Download to read offline
More Related Content
Similar to 2_HUBUNGAN STRUKTUR DAN METABOLISME OBAT.pptx
2_HUBUNGAN STRUKTUR DAN METABOLISME OBAT.pptx
- 1.
- 2. Materi 1. faktor-faktor yangmempengaruhi metabolisme obat 2. tempat dan jalur metabolisme obat 3. peranan sitokrom p450 4. reaksi-reaksi •a. oksidasi •b. reduksi •c. hidrolisis •d. konjugasi •e. asetilasi •f. metilasi
- 3. Tujuan metabolisme obat: •Mengubahobat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktivasi dan detoksifikasi), mudah larut dalam air diekskresi dari tubuh •Nyatanya: •Ada beberapa metabolit yang sifatnya lebih toksik dibanding senyawa asalnya (biotoksifikasi) •Metabolit memeliki efek farmakologi yang berbeda dengan senyawa asalnya.
- 4.
- 5. faktor-faktor yang mempengaruhi metabolismeobat 1. Faktor genetik/keturunan 2. Perbedaan spesies dan galur 3. Perbedaan jenis kelamin 4. Perbedaan umur 5. Penghambatan enzim metabolisme 6. Induksi enzim metabolisme 7. Faktor lain-lain
- 6. 1. Faktor genetik/keturunan Contoh •Metabolismeisoniazid (OAT) melalui proses N-asetilasi, proses: pemindahan gugus asetil yang dikatalisis oleh N- asetil transferase. Studi terhadap kecepatan asetilasi: •orang jepang dan eskimo: asetilator cepat (T1/2: 45-80 menit) tingkatkan dosis •Orang eropa timur dan mesir: asetilator lambat (T1/2: 140- 200 menit)monitor efek samping (neuritis perifer) •Hidralazin, prokainamid, dapson genetik mempengaruhi kecepatan asetilasi •Fenitoin, fenilbutazon, dikumarol, nortriptilingenetik mempengaruhi kecepatan oksidasi
- 7. 2. Perbedaan spesiesdan galur Contoh: •Fenilasetat •manusia: terkonjugasi dengan glisin dan glutamin •kelinci dan tikus: hanya terkonjugasi dengan glisin saja •Amfetamin •Manusia, kelinci, marmot: mengalami deaminasi oksidatif •Tikus: hidroksilasi aromatis •Fenitoin •Manusia: mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)- para-hidroksifenitoin •Anjing R(-)-orto-hidroksifenitoin
- 8. 3. Perbedaan jeniskelamin •Manusia hanya sedikit yang sudah diketahui, contoh: nikotin dan asetosal dimetabolisme secara berbeda pada pria dan wanita •Tikus: pada beberapa obat tikus betina memetabolisme lebih lambat dibanding tikus jantan contoh: N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital, glukoronodasi O-aminofenol (juga tergantung macam substrat tidak semua obat dimetabolisme secara berbeda)
- 9. 4. Perbedaan umur •Bayi baru lahir: jumlah enzim mikrosom untuk memetabolisme obat masih sedikit sangat peka terhadap obat Contoh: • Kloramfenikol pada bayi baru lahir dapat menyebabkan grey baby syndrome karena enzim glukoronil transferase jumlahnya sedikit obat yang dimetabolisme << terjadi penumpukan obat pada jaringanROTD • Turunan salisilat, kloramfenikol, dan klorpromazin neonatal hyperbilirubinemia (kern icterus) karena terjadi kompetisi konjugasi antara obat dan bilirubinbilirubin yang tidak terkonjugasi tertumpuk di jaringan • Heksobarbotal • pada tikus baru lahir dosis 10 mg/kgBB tidur selama 6 jam • Tikus dewasa dengan dosis yang sama tidur < 5 menit
- 10. 5. Penghambatan enzimmetabolisme pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat enzyme inhibitor: •meningkatkan intensitas efek obat •Memperpanjang masa kerja obat •Meningkatkan resiko ES dan toksisitas obat •Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamid dan fenilbutazon menghambat enzim yang memetabolisme tolbutamid dan klorpropamidresiko hipoglikemi •Fenilbutazon menghambat melabolisme warfarin meningkatkan efek antikoagulanresiko pendarahan
- 11. 6. Induksi enzimmetabolisme pemberian obat bersama dengan obat lain yang bersifat enzyme inducer: • Mempercepat proses metabolisme • Menurunkan kadar obat bebas dalam plasma efek farmakologis • Masa kerja menjadi lebih singkat • Perhatikan toksisitas obat karena pembentukan metabolit reaktif, ex: asetaminofen diidnduksi oleh fenobarbital; hepatotoksik Contoh • Fenobarbital menginduksi enzim mikrosom sehingga meningkatkan metabolisme warfarin, griceofulfin, kumarin, fenitoin, kontrasepsi oral • Polisiklik hidrokarbon benzopiren di dalam rokok menginduksi enzim CYP450 meningkatkan oksidasi teofilin, fenasetin, pentazosin, propoksifen
- 13. 7. Faktor lain-lain •Dietmakanan •Kondisi kurang gizi •Gangguan keseimbangan hormon •Kehamilan •Pengikatan oleh protein plasma •Distribusi obat pada jaringan •Keadaan patologis hati
- 14. TEMPAT METABOLISME OBAT •Utamanyaterjadi di hati, ginjal, paru dan saluran cerna. •Metabolisme obat di hati terjadi pada membran retikulum endoplasma sel •Di usus, metabolisme dilakukan oleh flora normal
- 15. PERANAN SITOKROM P450 •Padametabolisme obat sebagian besar melibatkan reaksi oksidasi dengan bantuan enzim (sbg kofaktor) •bentuk tereduksi nikotinamid-adenindinukleotida fosfat (NADPH): flavoprotein NADPH-sitokromC reduktase, sitokrom B5 dan Ferriheme protein (Ferri sitokrom P450) •nikotinamid-adenindinukleotida (NADH) •Enzim sitokrom P450 adalah heme-protein •Disebut demikian karena bentuk tereduksi enzim (Fe2+).RH dapat membentuk kompleks dengan CO mempunyai λmaks 450 nm.
