Downloaded 55 times
Uploaded byUtai Sukviwatsirikul
Pharmacotherapy in patients with cirrhosis and complications
Pharmacotherapy in patients with cirrhosis and complications
More Related Content
Similar to Pharmacotherapy in patients with cirrhosis and complications
Pharmacotherapy in patients with cirrhosis and complications
- 1. 31 เภสัชกรรมบาบัดในผู้ป่วยโรคตับแข็งและภาวะแทรกซ้อน Pharmacotherapy in patientswith cirrhosis and complications วิระพล ภิมาลย์ แนวคิดรวบยอด ตับแข็ง เป็นโรคเรื้อรังของเซลล์ตับมีลักษณะเฉพาะคือการมีเนื้อเยื่อพังผืดเกิดขึ้นในเนื้อตับ ทาให้ตับเสีย การทางานลงไป ตับแข็งมักเกิดขึ้นเป็นผลจากดื่ม alcohol ไวรัสตับอักเสบชนิด บี และซี ซึ่งโรคตับแข็งทาให้เกิด ภาวะแทรกซ้อนต่างๆ โดยภาวะที่พบได้บ่อยคือภาวะท้องมาน ซึ่งมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการสูญเสียคุณภาพ ชีวิต เพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อแบคทีเรียซึ่งจะเรียกภาวะนี้ว่า spontaneous bacterial peritonitis และผลเสีย ในระยะยาว ภาวะแทรกซ้อนอื่นที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตคือ hepatic encephalopathy และหลอดอาหารเกิด การโป่งพอง (esophageal varices) ตับแข็งนั้นเมื่อเกิดแล้วมักไม่สามารถกลับเป็นปกติได้ การรักษาจึงมักมุ่งไปที่ การยับยั้งการดาเนินโรคและปอองกันภาวะแทรกซ้อน หากเป็นมากอาจมีทางเลือกในการรักษาเพียงทางเดียวคือการ ผ่าตัดเปลี่ยนตับ วัตถุประสงค์การเรียนรู้ เมื่อศึกษาจบบทเรียนนี้แล้วนิสิตสามารถ 1. อธิบายความสัมพันธ์ระหว่างอาการและอาการแสดง ค่าทางห้องปฏิบัติการเพื่อใช้ในการประเมินผลการรักษา ผู้ป่วยโรคตับแข็งได้ 2. อธิบายการรักษาด้วยยาที่เหมาะสมของโรคตับแข็งได้ 3. วิเคราะห์ปัญหาที่เกี่ยวเนื่องจากการใช้ยาและแนวทางการรักษา การแก้ไขปัญหา รวมถึงการให้คาแนะนา เพื่อให้เกิดประสิทธิภาพสูงสุดจากการใช้ยาและมีผลเสียน้อยที่สุด 4. ให้คาแนะนาข้อมูลส่งเสริมสุขภาพแก่ผู้ที่มีความเสี่ยงในการเป็นโรคเพื่อปอองกันไม่ให้เกิดโรค ภาวะแทรกซ้อน การกลับเป็นซ้า และลดความรุนแรงของโรคได้ กิจกรรมการเรียนการสอนเพื่อบรรลุวัตถุประสงค์ 1. บรรยายและยกตัวอย่างกรณีศึกษาประกอบ 2. อภิปรายกรณีศึกษา 3. ศึกษาจากกรณีศึกษาจริงจากโรงพยาบาลและนาเสนอ การประเมินผล 1. กิจกรรมและความสนใจในชั้นเรียน 2. การทดสอบย่อยในชั้นเรียน 3. การทดสอบทั้งทฤษฏีและปฏิบัติการ
- 2. 32 เภสัชกรรมบาบัดในผู้ป่วยโรคตับแข็งและภาวะแทรกซ้อน Pharmacotherapy in patientswith cirrhosis and complications วิระพล ภิมาลย์ บทนา ตับแข็ง (cirrhosis) เป็นโรคเรื้อรังซึ่งจัดเป็นโรคในกลุ่ม chronic inflammatory ของเซลล์ตับโดยตับแข็ง เป็นภาวะที่เกิดจากเซลล์ตับ (hepatocyte necrosis) ถูกแทนที่ด้วย nodular fibrous tissue คาว่า cirrhosis เป็นคาที่มาจากภาษากรีก (Greek) คือรากศัพท์เดิมคือ kirrhos ซึ่งหมายถึงสีส้ม หรือ เหลือง-ส้ม ภายหลังจากถูก แทนที่แล้วจะทาให้ระบบการไหลเวียนเลือดภายในตับเกิดความผิดปกติโดยจะเพิ่มแรงต้านทานของการไหลเวียน เลือดที่ตับเพิ่มมากขึ้นจนนาไปสู่การเกิด portal hypertension ถ้าเกิดภาวะ portal hypertension เป็นเวลานาน อาจพัฒนาไปสู่การเกิด varices และภาวะท้องมาน (ascites) ในที่สุด นอกจากความผิดปกติของระบบไหลเวียน เลือดแล้วยังมีความผิดปกติของกระบวนการเมตาบอลิสมของสารต่างๆ ภายในร่างกายจนอาจนาไปสู่การเกิด hepatic encephalopathy และ coagulopathy ในที่สุด สาเหตุ ตับแข็งเกิดได้จากหลายสาเหตุ จากการสารวจในประเทศสหรัฐอเมริกาพบว่าการดื่ม alcohol ในปริมาณ มาก และการติดเชื้อ viral hepatitis ชนิด B และ C เรื้อรังเป็นสาเหตุหลักที่ทาให้เกิดโรคตับแข็งส่วนสาเหตุอื่นๆ ที่ อาจพบได้ดังแสดงในตารางที่ 1 ส่วนสาเหตุหลักที่ทาให้เกิดโรคตับแข็งจนต้องทาการเปลี่ยนถ่ายตับ (liver transplantation) พบว่าการดื่ม alcohol และ hepatitis C เป็นสาเหตุหลักส่วนสาเหตุอื่นๆ แสดงในตารางที่ 2 ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุที่ทาให้เกิดตับแข็ง สาเหตุ ตัวอย่าง ยาและสารพิษ Alcohol, methotrexate, isoniazid, methyldopa, organic hydrocarbons การติดเชื้อ Viral hepatitis (ชนิด B และ C), พยาธิใบไม้ในเลือด (schistosomiasis) Immune-mediated Primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis Metabolic Hemochromatosis, porphyria, 1-antitrypsin deficiency, Wilson’s disease Biliary obstruction Cystic fibrosis, atresia, stricture, gallstones Cardiovascular Chronic right heart failure, Budd-Chiari syndrome, veno-occlusive disease Cryptogenic Unknown Other Nonalcoholic steatohepatitis, sarcoidosis, gastric bypass ระบาดวิทยา (Epidemiology) จากการสารวจในประเทศสหรัฐอเมริกาพบว่าสามารถพบผู้ป่วยโรคตับเรื้อรังได้ 3.6 ต่อประชากร 1,000 คน และเป็นสาเหตุหลักที่ทาให้เกิดการเสียชีวิตประมาณ 26,000 คนต่อปี นอกจากนี้โรคตับวาย (chronic liver
- 3. 33 disease) ยังเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตเป็นอันดับ 4ในกลุ่มประชากรอายุ 45 ถึง 54 ปี ซึ่งสูงกว่าการเสียชีวิตจาก malignancy โรคหัวใจ และการเสียชีวิตจากอุบัติเหตุ ตารางที่ 2 แสดงร้อยละของสาเหตุที่ทาให้ผู้ป่วยต้องเปลี่ยนถ่ายตับ สาเหตุ ร้อยละ Alcohol 23 Hepatitis C 22.4 Cryptogenic 11 Primary biliary cirrhosis 9.4 Primary sclerosing cholangitis 8.3 Acute hepatitis failure 6 Autoimmune hepatitis 5.8 Hepatitis B (chronic) 3.2 Hepatocellular cancer 2.9 Hemochromatosis 1.1 Hepatitis B (acute) 0.9 Budd-Chiari syndrome 0.7 Other 5.3 สาหรับภาวะแทรกซ้อน จากโรคตับแข็งที่มักเป็นสาเหตุที่ทาให้เสียชีวิตได้แก่ acute variceal bleeding, spontaneous peritonitis ท้องมานและ hepatic encephalopathy โดยประมาณร้อยละ 50 ของผู้ป่วยโรคตับ แข็งมักจะเสียชีวิตภายใน 2 ปีหลังจากได้รับการวินิจฉัย กายวิภาคของตับ (Liver anatomy) ตับจัดเป็นอวัยวะภายในที่มีขนาดใหญ่ที่สุดของร่างกาย มีน้าหนักประมาณ 1.5 กิโลกรัม รูปร่างคล้ายปิรา มิด อยู่ชิดทางด้านล่างของกระบังลมทางด้านขวา ตับมีด้านที่แยกจากกันได้ชัดเจน 2 ด้านคือ ด้านบนที่อยู่ชิดกับกระ บังลมเรียกว่า diaphragmatic surface และด้านล่างที่สัมผัสกับอวัยวะต่างๆ ในช่องท้องเรียกว่า visceral surface ตับสามารถแบ่งออกได้เป็น 4 ส่วน โดยใช้เยื่อบุช่องท้อง (peritoneum) ที่ยึดจากผนังช่องท้องทางด้านหน้ามายังตับ เรียกว่า falciform ligament แบ่งตับออกได้เป็น right lobe และ left lobe นอกจากนี้ด้าน visceral surface ของตับมีบริเวณที่เรียกว่าขั้วตับ (porta hepatic) ซึ่งเป็นตาแหน่งที่มีโครงสร้างสาคัญผ่านเข้าและออกจากตับได้แก่ 1. Hepatic artery มีหน้าที่นาเลือดที่มี oxygen สูงเข้าสู่ตับ 2. Hepatic portal vein นาเลือดที่มีสารอาหารที่ถูกดูดซึมที่บริเวณลาไส้เข้าสู่ตับ 3. Bile duct เป็นท่อน้าดีที่ตับสร้างขึ้นแล้วส่งออกไปภายนอก พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) ตับเป็นอวัยวะที่ทาหน้าที่เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงสารต่างๆ และเนื่องจากเป็นอวัยวะที่มีขนาดใหญ่ที่สุด ของร่างกายจึงมีเลือดมาเลี้ยงเป็นปริมาณมาก ระบบไหลเวียนเลือดที่ตับนั้นจะมีความซับซ้อน ตับจะรับเลือดจาก เส้นเลือด portal vein และ hepatic artery ดังแสดงในรูปที่ 1 โดยเลือดเข้าสู่ตับโดยผ่านทาง portal triad แล้ว
