:
• Nhóm 1: Albumin < 2,8 g/dL; Lymphocyte (%) < 10,2; Neutrophil > 11,4 K/mm3
• Nhóm 2: ALT > 60 U/L, AST > 87 U/L; D-dimer > 4930 ng/mL; LDH > 416 U/L; Troponin I >
1.09 ng/mL
• Nhóm 3: Anion gap < 6,8 mmol/L; Cl- > 106 mmol/L; K+ > 4,9 mmol/L; BUN/Creatinin > 29

Lưu ý:
 Nếu không có điều kiện xét nghiệm, người bệnh tiến triển từ mức trung
bình thành nặng mặc dù đã dùng corticoid (thở HFNC, CPAP/BiPAP) thì
cho lọc máu để loại bỏ cytokine.
 Có thể áp dụng các kỹ thuật sau: thay huyết tương (TPE), lọc máu 2 phin
lọc, lọc máu hấp phụ, lọc máu liên tục.
 Lọc hấp phụ thay quả mỗi 12 giơ, sau đó mỗi 24 giờ, ngừng khi nhiệt độ↓,
IL-6 ↓.

Cố gắng tránh phải đặt ống nội khí quản

Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch
(IVIG)
 Phân tích điều trị 99 bệnh nhân nhiễm COVID-19 tại Vũ Hán cho thấy
có 27% bệnh nhân này đã được điều trị IVIG.
 Mục đích của IVIG là muốn tạo hiệu quả kép, vừa thay thế vừa
điều hoà miễn dịch.
 Giá trị của liệu pháp này cần tiếp tục nghiên cứu trong thời gian tiếp
theo.

Ulinastatin
 Ulinastatin là một chất chống viêm tự nhiên trong cơ thể, bảo vệ nội mạc
mạch máu bằng cách ức chế phóng thích các chất trung gian gây viêm, thúc
đẩy sự cân bằng giữa các phản ứng tiền viêm và chống viêm, làm gián đoạn
cơn bão cytokine.
 Ulinastatin được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng để điều trị viêm
tụy và suy tuần hoàn cấp tính. Ulinastatin làm giảm nồng độ của các yếu tố
tiền viêm như TNF-a, IL-6 và IFN-, và làm tăng nồng độ của yếu tố chống
viêm IL-10.
 Ulinastatin không ức chế các chức năng miễn dịch, có triển vọng ứng dụng

Điều trị tế bào gốc
 Mesenchymal tế bào gốc (MSC) không chỉ có khả năng tự đổi mới và
sự khác biệt đa chiều, nhưng cũng có khả năng chống chức năng điều
tiết viêm và miễn dịch. MSC có thể ức chế sự kích hoạt bất thường
của tế bào lympho T và đại thực bào, và gây ra sự biệt hóa của
chúng thành các tập hợp tế bào T điều tiết (Treg) và các đại thực bào
chống viêm tương ứng. Nó cũng có thể ức chế sự tiết ra các cytokine
gây viêm, như IL-1, TNF-α, IL-6, IL-12 và IFN-, do đó làm giảm sự xuất
hiện của cơn bão cytokine.

Chloroquine
 Chloroquine có tác dụng ức chế sản xuất và giải phóng TNF và IL-6,
điều này cho thấy rằng chloroquine có thể ngăn chặn cơn bão cytokine ở
những BN bị COVID-19.
 Cloroquine phosphate đã được sử dụng trong điều trị cho người trưởng
thành từ 18 đến 65 tuổi ở Trung Quốc.
 Liều dùng được khuyến cáo như sau: nếu cân nặng hơn 50 kg, mỗi lần 500
mg, 2 lần một ngày, 7 ngày như một liệu trình điều trị; nếu trọng lượng dưới
50 kg, 500 mg mỗi lần vào ngày đầu tiên và thứ hai, hai lần một ngày, 500
mg mỗi lần vào ngày thứ ba đến thứ bảy, một lần một ngày.

Tóm lại
 SARS-CoV-2 gây ra phản ứng cytokine/chemokine quá mức và kéo
dài ở một số người bị nhiễm bệnh, được gọi là cơn bão cytokine. Cơn
bão cytokine gây ra ARDS hoặc rối loạn chức năng đa cơ quan,
dẫn đến tử vong.
 Kiểm soát kịp thời cơn bão cytokine ở giai đoạn đầu thông qua các
biện pháp như điều hòa miễn dịch và đối kháng/lọc bỏ cytokine,
cũng như giảm thâm nhiễm các tế bào viêm ở phổi, là chìa khóa để cải
thiện tỷ lệ thành công điều trị và giảm tỷ lệ tử vong của NB mắc

Câu hỏi / tham luận / ý kiến khác?
Đỗ Quốc Huy
0903.723.769
doquochuymd@gmail.com
Gọi điện thoại hay e-mail
Xin cám ơn sự chú ý

1. Cơn bão Cytokines ở bệnh nhân Covid-19 - TS.Huy.pdf

More Related Content

Similar to 1. Cơn bão Cytokines ở bệnh nhân Covid-19 - TS.Huy.pdf

More from SoM

Recently uploaded

1. Cơn bão Cytokines ở bệnh nhân Covid-19 - TS.Huy.pdf