- 16. JALUR METABOLISME OBAT •Reaksifasa I (reaksi fungsionalisasi), tujuan: memasukkan gugus fungsional yang bersifat polar, ex: OH, COOH, NH2, SH. •Rekasi oksidasi •Reaksi reduksi •Reaksi hidrolisis •Reaksi fasa II (reaksi konjugasi), tujuan: mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar, ex: asam glukoronat, sulfat, glisin dan glutamin •Senyawa obat yang sudah mengandung OH, COOH, NH2 langsung dimetabolisme di fasa II
- 17. Reaksi Fasa I-OKSIDASI •Rx oksidasi dg bantuan CYP450 •Oksidasi senyawa aromatik (arena) epoksida (aren oksida (senyawa antara)metabolit arenoldilanjutkan Rx konjugasi (fasa II)
- 18. Kecepatan Rx Hidroksilasi •Cincinaromatik yang tidak teraktifkan, hidroksilasi terkjadi lebih lambat; cincin aromatis yg mengandung gugus –Cl, N+R3, -COOH, -N+H=C • Reaksi hidroksilasi terjadi lebih cepat pada cincin aromatis teraktifkan yang kaya elektron
- 19. Reaksi Fasa I-REDUKSI •Penting untuk senyawa yang mengandung: A. Carbonil (aldehid dan keton) • Gugus aldehid tereduksi alkohol primer • Gugus keton tereduksi alkohol sekunder
- 20. Reaksi Fasa I-HIDROLISIS Senyawa ester atau amida dihidrolisisasam karboksilat, alkohol dan amin (polar dan mudah dikonjugasi) Senyawa amida terhidrolisis lebih lambat dibanding senyawa ester
- 21. Reaksi Fasa II-Rx KONJUGASI a. Konjugasi glukoronat Dikatalisis oleh enzim UDP-glukoroniltransferase. Hampir semua obat mengalami proses konjugasi glukoronat karena: •Sebagian besar obat dapat dikombinasi secara enzimatik dg asam glukoronat •D-asam glukoronat tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam tubuh Contoh: Asetaminofen, morfin, p-hidroksifenitoin, kloramfenikol, propranolol, naproksen, fenoprofen, sulfisoksazol, siproheptadin, fenilbutazon, sulfinpirazon
- 22. Reaksi Fasa II-Rx KONJUGASI b. Konjugasi sulfat Terutama terjadi pada senyawa yg mengandung gugus fenol, kadang: senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N- hidroksi Rx dikatalisis oleh enzim sulfotransferase Contoh:
- 23. Metabolisme asetaminofen menghasilkan: •Dewasakonjugat glukoronat (mayor) dan konjugat sulfat (minor) • Anak-anak lebih banyak menghasilkan konjugat sulfat karena enzim glukoronil transferase<<
- 24. Reaksi Fasa II-Rx KONJUGASI c. Konjugasi glisin atau glutamin Utamanya dialami oleh senyawa karboksilat, dikatalisis oleh enzim glisin atau glutamin N-asil- transferase Contoh: haloperidol, fenasemid, isoniazid, bromfeniramin
- 25. Reaksi Fasa II-Rx KONJUGASI d. Konjugasi glutation atau merkaptopurat Penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif (teratogenik, karsinogenik, mtagenik) Dikatalisis oleh enzim glutation S-transferase
- 26. Reaksi Fasa II-Rx ASETILASI •Merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer, amin aromatik, sulfonamida, hidrazin dan amin alifatik primer •Dikatalisis oleh enzim N-asetil-transferase
- 27. Reaksi Fasa II-Rx METILASI •Berperan dalam biosintesis senyawa endogen, ex: norepinefrin, epinefrin dan histamin •Terjadi pada obat yang mengandung gugus SH •Dikatalisis oleh enzim metiltransferase
- 28.