- 4. 34 จึงผ่านไปยัง hepatic หรือliver lobule ซึ่งเป็นหน่วยการกรองที่เล็กที่สุด หลังจากนั้นเลือดที่ผ่านการกรองแล้วจึง จะเข้าสู่ central vein ดังแสดงในรูปที่ 2 ในผู้ป่วยโรคตับแข็งเซลล์ตับจะมีลักษณะเป็น fibrosis ดังแสดงในรูปที่ 3 ซึ่งจะส่งผลให้เกิดแรงต้านทาน การไหลเวียนของเลือดที่ portal vein ซึ่งถ้าเกิดแรงต้านมากๆ อาจเกิดเป็น portal hypertension (PHT) โดยปกติ ความดันโลหิตใน portal venous จะมีค่าเท่ากับ 5-10 mmHg แต่ผู้ป่วยโรคตับแข็งที่มี PHT ร่วมด้วยความดัน โลหิตใน portal venous อาจมีค่ามากกว่า 10 mmHg นอกจากจะมีความผิดปกติของเซลล์ตับแล้วยังมีปัจจัยอื่นๆ ที่ส่งเสริมให้เกิด PHT ได้คือ ความผิดปกติของสาร (mediators) ที่ควบคุมการหดและขยายตัวของหลอดเลือดที่ ควบคุมระบบไหลเวียนเลือดใน hepatic sinusoidal โดยผู้ป่วยโรคตับแข็งจะมีการผลิต nitric oxide ลดลง (nitric oxide มีบทบาทสาคัญในการขยายตัวของหลอดเลือด) และผลิต vasoconstrictor endothelin มากขึ้น ใน ขณะเดียวกันม้ามก็จะผลิต nitric oxide ออกมาเพิ่มมากขึ้นทั้งนี้เป็นผลจากการที่ความดันโลหิตใน portal vein ที่ สูงขึ้นจะเพิ่มการไหลเวียนเลือดในม้ามมากขึ้นด้วยเช่นกัน รูปที่ 1 แสดงลักษณะทางกายวิภาค (Sease et al, 2008)
- 5. 35 รูปที่ 2 แสดงระบบการไหลเวียนเลือดของตับ(Sease et al, 2008) รูปที่ 3 แสดงความแตกต่างระหว่างเซลล์ตับปกติกับเซลล์ตับในโรคตับแข็งที่มีลักษณะเป็น fibrosis (Lisman et al, 2002)
- 6. 36 ลักษณะทางคลินิก (Clinical feature) ผู้ป่วยตับแข็งอาจจะไม่มีอาการหรือมีอาการน้อยมากและไม่จาเพาะกับโรค หรือมีอาการเนื่องจาก ภาวะแทรกซ้อน (complication) เป็นหลัก ทั้งนี้ขึ้นกับระยะของโรค ซึ่งอาการที่พบได้บ่อยในโรคตับแข็งได้แก่ 1. Systemic symptoms เป็นอาการทางระบบของร่างกายซึ่งจะไม่จาเพาะกับโรคตับ เช่น อาการอ่อนเพลีย ผอมลง เบื่ออาหาร มีไข้ต่าๆ หรือบางรายอาจมีอุณหภูมิต่ากว่าปกติ 2. Jaundice อาการตาเหลือง ตัวเหลือง เป็นอาการที่พบได้บ่อยมากในโรคตับ ซึ่งอาการนี้จะบอกถึงพยาธิสภาพ ภายในตับได้ด้วยทั้งนี้เนื่องจาก serum bilirubin ที่เพิ่มขึ้นทั้งชนิด conjugated form และ uncongugated bilirubin form สาเหตุเกิดจากการมี hemolysis ร่วมกับเซลล์ตับมีสมรรถภาพการทางานลดลงในการเปลี่ยน conjugated bilirubin ได้น้อยลงและในเวลาเดียวกันการขับ bilirubin ก็จะลดลงด้วย 3. การตรวจร่างกายจะพบว่าบริเวณหน้าอก คอและแผ่นหลังส่วนบน อาจมีเส้นเลือดฝอยแดงแตกแขนงเป็น หย่อมๆ คล้ายกับใยแมงมุม (Spider nevi) บริเวณฝ่ามือและปลายนิ้วจะมีสีแดงจัด (palmar erythema) 4. Coagulation abnormality เป็นภาวะที่ผู้ป่วยมีเลือดออกระบบทางเดินอาหารหรืออาจเกิดกับส่วนอื่นๆ ของ ร่างกายก็ได้โดยบริเวณที่พบได้บ่อยคือบริเวณผิวหนัง โดยมักจะพบผิวหนังที่เป็นแบบ purpura หรือ ecchymosis ได้เนื่องจากความผิดปกติในด้านปัจจัย (factor) ที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือดที่สาคัญคือ vitamin K dependent factor (factor II, VII, IX และ X) และปัจจัยอื่นเช่น platelet ต่าเนื่องจากถูก ทาลายที่ม้ามเป็นจานวนมาก (hypersplenonism) 5. Ascites ผู้ป่วยจะรู้สึกว่าท้องโตขึ้นเรื่อยๆ ในขณะที่ร่างกายส่วนอื่นผอมลง ซึ่งภาวะ ascites นี้กลไกการเกิด โรคที่แท้จริงยังไม่ทราบแน่ชัด 6. Hepatic encephalopathy เป็นอาการที่สาคัญและแสดงถึงการดาเนินโรค ซึ่งเป็นอาการทางสมอง ผู้ป่วยจะ สับสน ความจาเสื่อมและไม่ค่อยรู้สึกตัว 7. Fetal hepaticus คือลมหายใจมีกลิ่นหวานเอียนๆ หรือกลิ่นคล้ายกับดอกไม้ เชื่อว่าเกิดจาก methyl mercaptan ซึ่งได้มาจากลาไส้และไม่ถูกทาลายที่ตับเนื่องจากเซลล์ตับเสื่อมสภาพ การตรวจทางห้องปฏิบัติการในผู้ป่วยโรคตับ 1. Serum amylase ค่าปกติเท่ากับ 20-100 U/L (SI = 0.33-1.66 kat/L) เป็นค่าเอนไซม์ที่สร้าง จากตับอ่อน ต่อมน้าลายและตับ ทาหน้าที่เปลี่ยนคาร์โบไฮเดรตโมเลกุลใหญ่ให้เป็นโมเลกุลเล็ก ประกอบด้วย 2 isoenzymes ได้แก่ P-type ซึ่งสร้างที่ตับ และ S-type ซึ่งสร้างมาจากต่อมน้าลาย โดยทั่วไปจะแยกตรวจ isoenzyme ในกรณีที่ต้องการวินิจฉัยว่า amylase ที่สูงขึ้นเป็นผลมาจาก acute pancreatitis หรือไม่ ซึ่งการที่ ผู้ป่วยมีค่า serum amylase สูงกว่าปกติในภาวะ pancreatitis ซึ่งเป็นภาวะที่มีการอุดตันที่ pancreatic duct คางทูม acute alcoholic intoxication และ acute cholecystitis นอกจากนี้ยังอาจพบได้ในการใช้ยาบางชนิด เช่น pethidine, thiazide, pentazocine และ morphine เป็นต้น แต่ถ้ามีค่าต่ากว่าปกติ แสดงว่าผู้ป่วยอาจอยู่ใน ภาวะ advance chronic hepatitis และ acute and subacute liver necrosis ภาวะ alcoholism ภาวะ toxic hepatitis ภาวะ severe burn และ severe thyrotoxicosis เป็นต้น 2. Lipase ค่าปกติเท่ากับ 115-285 U/L (SI = 1.92-4.75 kat/L) เป็นเอนไซม์ที่สร้างจากตับอ่อน ทา หน้าที่ในการย่อยสลายไขมันให้เกิดพลังงาน มักจะพบในกระแสเลือดในภาวะที่มีความผิดปกติที่ตับอ่อนเช่นเดียวกับ
- 7. 37 amylase โดยค่าทั้งสองจะสูงขึ้นในช่วงแรกของโรค แต่จะต่างกันที่amylase จะมีค่าสูงขึ้นใน 3 วันแรก แต่ หลังจากนั้นจะกลับเป็นปกติ แต่ lipase จะมีค่าสูงจนถึง 14 วัน จึงมีประโยชน์ในการวินิจฉัย acute pancreatitis ในกรณีที่ผ่านมาแล้วหลายวัน โดยค่า lipase สูงขึ้นมักจะพบในภาวะ acute/chronic pancreatitis, acute cholecystitis มะเร็งตับอ่อน การอุดตันใน pancreatic duct ไตวายเฉียบพลัน และการใช้ยาบางชนิด เช่น codeine, morphine, pethidine และ steroids เป็นต้น 3. Aspartate aminotransferase (AST) หรือ serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) ค่าปกติเท่ากับ 0-65 U/L (SI = 0-1.08 kat/L) เป็นเอนไซม์ที่สร้างจากตับ กล้ามเนื้อหัวใจ กล้ามเนื้อ ทั่วไป ไต ตับอ่อนและสมองใช้สาหรับประเมินการพยากรณ์ของโรคตับที่เกิดจาก hepatocellular injury และ myocardial injury มีค่าสูงขึ้นในภาวะ myocardial infarction โดยจะมีค่าเพิ่มขึ้นร้อยละ 96-98 จากค่าพื้นฐาน ของผู้ป่วย โดยทั่วไปจะเพิ่มขึ้นหลังมี infarction ประมาณ 4-6 ชั่วโมง (ค่าสูงสุดพบที่ 24-36 ชั่วโมงหลังเกิดการ ขาดเลือด) และจะกลับเป็นปกติภายในเวลา 4-5 วันนอกจากนี้ยังพบว่า AST มีค่าสูงขึ้นใน hepatitis และการใช้ยา หรือสารบางชนิด เนื่องจากร่างกายสามารถสร้าง AST ได้จากหลายระบบ ค่านี้จึงไม่จาเพาะสาหรับโรคตับ โดยทั่วไปจะพิจารณาควบคู่ไปกับค่า alanine aminotransferase (ALT) โดยจะต้องมีค่าสูงกว่า upper limit ประมาณ 3-5 เท่า จึงจะถือว่าอาจเป็นผลมาจากตับ 4. Alanine aminotransferase (ALT) หรือ serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) ค่า ปกติเท่ากับ 0-65 U/L (SI = 0-1.08 kat/L) ร่างกายสามารถสร้างเอนไซม์นี้ได้จากหลายระบบเช่นกันกับ AST แต่มีการผลิตมากที่สุดที่ตับ ดังนั้น ALT จึงมีความจาเพาะ (specificity) มากกว่า AST ในการประเมินการทางาน ของตับ ซึ่งค่า ALT จะมีค่าสูงกว่าปกติในภาวะ hepatitis, cirrhosis และการใช้ยาบางชนิด 5. Alkaline phosphatase (AP) ค่าปกติแบ่งตามช่วงอายุ อายุ 1-12 ปี เพศหญิง 75-375 U/L เพศชาย 75-450 U/L อายุ 13-17 ปี เพศหญิง 50-325 U/L เพศชาย 150-225 U/L อายุ 18 ปีขึ้นไป 35-130 U/L AP เป็นกลุ่ม isoenzyme ที่ทาหน้าที่ขนถ่ายน้าตาลและฟอสเฟตระหว่างโปรตีนและสารอื่นๆ สร้างมาจากตับและกระดูก แต่ที่ตับจะพบน้อยเนื่องจากมีการขับออกทางน้าดีและจะมีค่าเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วใน กรณีที่มี intrahepatic/extrahepatic bilirubin obstruction ซึ่งการที่ร่างกายมีค่า AP สูงกว่าปกติในกรณี bone disease, jaundice, hepatocellular cirrhosis, hepatitis, hyperthyroidism มะเร็งตับ และการใช้ยาบางชนิด เช่น intravenous albumin, erythromycin, cloxacillin, lincomycin และ isoniazid แต่ในภาวะ hypothyroidism, malnutrition, hypophosphatemia, pernicious anemia และการใช้ยาบางชนิดเช่น propranolol จะมีค่า AP ต่า 6. Ammonia (NH3) ค่าปกติเท่ากับ 0-40 mol/L (SI = 0-40 mol/L) โดย ammonia เป็น by product จากกระบวนการ metabolism ของโปรตีนซึ่งสังเคราะห์ได้จากแบคทีเรียในลาไส้ โดยทั่วไป ammonia จะถูกดูดซึมเข้าไปใน portal circulation และเปลี่ยนเป็น urea ที่ตับในกรณีที่ตับมีความผิดปกติในระดับที่รุนแรง หรือเส้นเลือดที่ไปเลี้ยงตับมีความผิดปกติ จะส่งผลให้ plasma ammonia มีค่าสูงมากกว่าปกติ ซึ่งถ้าร่างกายมีจะมี ค่า plasma ammonia สูงกว่าปกติในภาวะ hepatic failure (ammonia จัดเป็นค่าที่บ่งชี้สภาวะนี้ได้ดีที่สุด) congestive heart failure และ acidosis สาหรับสองภาวะหลังนี้จะมีผลรบกวนการทางานของตับซึ่งส่งผลให้
- 8. 38 ammonia มีค่าสูงขึ้นแบบชั่วคราว แต่ถ้าผู้ป่วยอยู่ในภาวะrenal failure, essential hypertension และการใช้ยา บางชนิดเช่น neomycin, MAOIs จะทาให้มีค่า ammonia ต่า 7. Bilirubin ค่านี้แบ่งออกเป็นชนิดย่อย 2 ชนิดคือ total bilirubin ค่าปกติเท่ากับ 0-1.4 mg/dL (SI = < 23.9 mol/L) และ direct ค่าปกติเท่ากับ 0-0.3 mg/dL (SI = < 5.1 mol/L) โดย bilirubin เป็นสารที่ได้ จากการย่อยสลาย hemoglobin ในเม็ดเลือดแดงในตอนแรกหลังจากที่เกิดการย่อยสลายจะพบทั้ง direct และ indirect ซึ่ง direct จะจับกับ diglucoronide ที่ตับแล้วจึงถูกขับออกทางน้าดี ในขณะที่ indirect bilirubin เป็น ส่วนที่ไม่ได้เกิด glucoronidation แต่จะจับกับโปรตีนในกระแสเลือดแทน โดยทั่วไปถ้าค่า direct หรือ indirect bilirubin มีค่าสูงขึ้นจะมีผลทาให้ total bilirubin สูงขึ้นด้วย ดังนั้นในกรณีที่ total bilirubin มีค่าปกติจึงไม่มีความ จาเป็นที่จะต้องวัดค่า direct หรือ indirect bilirubin ระดับของ bilirubin จะมีค่าสูงกว่าปกติในภาวะ obstructive jaundice (direct bilirubinจะสูงขึ้น) hepatitis (สูงขึ้นทั้ง direct และ indirect bilirubin) และจาก การใช้ยาบางชนิดเช่น amphotericin B, erythromycin, MTX และ clindamycin 8. Gamma glutamyl transferase (GGT) ค่าปกติเท่ากับ 0-85 U/L (SI = 0-1.42 kat/L) ในเพศ ชายและ 0-40 U/L (SI = 0-0.67 kat/L) ในเพศหญิง GGT จะพบมากที่ไต ตับและสามารถพบได้บ้างที่ม้าม ตับ อ่อน ต่อมลูกหมากและกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งมีหน้าที่ในการขนส่งกรดอะมิโน และ peptide ที่พบในร่างกายมี ประโยชน์ในการวินิจฉัยโรคหรือภาวะที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของตับ แต่เนื่องจากค่านี้มีความไวสูง (sensitivity) แต่มีความจาเพาะต่า (specificity) จึงไม่ใช้เป็นดัชนีชี้วัดความผิดปกติของตับเพียงค่าเดียวแต่ต้องพิจารณาค่า AST และ ALT ควบคู่กันไปด้วย ในผู้ที่ดื่ม alcohol ในปริมาณมากค่า GGT จะมีค่าสูงกว่าปกติเป็นเวลา 12-24 ชั่วโมง และคงอยู่นาน 2-3 สัปดาห์แม้ว่าจะหยุดดื่มไปแล้วก็ตามนอกจากการดื่ม alcohol การที่มีภาวะ liver cirrhosis, cholecystitis, cholelithiasis, biliary obstruction การใช้ยา phenytoin และ warfarin จะมีผลทาให้ GGT เพิมสูงขึ้น 9. Lactate dehydrogenase (LD) ค่าปกติเท่ากับ 90-200 U/L (SI = 1.50-3.33 kat/L) LD เป็น glycolytic enzyme ที่ทาหน้าที่เร่งปฏิกิริยา Krebs cycle เอนไซม์ชนิดนี้ประกอบด้วย 5 isoenzyme ได้แก่ LD1 และ LD2 พบมากที่กล้ามเนื้อหัวใจ (myocardium) LD3 พบมากที่สมองและไต LD4 พบมากที่กล้ามเนื้อลาย สมองและไต LD5 พบมากที่กล้ามเนื้อลายและตับ ถึงแม้ว่า LD จะมีถึง 5 isoenzyme แต่ในทางปฏิบัติมักจะไม่นิยมตรวจเนื่องจากไม่เฉพาะเจาะจงสาหรับ โรคตับดังนั้นจึงนิยมตรวจค่าอื่นๆ มากกว่า การดาเนินโรคและระยะของโรคตับแข็ง ระยะของผู้ป่วยด้วยโรคตับแข็งสามารถแบ่งได้เป็น 2 ระยะคือ ระยะ compensated และ decompensated เมื่อผู้ป่วยเริ่มมีน้าในท้อง (ascites) ซึม สับสนจากการที่ร่างกายไม่สามารถกาจัดของเสียเช่น แอมโมเนียออกจากร่างกายได้ หรือมีเลือดออกในกระเพาะอาหารจาก portal hypertension กล่าวได้ว่าผู้ป่วยราย นั้นมีภาวะตับแข็งอยู่ในภาวะ decompensated จากการติดตามผู้ป่วย compensate cirrhosis เป็นเวลา 10 ปี พบว่าร้อยละ 58 ของผู้ป่วยจะกลายเป็น decompensated cirrhosis และพบว่าระยะเวลาที่ผู้ป่วยจะมีชีวิตอยู่
- 9. 39 (median time todeath) ลดลงจาก 9 ปีเหลือ 1.6 ปี นอกจากนี้การแบ่งระยะของโรคตับแข็งยังสามารถแบ่งได้ ตาม Child-Pugh classification ดังแสดงในตารางที่ 3 โดย Child-Pugh class B และ C เทียบได้เท่ากับระยะ decompensated cirrhosis การเปลี่ยนแปลงด้านพยาธิสรีรวิทยาในผู้ป่วยโรคตับแข็ง โรคตับแข็งเป็นโรคที่ก่อให้เกิดความผิดปกติอื่นๆ ของร่างกายตามมา โดยความผิดปกติที่มีจะเกิดตามมาก ได้แก่ ท้องมาน (ascites), portal hypertension (PHT), esophageal varices, hepatic encephalopathy (HE) และ coagulation disorder นอกจากนี้ยังอาจเกิดความผิดปกติระบบอื่นด้วย เช่น hepatorenal syndrome, hepatopulmonary syndrome และ endocrine dysfunction Ascites (ท้องมาน) และ spontaneous bacterial peritonitis (SBP) Ascites เป็นคาที่มาจากภาษากรีกคือคาว่า Askos ซึ่งหมายถึงถุงน้า หรือผิวหนังที่มีลักษณะโป่งพอง ออกมา ดังนั้นภาวะ ascites จึงหมายถึงภาวะที่ร่างกายเกิดการคั่งของน้าใน peritoneal cavity โดยผู้ป่วย ประมาณร้อยละ 50 จะเกิดภาวะ ascites ภายหลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคตับแข็งภายในระยะเวลา 10 ปี กลไกการเกิด ascites ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่าร่างกายเกิด PHT แล้วจะมีการหลั่ง nitric oxide เพิ่มมาก ขึ้นจนเกิด vasodilation ซึ่งจะไปกระตุ้น baroreceptors ที่ไตและกระตุ้น rennin-angiotensin system จะเกิด การคั่งของ sodium และน้าในที่สุดดังแสดงในแผนภูมิที่ 1 นอกจาก Child-Pugh classification แล้วยังมีการแบ่งระดับความรุนแรงของโรคตับแข็งตามเกณฑ์ของ The newer Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) scoring system ได้รับการพัฒนาจาก Mayo score ซึ่ง ได้รับการยอมรับและใช้กันอย่างแพร่หลายในการประเมินความรุนแรงโดย the United Network for Organ Sharing (UNOS) สาหรับการเปลี่ยนถ่ายตับ โดย MELD score จะคานวณตามสูตร ซึ่งจะต้องทราบผลทาง ห้องปฏิบัติการคือ serum creatinine, bilirubin และ international normalized ratio (INR) MELD score = 0.957 x Loge (creatinine mg/dL) + 0.378 x Loge (bilirubin mg/dL) + 1.120 x Loge (INR) + 0.643 หลังจากคานวณแล้วให้นาค่าที่ได้คูณด้วย 10 แล้วปัดเศษให้เป็นจานวนเต็ม ในการคานวณค่าข้อมูลที่น้อย กว่า 1 ให้ใช้ค่า 1 แทน และระดับของ serum creatinine ที่มากกว่า 4 ให้ใช้ค่า 4 แทน นอจากนี้ MELD score ยังสามารถใช้สาหรับทานายโอกาสรอดชีวิตในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาเลือดออกใน ทางเดินอาหารจาก varices ด้วยการใช้ TIPS (Tranjugular intrahepatic portosystemic shunt) ระยะสามถึงสี่ ปีที่ผ่านมาได้นามาใช้แทนระบบ UNOS ในประเทศสหรัฐอเมริกาสาหรับการพิจารณาผู้ป่วยที่รอการเปลี่ยนถ่ายตับ ข้อดีของระบบใหม่นี้คือไม่มีเรื่องระยะเวลาของการเปลี่ยนถ่ายตับเข้ามาเกี่ยวข้อง ค่าที่ได้จะอยู่ระหว่าง 6 ถึง 40 คะแนน ใช้ได้ดีในการทานายอัตราการรอดชีวิตในระยะสามเดือน เช่นถ้า คานวณได้ 40 โอกาสในการรอดชีวิตก็จะน้อยกว่าร้อยละ 20 ดังแสดงในรูปที่ 4
- 10. 40 รูปที่ 4 แสดงความสัมพันธ์ระหว่างMELD และอัตราการรอดชีวิต (Heidelbaugh et al, 2006) ตารางที่ 3 แสดง Child-Pugh classification Parameters 1 คะแนน 2 คะแนน 3 คะแนน Serum albumin (g/dL) > 3.5 2.8-3.5 < 2.8 Serum bilirubin (mg/dL) < 2.0 2.0-3.0 > 3.0 Prolong bilirubin time (seconds) or INR 1-4 < 1.7 4-6 1.7-2.3 > 6 > 2.3 Ascites ไม่มี ระดับ I-II ระดับ III-IV Encepalopathy ไม่มี เล็กน้อยถึงปานกลาง รุนแรง
- 11. 41 แผนภูมิที่ 1 แสดงกลไกการเกิดภาวะascites (Sease et al, 2008) ในภาวะปกติ aldosterone จะถูก metabolized ที่ตับแต่เมื่อการทางานของตับเสียไป มีผลทาให้ aldosterone ในเลือดเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ภาวะ ascites ซึ่ง fluid จะรั่ว (leak) เข้าไปใน peritoneal cavity ร่วม ด้วยทาให้ intravascular volume และเลือดไปเลี้ยงที่ไตลดลง (renal perfusion) ซึ่งจะไปมีผลกระตุ้นระบบ rennin angiotensin aldosterone system และจากการที่ aldosterone จับกับ albumin ในเลือด ดังนั้นถ้า ระดับของ albumin ต่าลงจากกระบวนการสังเคราะห์ที่ตับลดลง จะมีผลทาให้เกิด free และ active aldosterone สูงขึ้น จึงไปจับกับ albumin ในกระแสเลือดได้มากขึ้นดังนั้นยาขับปัสสาวะที่เลือกใช้ควรเป็นยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งที่ aldosterone (aldosterone antagonist) ซึ่งได้แก่ spironolactone อาการที่พบคือ บวมบริเวณหน้าท้อง ผู้ป่วยบางรายอาจมีการบวมตามแขนขา เริ่มอึดอัด หายใจลาบาก อ่อนเพลีย เบื่ออาหาร น้าหนักตัวลดลง ซึ่งการเกิด ascites จะใช้เป็นตัวบ่งชี้ของการดาเนินโรคอย่างหนึ่ง นอกจากนี้ยังแสดงถึงการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีด้วย (poor prognostic sign) ตามแนวทางการรักษาของ AASLD แนะนาการรักษาเริ่มแรกควรให้ผู้ป่วยจากัดเกลือ sodium ให้น้อย กว่า 2,000 mg/day จนกว่าจะมี serum sodium < 120 mEq/L ซึ่งการจากัดเกลือจะเป็นหัวใจสาคัญของการ รักษาร่วมกับการให้ยาขับปัสสาวะ แต่การจากัดปริมาณเกลือในอาหารทาให้อาหารไม่มีรสชาด ผู้ป่วยจะรู้สึกเบื่อ อาหารและในผู้ป่วยโรคตับแข็งนั้นมักจะมีภาวะการขาดสารอาหารอยู่แล้วทาให้ปริมาณอาหารโดยรวมจะลดลงอีก ซึ่งมีการศึกษาพบว่าในผู้ป่วยที่ไม่มี tense ascites, hyponatremia (ระดับ serum sodium < 125 mEq/L) อาจ ไม่จาเป็นต้องจากัดเกลือ sodium แต่ในผู้ที่มี tense ascites แต่ระดับ serum sodium < 125 mEq/L อาจให้เริ่ม จากัดน้าดื่มต่อวัน คือ 1-1.5 ลิตรต่อวัน ส่วนผู้ที่มี tense ascites, hyponatremia และระดับ serum sodium ≥ 125 mEq/Lให้ทาการจากัดเกลือ sodium โดยผู้ป่วยประมาณร้อยละ 15 จะตอบสนองดีต่อการจากัดเกลือและ ร้อยละ 75 จะตอบสนองดีต่อการใช้ยาขับปัสสาวะและผู้ป่วยทุกรายควรทา bed rest เพื่อลดการทางานของตับที่ จะ metabolite ของสารต่างๆ ในร่างกายและเพิ่ม portal venous blood flow และ renal perfusion ด้วย
- 12. 42 การรักษาด้วยยาขับปัสสาวะจะแนะนาให้เริ่มรักษาด้วยยา spironolactone 100-400mg/day อาจต้อง รออย่างน้อย 3-5 วันเพื่อเห็นการรักษาที่ชัดเจนร่วมกับ furosemide 40-100 mg/day ในอัตราส่วน spironolactone ต่อ furosemide 100 : 40 mg ซึ่งการใช้ในอัตราส่วนดังกล่าวจะช่วยรักษาสมดุลของ potassium ได้ (normokalemia) ทั้งนี้เนื่องจากการใช้ยา spironolactone เดี่ยวๆ จะมีอาการไม่พึงประสงค์ที่ สาคัญคือ hyperkalemia โดยขนาดการใช้นั้นให้ปรับขนาดตามการตอบสนองของผู้ป่วยและในระหว่างที่ใช้ยาขับ ปัสสาวะผู้ป่วยควรมีน้าหนักตัวลดลงไม่มากกว่า 0.5 kg/day ทั้งนี้เนื่องจากในผู้ป่วยที่ไม่ได้บวมมากอาจเกิดการขาด น้าจนเกิดไตวายได้ และอาจเกิด orthostatic hypotension ได้ รูปที่ 4 แสดงลักษณะของ ascites ซึ่งผู้ป่วยจะมีลักษณะบวมบริเวณหน้าท้อง ต่อมาเมื่อมีน้าจานวนมากผู้ป่วยจะ เริ่มอึดอัด หายใจสั้นๆ มีลักษณะเป็น spiderman (แขนขาลีบแต่ท้องโต) sallow (ผิวหนังเหลืองซีด) (www. imannooor.wordpress.com. 2012) Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) เป็นการติดเชื้อในเยื่อบุช่องท้องในผู้ป่วยโรคตับแข็งซึ่งเป็น ภาวะแทรกซ้อนทางการติดเชื้อที่พบได้บ่อยที่สุดในโรคตับแข็ง โดยการติดเชื้อนี้จะเป็นการติดเชื้อแบบปฐมภูมิ ซึ่งไม่ มีภาวะอื่นที่เป็นสาเหตุของการอักเสบในช่องท้อง เช่นลาไส้ทะลุ หรือฝีหนองในท้อง โดยพบได้ถึงร้อยละ 25 ของ ผู้ป่วยโรคตับแข็งที่มีการติดเชื้อทั้งหมดและประมาณการโดยเฉลี่ยว่าผู้ป่วยโรคตับแข็งที่มีน้าในช่องท้องเพิ่มปริมาณ มากขึ้นจนเกิดท้องมาน (ascites) แล้วจะมีโอกาสเกิด SBP ครั้งแรกได้ร้อยละ 10 ต่อปี และทั้งนี้ในผู้ป่วยที่มีระดับ โปรตีนในน้าในช่องท้องต่ากว่า 1 กรัม/เดซิลิตรหรือภาวะตับแข็งขั้นรุนแรงจะมีโอกาสเกิดภาวะนี้ได้บ่อยซึ่ง แหล่งที่มาของเชื้อและพยาธิสภาพของเชื้อปัจจุบันยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด เชื้อที่มักจะเป็นสาเหตุของ SBP ได้แก่ gram-negative Enterobacteriaceae, Escherichia coli อาการ ที่มักพบได้แก่ ไข้, leuko-cytosis, ปวดท้อง, hypoactive และ rebound tendernase นอกจากนี้การตรวจทาง ห้องปฏิบัติการจะพบ absolute polymorphonuclear (PMN) ≥ 250 cell/mm3
- 13. 43 เกณฑ์ในการวินิจฉัย SBP 1. ผลเพาะเชื้อจากน้าในช่องท้องพบเชื้อแบคทีเรีย1 ชนิด 2. พบเม็ดเลือดขาวประเภท polymorphonuclear (PMN) มากกว่า 250 เซลล์/มม3 จากการเจาะน้า ในช่องท้อง โดยมีเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโตรฟิลมากกว่าร้อยละ 50 ของเม็ดเลือดขาวทั้งหมด นอกจากนี้ยังพบภาวะ monomicrobial non-neutrocytic bacterascites (MNB) ซึ่งเป็นภาวะที่น้าใน ช่องท้องมี PMN < 250 เซลล์/มม3 แต่ผลเพาะเชื้อขึ้นเชื้อ 1 ชนิดและไม่มีภาวะอื่นที่เป็นสาเหตุของการอักเสบอยู่ใน ช่องท้อง ภาวะนี้ร่างกายสามารถกาจัดเชื้อได้เอง ดังนั้นภาวะ MNB จะทาการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะก็ต่อเมื่อมีอาการ ของการติดเชื้อเช่นไข้สูง ปวดท้องและไม่มีสาเหตุอื่นของการติดเชื้อเท่านั้น Culture-negative neutrocytic ascites (CNNA) เป็นภาวะที่น้าในช่องท้องที่มี PMN > 250 เซลล์/มม3 แต่ผลเพาะเชื้อไม่พบเชื้อโดยผู้ป่วยไม่เคยได้รับยาปฏิชีวนะมาก่อน และไม่มีสาเหตุอื่นของการมีเม็ดเลือดขาวเพิ่มขึ้น ของน้าในช่องท้องเช่นมีเลือดออก หรือมีมะเร็งแพร่กระจายในช่องท้อง ภาวะนี้ถ้าไม่ทาการรักษาจะกลายเป็น SBP ดังนั้นจึงควรให้การรักษาเหมือน SBP Polymicrobial bacterascites เป็นภาวะที่มีน้าในช่องท้องมี PMN < 250 เซลล์/มม3 และผลเพาะเชื้อ หรือย้อมสีแกรมพบเชื้อมากกว่า 1 ชนิดภาวะนี้มักจะเกิดจากการเจาะท้องแล้วเข็มทะลุเข้าไปในลาไส้ แล้วมีสิ่ง ปนเปื้อนออกมาในน้าในช่องท้อง Secondary bacterial peritonitis เป็นภาวะที่มีการติดเชื้อในช่องท้อง ซึ่งต้องการรักษาด้วยการผ่าตัด ร่วมด้วยเมื่อตรวจร่างกายจะพบ PMN > 250 เซลล์/มม3 และผลเพาะเชื้อหรือย้อมสีแกรมพบเชื้อมากกว่า 1 ชนิด พยาธิกาเนิด (Etiology) ในปัจจุบันเชื้อว่าปัจจัยสาคัญที่ทาให้เกิด SBP คือภาวะ bacterial translocation ซึ่งเป็นกระบวนการที่ แบคทีเรียหรือมีองค์ประกอบของเชื้อแบคทีเรีย เช่น endotoxin หรือ bacterial deoxynucleic acid (DNA) ผ่าน ข้ามผนังลาไส้เข้ามาสู่ต่อมน้าเหลืองในช่องท้อง (mesenteric lymph nodes) หรือภายนอกลาไส้ และก่อให้เกิด การอักเสบภายในช่องท้อง จนกลายเป็นการติดเชื้อในที่สุด ซึ่งกลไกสาคัญที่เชื่อว่าก่อให้เกิดภาวะ bacterial translocation ได้แก่ 1. Intestinal bacterial overgrowth เป็นสมมติฐานหลักที่ใช้อธิบายการเกิด bacterial translocation ในผู้ป่วยตับแข็ง โดยพบว่าในผู้ป่วยตับแข็งจะมีการเติบโตที่มากผิดปกติของแบคทีเรียแกรมลบและ ภาวะนี้เกี่ยวข้องกับการเกิด SBP สาหรับสาเหตุของการเจริญเติบโตมากผิดปกติของแบคทีเรียในลาไส้นั้น สันนิษฐานว่าเกิดจากการเคลื่อนไหวของลาไส้ที่ช้าลงในผู้ป่วย (delayed intestinal transit) ซึ่งสาเหตุยังไม่ชัดเจน แต่อาจเกี่ยวข้องกับหลายปัจจัย เช่นการหลั่ง nitric oxide ที่เพิ่มขึ้น การกระตุ้นระบบประสาท sympathetic หรือ การที่ผนังลาไส้ถูกทาลายเป็นต้น 2. Increased intestinal permeability เชื่อว่าเป็นผลมาจากภาวะความดันในหลอดเลือดดาสูง (portal hypertension) จึงทาให้การไหลเวียนของกระแสเลือดในช่องท้องช้ากว่าปกติ ทาให้เยื่อบุผนังลาไส้บวม และเกิดการแทรกซึมผ่าน (translocation) ของแบคทีเรียได้ง่ายขึ้น ดังนั้นพบว่าในผู้ป่วยโรคตับแข็ง นอกจากจะ พบว่าช่องว่างระหว่างเซลล์ (intercellular spaces) กว้างขึ้นในผู้ป่วยโรคนี้ด้วย การที่ผู้ป่วยมีภาวะ portal hypertension อยู่เป็นระยะเวลานานอาจทาให้เกิดการขาดออกซิเจนของลาไส้ (intestinal mucosal oxidative damage) ทาให้ผนังลาไส้เกิดการบวมและสารต่างๆ ซึมผ่านได้ง่ายกว่าปกติ 3. Alterations in immune defense in cirrhosis กลไกปกติของระบบภูมิคุ้มกันในช่องท้องมีดังนี้
- 14. 44 - การหลั่งเมือกปกคลุมผนังลาไส้ (mucins)ทาให้เกิดชั้นเมือกที่มีประจุลบ ปอองกันไม่ให้ แบคทีเรียมาเกาะติดผนังลาไส้ได้ - การหลั่ง immnunoglobulins โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IgA จากเซลล์ในชั้น lamina propria มีหน้าที่คอยจับแบคทีเรียเพื่อปอองกันไม่ให้มาเกาะที่เยื่อบุลาไส้และทาลาย toxin ของแบคทีเรีย - การหลั่งน้าดี ทาให้ปริมาณแบคทีเรียในลาไส้ลดลง สลาย endotoxins และปอองกันการ เกาะติดของแบคทีเรียกับผนังลาไส้ - โครงสร้างของเยื่อบุลาไส้ไม่เอื้ออานวยต่อการให้แบคทีเรียผ่านเข้าออกได้และ ความสามารถของเยื่อบุลาไส้ในการหลั่งสารที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย - เนื้อเยื่อของระบบน้าเหลือง (gut associated lymphoid tissue, GALT) ซึ่ง ประกอบด้วย Peyer’s patches เม็ดเลือดขาว lymphocytes จากผนังลาไส้ และต่อมน้าเหลือง mesenteric ในผู้ป่วยโรคตับแข็งจะมีการทางานของระบบเหล่านี้บกพร่องไป และนอกจากนี้ภาวะ portal hypertension ยังทาให้เลือดไปเลี้ยงที่ตับลดลงจากการเกิด shunt เลือดจึงไม่ไปเลี้ยง Kupffer cells ในตับเป็นผล ทาให้เกิดการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดได้ง่ายขึ้น ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด SBP 1. ระดับความรุนแรงของโรคตับที่เป็นอยู่โดยร้อยละ 70 ของผู้ป่วย SBP จะอยู่ในภาวะตับแข็ง Child Pugh score class C โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้ามีค่า bilirubin > 2.5 มก./ดล. 2. ระดับของโปรตีนต่า (น้อยกว่า 1 กรัม/เดซิลิตร) 3. ภาวการณ์ติดเชื้อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะในผู้หญิงที่เป็นโรคตับแข็ง 4. มีประวัติเป็น SBP มาแล้วในอดีต 5. การมีภาวะเลือดออกจากทางเดินอาหาร (ร้อยละ 20 ของผู้ป่วยที่เกิดภาวะ SBP ตั้งแต่แรกที่เข้า มานอนในโรงพยาบาล และอีกร้อยละ 30-40 เกิด SBP ขณะนอนรักษาตัวในโรงพยาบาล) อาการทางคลินิก มีไข้สูงขึ้นอย่างทันทีทันใด หนาวสั่น ปวดท้อง บางรายไม่มีไข้ แต่มาด้วยอาการซึมลง ท้องโตขึ้นเรื่อยๆ หรือบางรายอาจจะไม่มีอาการหรือมีอาการเพียงเล็กน้อย ถ้าตรวจร่างกายจะพบ mild tenderness, GI bleeding ร่วมด้วย แนวทางการรักษาภาวะ ascites เปอาหมายของการรักษาภาวะ ascites คือ 1. ปอองกันการเกิด Complication ซึ่งได้แก่ Spontaneous bacterial peritonitis 2. ทาให้ผู้ป่วยรู้สึกสบายตัวขึ้น เช่นการลดการบวมตามส่วนต่างๆ ของร่างกาย แก้ไขภาวะหายใจ ลาบาก 3. เพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย สาหรับผู้ป่วยที่เกิด SBP ควรได้รับยา broad-spectrum antibiotics therapy ซึ่งยาที่เลือกใช้ควรมีผล ครอบคลุมเชื้อ Escherichia coli, klebsiella pneumonia และ streptococcus pneumoniae การเริ่มใช้ยา ปฏิชีวนะควรเริ่มให้เร็วที่สุดหลังจากตรวจพบว่ามีการติดเชื้อแต่ในผู้ป่วยบางรายจะมีอาการและอาการแสดงของเชื้อ
- 15. 45 ตั้งแต่อยู่ใน bacterascites stage(มีอาการและอาการแสดงก่อนที่ระดับของ PMN count ใน ascites fluid จะ เพิ่มสูงขึ้น) ซึ่งในผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรพิจารณาเริ่มยาปฏิชีวนะได้ทันทีแม้ว่าระดับของ PMN จะยังไม่สูงก็ตาม ยาปฏิชีวนะที่เป็น drug of choice (DOC) คือ cefotaxime หรือ third-generation cephalosporin โดยยากลุ่มนี้จะมีประสิทธิภาพที่ดีกว่า aztreonam หรือ ampicillin ผสมกับ tobramycin สาหรับยากลุ่ม fluoroquinolone นั้นควรเลือกใช้ยาที่มี oral bioavailability สูงและสามารถเข้าสู่ ascites fluid ได้ดีเช่น ofloxacin 400 มิลลิกรัม ทุกๆ 12 ชั่วโมงโดยให้นานจนกว่าจะมีระดับของ ascites fluid PMN count ต่า กว่า 250/mm3 ซึ่ง ofloxacin จะมีประสิทธิภาพดีเทียบเท่ากับ cefotaxime แบบ IV ดังนั้นการให้ cefotaxime แบบ IV ควรใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการหนักจนไม่สามารถรับประทานได้ หรือมีภาวะ gastrointestinal hemorrhage เพราะจะทาให้ยามีค่า oral bioavailability เปลี่ยนไปจากค่าปกติ สาหรับยากลุ่ม aminoglycosides นั้นควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วย SBP เนื่องจากมีรายงานว่าทาให้ เกิดภาวะไตวายมากขึ้น โดยไม่ขึ้นกับความรุนแรงของโรคตับที่เป็น ระยะเวลาในการให้ยาปฏิชีวนะในคนไข้ SBP ควรให้ยาทาง IV เป็นหลักเป็นระยะเวลานาน 5-8 วันแต่ในระยะหลังมีการศึกษาถึงการใช้ยารูปแบบยากินมาใช้ รักษา SBP ต่อจากยาฉีด (switched therapy) โดยพบว่าการใช้ ciprofloxacin ทาง IV เป็นเวลา 2 วันแล้วตาม ด้วยชนิดกินพบว่าผลการรักษาไม่แตกต่างจากการใช้ยาทาง IV จนครบตามกาหนดแต่อย่างไรก็ดียังมีการศึกษาไม่ มากนักถึงการใช้ switched therapy ดังนั้นการรักษาแบบ switched therapy จะใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการดีขึ้นและมี เม็ดเลือดขาวประเภท PMN จากน้าในช่องท้องลดลงเกินร้อยละ 25 ภายใน 48 ชั่วโมงหลังการรักษา การใช้ยาปฏิชีวนะในการปอองกัน SBP ควรพิจารณาใช้ในผู้ป่วยอยู่ในกลุ่ม high risk คือผู้ที่มี ประวัติเป็น SBP มาก่อน หรือมี low protein ascites (< 1 กรัมต่อเดซิลิตร) ยาที่สามารถใช้ปอองกันได้แก่ norfloxacin 400 มิลลิกรัม IV OD หรือ 400 มิลลิกรัม ทุกๆ 12 ชั่วโมงแบบรับประทาน นอกจากนี้การปอองกันใน ระยะยาวอาจให้ norfloxacin 400 มิลลิกรัม OD ซึ่งจะสามารถลดความเสี่ยงของการเกิด recurrent SBP จากร้อย ละ 70 เหลือร้อยละ 20 ในระยะเวลา 1 ปี ยาอื่นๆ ที่มีประสิทธิภาพดีได้แก่ ofloxacin 400 มิลลิกรัม IV OD หรือ ciprofloxacin ร่วมกับamoxicillin-clavulanic acid ตารางที่ 4 สรุป Treatment regimen สาหรับการรักษา SBP 1. Cefotaxime 2 กรัม IV ทุกๆ 8 ชั่วโมง อย่างน้อย 5-7 วัน 2. 3rd –generation cephalosporin เช่น cefoniacid, ceftriaxone (2 กรัมต่อวัน), ceftizoxime และ ceftazidime อย่างน้อย 5-7 วัน 3. Amoxicillin 1 กรัม ร่วมกับ clavulanic acid 250 มิลลิกรัม IV 3 ครั้งต่อวัน นาน 5 วัน ถ้าเปลี่ยนเป็นรูปแบบ รับประทานให้ ในขนาด 500 มิลลิกรัม/125 มิลลิกรัม วันละ 3 ครั้งนาน 3 วัน 4. Ciprofloxacin 200 มิลลิกรัม IV ทุกๆ 12 ชั่วโมงนาน 7 วัน 5. Ciprofloxacin 200 มิลลิกรัม IV ทุกๆ 12 ชั่วโมงนาน 2 วัน หลังจากนั้นให้ แบบรับประทาน 500 มิลลิกรัม ทุกๆ 12 ชั่วโมงนาน 5 วัน 6. Ofloxacin 400 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง นาน 8 วัน
- 16. 46 ยาอื่นๆ ที่ใช้ปอองกันและลดการเกิดภาวะ SBP 1.Prokinetics ได้แก่ยา cisapride และ beta-adrenegic blockers เช่น propranolol สามารถลด intestinal transit time ในหนูทดลองได้และลดอุบัติการณ์การเกิด bacterial translocation ได้ แต่ไม่อาจลด อัตราการเกิดการติดเชื้อของน้าในช่องท้องได้ 2. Probiotics มีรายงานว่าแบคทีเรีย Lactobacillus สามารถลดการเติบโตของแบคทีเรียในลาไส้ที่มาก เกินไปได้ ช่วยสร้างความสมดุลให้แก่ระบบภูมิคุ้มกันของเยื่อบุลาไส้และลด bacterial translocation ในหนูทดลอง โรคตับแต่จาการศึกษาเพิ่มเติมพบว่าไม่สามารถลดอัตราการเกิด bacterial translocation และการติดเชื้อของน้า ในช่องท้องได้ 3. Bile acids มีฤทธิ์คล้ายกับยาปฏิชีวนะชนิด bacteriostatic และเชื่อว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุม การติดเชื้อในลาไส้ของคนปกติ มีการศึกษาโดยให้ bile acids แก่หนูทดลองโรคตับแข็งพบว่าสามารถลด bacterial translocation และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้ แต่ข้อมูลการศึกษาในมนุษย์ยังมีอยู่น้อยมากซึ่งต้องมีการทดลอง เพิ่มเติม คาแนะนาที่ควรให้แก่ผู้ป่วยตับแข็งที่เกิด ascites 1. ผู้ป่วยตับแข็งที่เกิดจากแอลกอฮอล์ ควรเลิกดื่มสุราโดยเด็ดขาด โดยการเลิกดื่มสุราหากทาได้จะทา ให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้น โดยมีหลักฐานทางวิชาการว่าจะทาให้การบาดเจ็บของเซลล์ดีขึ้นบางส่วน และความรุนแรง ของการเกิด portal hypertension จะลดลง 2. ไม่จาเป็นต้องให้ผู้ป่วยจากัดน้าดื่ม นอกจากจะมีระดับของ serum sodium ต่ากว่า 120 mmol/L 3. ควรชั่งน้าหนักตัวผู้ป่วยทุกเช้า 4. แนะนาให้รับประทานอาหารที่มีรสเค็มให้น้อยที่สุด งดอาหารที่ใช้เกลือในการเก็บรักษาเช่นปลา เค็ม เนื้อเค็ม ไข่เค็ม ผลไม้ดอง อาหารหมักดอง และหลีกเลี่ยงอาหารรสเผ็ด หรือมีเครื่องเทศมากทั้งนี้เนื่องจาก อาหารเหล่านี้มักจะมีเกลือผสมอยู่ด้วย Portal hypertension (PHT) และ varices ผู้ป่วยโรคตับแข็งที่เกิด PHT จะส่งผลกระทบต่อระบบไหลเวียนเลือดทั้งร่างกาย ระบบที่มักจะได้รับ ผลกระทบมากที่สุดคือระบบทางเดินอาหาร ถ้าผู้ป่วยมีการดาเนินโรคไปมากอาจเกิด esophageal varices (เส้น เลือดขอดบริเวณหลอดอาหาร) แต่ถ้ามีระดับความดันเลือดในเส้นเลือด portal venous มากกว่า 12 mmHg เมื่อ เปรียบเทียบกับความดันเลือดในเส้นเลือด vena cava จะมีความเสี่ยงในการเกิด variceal bleeding ตามมาได้ การเกิดภาวะ bleeding จาก varices สามารถพบได้ถึงร้อยละ 25-40 ในผู้ป่วยโรคตับแข็งและในผู้ป่วยที่เกิดภาวะ bleeding ประมาณร้อยละ 5-50 จะมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตได้ ส่วนการเกิดการกลับเป็นซ้า (rebleeding) สามารถพบได้ร้อยละ 60-70 ภายในระยะเวลา 1 ปีหลังจากได้รับการวินิจฉัย กลไกการเกิด portal hypertension ปัจจัยที่มีผลต่อการเพิ่มลดของความดันในหลอดเลือดดา portal ได้แก่ 1. การเพิ่มสูงขึ้นของความต้านทานในเส้นเลือดที่ตับ (hepatic resistance) 2. ภาวะที่มีการเพิ่มปริมาณเลือดที่ไหลเวียนในหลอดเลือดดา portal (portal blood flow) ซึ่งเป็นผลจากการขยายตัวของเส้นเลือดในระบบ splanchnic (splanchnic vasodilatation) จากการศึกษาพบว่า
- 17. 47 ในภาวะ portal hypertensionนั้นมีการหลั่ง endogenous vasodilator ในปริมาณมากขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่ง nitric oxide ซึ่งเป็นสาเหตุหลักที่ทาให้เกิด splanchnic vasodilatation เมื่อมี splanchnic vasodilatation ร่างกายจะเพิ่ม cardiac output ด้วยและมีการคั่งของเกลือและสารน้าในร่างกายทาให้เกิดภาวะ hypervolemia ซึ่งทั้งหมดนั้นเป็นส่วนหนึ่งของ hyperkinetic circulatory syndrome พบร่วมกับ portal hypertension นอกจากนี้ยังมีปัจจัยที่มีผลต่อการเพิ่มความต้านทานในเส้นเลือดในตับได้แก่ การเกิดพังผืด (fibrosis) สภาพของตับ ที่ขรุขระ การอุดตันของเส้นเลือดเล็กๆ ในตับ การหดตัวของการบีบเกร็งของเซลล์ในตับ เช่น myofibroblast, stellate cell และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือดเล็กในเซลล์ตับ จากการศึกษาพบว่าในภาวะ portal hypertension นั้นมีสาร vasoconstrictor ปริมาณสูงกว่าปกติ การรักษาภาวะ varices มีวัตถุประสงค์หลัก 3 ประการคือ 1. รักษาภาวะ acute variceal bleeding 2. ปอองกันการเกิดภาวะ bleeding สาหรับผู้ที่มี PHT แต่ยังไม่เกิด bleeding 3. ปอองกันการเกิด rebleeding ในผู้ที่มีประวัติเกิด bleeding มาแล้ว การปอองกันการเกิดเส้นเลือดขอดในหลอดอาหาร (pre-primary prophylaxis) จากการศึกษาของ Groszmann และคณะในผู้ป่วยตับแข็งเพื่อดูอัตราการเกิดเส้นเลือดขอดใน หลอดอาหารและประเมิน ผลของการให้ยา timolol ซึ่งเป็น non-selective beta-blockers ในการปอองกันการ เกิดเส้นเลือดขอดในหลอดอาหารนั้นพบว่าผู้ป่วยโรคตับแข็งจานวน 213 คนที่ยังไม่มีเส้นเลือดขอดเกิดขึ้น แบ่ง ผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มโดยให้ยา timolol และยาหลอก ติดตามตรวจส่องกล้องเป็นระยะเวลาเฉลี่ย 4 ปีพบว่าอัตราการ เกิดเส้นเลือดขอดไม่แตกต่างกันในผู้ป่วยจานวนทั้ง 2 กลุ่มจึงสรุปว่าการให้ยา beta-blockers ในผู้ป่วยโรคตับแข็ง นั้นไม่สามารถปอองกันหรือชะลอการเกิดเส้นเลือดขอดได้ จึงไม่แนะนาการเริ่มให้ยา beta-blockers ในผู้ป่วยที่ได้รับ การวินิจฉัยภาวะตับแข็ง โดยที่ยังไม่ได้รับการส่องกล้องทางเดินอาหาร เพื่อปอองกันการเกิดเส้นเลือดขอด แนะนาให้ ส่องกล้องซ้าทุกๆ 2-3 ปี กรณีที่ผู้ป่วยส่องกล้องแล้วพบว่ามีเส้นเลือดขอด จะแนะนาให้ใช้วิธี Endoscopy banding การรักษา ในผู้ป่วยที่เกิด acute variceal bleeding อาการที่พบได้ทั่วไปคือการมีจ้าเลือด หรือถ่ายดา (melana) ซึ่งปัจจัยเสี่ยงที่สามารถกระตุ้นให้เกิด active variceal bleeding คือ มีประวัติการดื่ม alcohol, การใช้ NSAIDs หรือ Aspirin และผู้ที่เคยมีประวัติ rebleeding แต่อย่างไรก็ตามควรให้ความสาคัญกับผู้ที่เคยมีประวัติเป็น PHT มาก่อนถึงแม้ว่าจะไม่มีอาการเลยก็ตาม ซึ่งการประเมินในขั้นเริ่มแรกควรประเมินความรุนแรงของโรคตาม The Child-Pugh scoring system ดังแสดงในตารางที่ 3 เนื่องจากผู้ป่วยโรคตับที่มีภาวะ bleeding มักจะมีความ ผิดปกติเกี่ยวกับระบบการแข็งตัวของเลือด (coagulation system) ร่วมด้วย ดังนั้นการให้สารน้าทดแทนอาจ เริ่มต้นด้วยการให้สารน้าประเภท colloidal และผลิตภัณฑ์จากเลือดอื่นๆ เช่น packed red blood cells, fresh frozen plasma (FFP) และ platelets concentration นอกจากนี้อาจให้ยากลุ่ม vasoactive drug therapy (somatostatin, octreotide หรือ terlipressin) ซึ่งยาในกลุ่มนี้สามารถหยุด bleeding ได้ดีนอกจากนี้แล้วผู้ที่มี การติดเชื้อหรือเกิดภาวะ ascites ร่วมด้วยควรได้รับยาปฏิชีวนะร่วมด้วย โดยแนวทางการรักษาภาวะ variceal bleeding แสดงในแผนภูมิที่ 2 Somatostatin และ Octrotide Somatostatin เป็นสารที่พบในธรรมชาติมีลักษณะเป็น 14-amino acid peptide ส่วน octrotide เป็นสารที่สังเคราะห์ขึ้นโดยเป็น octapeptide ซึ่งสามารถเพิ่ม vascular tone ในระบบทางเดินอาหาร
- 18. 48 โดยการยับยั้ง vasodilatory peptideและลด portal และ variceal pressure แต่จากการศึกษา meta-analysis เปรียบเทียบระหว่าง somatostatin และ octreotide กับ vasopressin หรือ terilpressin จากการศึกษาพบว่ายา ทั้ง 4 มีประสิทธิภาพในการหยุด bleeding เท่าเทียมกัน ขนาดยา octreotide และ somatostatin เพื่อควบคุม bleeding คือขนาดเริ่มต้น Somatostatin 50-250 mcg bolus, ตามด้วย 250-500 mcg/hr แบบ IV infusion หรือ octreotide50-100 mcg bolus, ตามด้วย 25-50 mcg/hr แบบ IV infusion อัตราเร็วสูงสุดของการให้คือ 50 mcg/hr หลังจากที่บริหารยาแล้วควรติดตามภาวะ hypoglecemia หรือ hyperglycemia โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผู้ป่วยโรคเบาหวานหรือผู้ที่มีความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด Vasopressin (Antidiuretic hormone) เป็น non selective vasoconstrictor ใช้รักษา acute variceal bleeding ได้โดยจะลด portal pressure จากกลไกการออกฤทธิ์คือลด splanchnic vasoconstriction (ลด splenic blood flow) แต่ เนื่องจากผลในการเกิด vasoconstriction ของ vasopressin นั้นเป็นการออกฤทธิ์แบบไม่จาเพาะดังนั้นจึงส่งผลต่อ การเกิด vasoconstriction ต่อหลอดเลือดที่บริเวณอื่นๆ จึงทาให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์คือ ความดันโลหิตสูง ปวดศีรษะ coronary ischemic, myocardial infarction และหัวใจเต้นผิดจังหวะ จากการศึกษาแบบ meta- analysis 15 การศึกษาแบบ RCTs พบว่า vasopressin มีประสิทธิภาพในการรักษา variceal bleeding เมื่อ เปรียบเทียบกับยาหลอก แต่อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยเพียงร้อยละ 50 เท่านั้นที่หยุด bleeding แผนภูมิที่ 2 แสดงแนวทางการรักษา Portal HTN และ esophageal bleeding (Sease et al, 2008)
- 19. 49 Teripressin (Glypressin ) เป็น triglycyl-lysinteripressin ซึ่งเป็นยาที่สังเคราะห์ขึ้นมาโดยมีลักษณะเป็นบรรพเภสัช (prodrug) ของ vasopressin จากการศึกษาแบบ unblined clinical trials พบว่า teripressin มีประสิทธิภาพดี ในการรักษา variceal bleeding และเกิดอาการไม่พึงประสงค์น้อยกว่า vasopressin และการใช้ vasopressin ร่วมกับ nitroglycerine เนื่องจาก teripressin เป็นบรรพเภสัชจึงต้องใช้ glycl residues ซึ่งเป็นเอนไซม์ในการ เปลี่ยน terlipressin เป็น vasopressin ทาให้ teriplressin มีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวนานกว่า (long half-life) จึงทาให้ สามารถบริหารยาแบบ intermittent infusion ทุกๆ 4 ชั่วโมงได้ การปอองกันการเกิดภาวะเลือดออก (primary prophylaxis) การลดความดันในภาวะ portal hypertension นั้นสามารถปอองกันการเกิดเลือดออกจากเส้น เลือดในหลอดอาหารได้ โดยวิธีการลดความดันอาจใช้ยา หรือการส่องกล้องและการใช้วิธี Endoscopy banding การสร้างทางเดินเลือดใหม่โดยการใส่ stent ในหลอดเลือดดา โดยหลักการลดความดันใน portal hypertension นั้นมีทั้งการใช้ยา vasoconstrictor และ vasodilator โดยรวมผลจะไปลดความต้านทานในหลอดเลือดดาในตับ ยา ดังกล่าวได้แก่ propranolol, nadolol, carvedilol, isosorbide-5-mononitrate (ISMN) สาหรับ non- selective beta-blocker (propranolol, nadolol, carvedilol) นั้นสามารถลดความดันในหลอดเลือด portal โดยการออกฤทธิ์ลด cardiac output ผ่าน beta 1-blockade และออกฤทธิ์ช่วยให้เลือดไหลผ่าน splanchnic circulation น้อยลงทาให้ปริมาณเลือดที่ผ่านเข้าสู่ portal system น้อยลง โดยออกฤทธิ์ผ่าน beta 2-blockade ทาให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดใน splanchnic circulation จากการศึกษาพบว่าการใช้ยากลุ่ม non-selective beta-blocker จะช่วยปอองกันการเกิดเลือดออกได้อย่างมีนัยสาคัญในกลุ่มที่มีเส้นเลือดขอดขนาดกลางถึงใหญ่ซึ่ง พบว่าอัตราการเกิดเลือดออกจากเส้นเลือดขอดในผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาหลอกกับ non-selective beta-blocker เป็นร้อยละ 30 และ 14 ตามลาดับ การศึกษาแบบ meta-analysis ของ Khuroo และคณะเมื่อปี ค.ศ.2005 และ Tripathi และคณะในปี ค.ศ.2007 เปรียบเทียบประสิทธิภาพของยา non-selective beta-blocker และ Endoscopy banding ในการ ปอองกันการเกิดเลือดออกจากเส้นเลือดขอดในหลอดอาหาร พบว่าได้ผลคล้ายคลึงกัน กล่าวคือ Endoscopy banding สามารถลดความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกครั้งแรกได้ร้อยละ 37-43 เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่ได้รับยา แต่ อัตราการเสียเสียชีวิตจากภาวะเลือดออกไม่แตกต่างกัน ในปี ค.ศ. 2009 Tripathi ได้ทาการศึกษาเปรียบเทียบ Endoscopy banding และ carvedilol ซึ่งเป็น non-selective beta-blocker และมีฤทธิ์เป็น vasodilator ผ่าน ทาง alpha-1 blocker ด้วยจากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่รับประทานยา carvedilol มีเลือดออกร้อยละ 10 ส่วนผู้ที่ได้รับยาการรักษาด้วย Endoscopy banding เลือดออกร้อยละ 23 แต่อัตราการเสียชีวิตโดยรวมและจาก เลือดออกไม่แตกต่างกันในทั้งสองกลุ่ม ซึ่งจากการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่ายา carvedilol มีผลดีกว่า Endoscopy banding ซึ่งแตกต่างจากการศึกษาแบบ meta-analysis ก่อนหน้านี้ สาหรับการรักษาเส้นเลือดขอดในขนาดเล็ก และปอองกันการขยายขนาดขึ้นนั้นจากการศึกษาของ Cales และคณะในปี ค.ศ.1999 โดยใช้ propranolol เปรียบเทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยโรคตับแข็งที่มีเส้นเลือดขอดในขนาดเล็ก พบว่ายาไม่ได้ช่วยในการปอองกันการเกิด เลือดออก แต่ต่อมาในการศึกษาในปี ค.ศ.2004 พบว่าการให้ nadolol เปรียบเทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยโรคตับ แข็งที่มีเส้นเลือดขอดขนาดเล็ก มีอัตราการเกิดเลือดออกไม่แตกต่างกันแต่ในกลุ่มที่ได้รับยาหลอกจะมีการโตขึ้นของ เส้นเลือดขอดสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับ nadolol
- 20. 50 จากข้อมูลต่างๆ ปัจจุบันนี้จึงยังไม่แนะนาให้ใช้ยาเพื่อปอองกันการเกิดเลือดออกที่มีเส้นเลือดขอดขนาดเล็ก ยกเว้นว่ามีเส้นเลือดขอดขนาดเล็กแต่เป็นโรคตับแข็งใน Child-PughC ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรได้รับ non-selective beta-blocker ในกรณีทีได้รับยาแล้วไม่จาเป็นต้องไปส่องกล้องซ้าเพื่อดูขนาดเส้นเลือดออกอีก แต่ถ้าไม่ได้รับยาให้ ตรวจซ้าทุก 1-2 ปี การปอองกันการเกิด rebleeding (secondary prophylaxis) เนื่องจากผู้ป่วยมากกว่าร้อยละ 80 จะเกิด rebleeding หลังจากที่ได้รับการรักษา variceal bleeding แล้วโดยการเกิด rebleeding นี้สามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในผู้ป่วยโรคตับได้อย่างมีนัยสาคัญ ทางสถิติ ในทางปฏิบัติทั่วไปจะใช้ยากลุ่ม -adrenergic blocker เพื่อปอองกันการเกิด bleeding หรืออาจทา endoscopic band ligation (EBL) หรือทา endoscopic injection sclerotherapy (EIS) โดยวัตถุประสงค์ของ การทา EBL และ EIS เพื่อปอองกันการเกิด bleeding จาก esophageal varices ซึ่งจากการศึกษาพบว่าการทา EBL มีประสิทธิภาพไม่แตกต่างจากการใช้ยา octreotide การใช้ยาปอองกัน rebleeding นิยมใช้มากกว่าวิธีอื่นๆ ทั้งนี้เนื่องจากราคาถูกและมีอาการแทรก ซ้อนน้อยกว่า จากการศึกษาแบบ meta-analysis จาก RCTs 11 การศึกษา (10 RCTs ใช้ propranolol และ 1 RCT ใช้ nadolol) พบว่าการปอองกัน rebleeding โดยใช้ยา -adrenergic blocker สามารถลดอัตราการเกิด rebleeding ได้ถึงร้อยละ 21 ซึ่งมีความแตกต่างอย่างมีนัยสาคัญเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม สาหรับการทา shunting จะทาเมื่อผู้ป่วยที่ได้รับยาและทา endoscopy แล้วล้มเหลวจะให้การรักษาทางเลือกคือ TIPs (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) โดยการทา shunting นี้จะแนะนาให้ทาในผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่ม well-compensated hepatic function หรือมีค่า child-Pugh grade A หรือ B ขนาดยาที่ใช้ปอองกันการเกิด rebleeding (secondary prophylaxis) ยาที่นิยมใช้คือ propranolol 20 mg วันละ 2-3 ครั้ง หรือ nadolol 20-40 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง และ carvedilol 6.25 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง จากนั้นให้ปรับขนาดยาตามอัตราการเต้นของหัวใจโดยกาหนดเปอาหมายของการเต้นของหัวใจไว้ที่ 50-60 ครั้งต่อ นาที หรือมีอัตราการเต้นของหัวใจ (HR) ลดลงร้อยละ 25 จาก baseline สาหรับการใช้ -adrenergic blocker ร่วมกับยาอื่นๆ เช่น nitrates หรือ spironolactone เพื่อลดระดับความดันโลหิตในหลอดเลือด portal ไห้ได้น้อย กว่า 12 มิลลิกรัม หลังจากนั้นจึงทาการติดตาม อัตราการเต้นของหัวใจ หลอดลมหดเกร็ง (bronchospasm) และ glucose intolerance โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่เป็นเบาหวานอยู่แล้ว ตารางที่ 5 ยาที่ใช้ในการปอองกันภาวะเส้นเลือดขอดแตกและลดความดันใน portal hypertension ยา ขนาดยา วัตถุประสงค์ Propranolol 20 มิลลิกรัมวันละ 2-3 ครั้ง Primary, secondary prophylaxis Nadolol 40 มิลลิกรัมวันละ 2 ครั้ง Primary, secondary prophylaxis Carvedilol 6.25 มิลลิกรัมวันละ 2 ครั้ง Primary, secondary prophylaxis Isosorbide-5-mononitrate 10-20 มิลลิกรัมวันละ 2 ครั้ง Primary, secondary prophylaxis (ใช้ร่วมกับ beta-blocker เสมอ)
- 21. 51 การรักษา esophageal bleedingด้วยวิธีอื่นๆ 1. Balloon tamponade คือการห้ามเลือดโดยการใช้ลูกโป่งซึ่งมีอยู่ 2 ลูก หลังจากนั้นจะสอดเข้าไปใน หลอดอาหารโดยให้ลูกบนอยู่ในบริเวณของหลอดอาหารและลูกล่างอยู่ในกระเพาะอาหาร ดังแสดงในรูปที่ 5 แล้วสูบ ลมเข้าไปในลูกโป่งลูกบนให้มีความดันประมาณ 45 มิลลิเมตรปรอท เพื่อกดส่วนล่างของหลอดอาหารไว้ หลังจากนั้น ให้ปล่อยลมออกจากลูกโป่งหลังจากที่สูบลมครั้งแรกแล้ว 24 ชั่วโมงเพื่อปอองกันการเกิด pressure necrosis ของ หลอดอาหาร ถ้าเลือดออกซ้าควรเป่าลูกโป่งใหม่หรือเปลี่ยนการรักษาด้วยวิธีอื่น รูปที่ 5 แสดง Sengstagen Blakemore tube ซึ่งจะมีลักษณะเป็นลูกโป่ง 2 ลูกๆ บนอยู่ที่หลอดอาหารและลูกล่าง อยู่ในบริเวณกระเพาะอาหาร (Medical image. 2012) 2. Sclerotherapy เป็นวิธีที่นิยมทากันมากกว่า ballon tamponade หลักการรักษาคือ จะฉีด sclerosing agent เช่น ethoxysclerol หรือ sodium morrhuate ผ่านทางกล้องเข้าไปในบริเวณที่เกิดเส้นเลือด ขอด (varices) จะเรียกว่า intravariceal injection เพื่อให้เลือดบริเวณนั้นเกิดการแข็งตัว หรืออาจฉีดรอบๆ บริเวณเส้นเลือดขอดก็ได้ ซึ่งจะเรียกว่า paravariceal injection เพื่อไปกดเส้นเลือดและเกิด fibrosis ในชั้น submucosa วิธีนี้มีข้อดีคือไม่ต้องผ่าตัดแต่อาจเกิดเลือดออก เป็นแผลที่หลอดอาหาร หรือหลอดอาหารตีบได้ รูปที่ 6 แสดงการทา Sclerotherapy (Medical image. 2012) 3. Endoscopy banding วิธีนี้จะมีลักษณะคล้ายกับการทา sclerotherapy แต่จะแตกต่างกันคือจะส่อง กล้องเข้าไปหลังจากนั้นจึงใช้ยางรัด varices ด้วยยางขนาดเล็กคล้ายกับการรัดหัวริดสีดวง ซึ่งวิธีนี้จะเกิด ภาวะแทรกซ้อนน้อยกว่า sclerotherapy แต่มีประสิทธิภาพใกล้เคียงกัน
- 22. 52 รูปที่ 7 แสดงการทาEndoscopy banding (Medical image. 2012) 4. Surgical shunt เป็นการผ่าตัดเพื่อระบายเลือดออกจาก portal system เพื่อลดความดันโลหิตใน หลอดเลือด portal 5. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) เป็นการลดความดันโดยใช้เข็มแทงผ่าน เข้าผิวหนังทาง jugular vein ผ่านตับทะลุเข้า portal system วิธีนี้สามารถลด portal pressure ได้ดีและรวดเร็ว แต่อาจเกิดปัญหา bleeding ได้ รูปที่ 8 แสดงการทา TIPS (Sease et al, 2008) 6. การจากัดเกลือ sodium ถือว่าเป็นการปฏิบัติตัวที่สาคัญอีกประการหนึ่งในการดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้ โดย ต้องจากัดเกลือไม่ให้เกิน 2 กรัมต่อวัน 7. โดยทั่วไปการจากัดน้า (restrict fluids) ไม่ค่อยได้ผลต่อการรักษามากนัก ยกเว้นในกรณีที่มีระดับของ serum sodium ต่ากว่า 130 mEq/L 8. การทา large volume paracentesis ถือว่าเป็นการรักษาที่ได้รับการยอมรับมากโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในกรณีที่มี large ascites ส่วนการให้ albumin นั้นจะช่วยลดภาวะ circulatory dysfunction และปอองกันการ เกิดความผิดปกติของไตโดยหลักการทา large volume paracentesis โดยทั่วไปจะให้ albumin ประมาณ 5-6
- 23. 53 g/L ของ ascitesfluids ที่เจาะมาได้แต่การให้ albumin อาจไม่จาเป็นในกรณีที่เจาะ fluids ออกมาน้อยกว่า 5 ลิตร ในผู้ทีมี creatinine และ BUN เป็นปรกติ โดยที่มีภาวะ peripheral edema ร่วมด้วย การใช้ Antibiotics prophylaxis ใน variceal bleeding เนื่องจากผู้ป่วยตับแข็งที่มี variceal hemorrhage และ bacterial infection จะมีอุบัติการณ์ ของ rebleeding สูงมาก ซึ่งการใช้ยาปฏิชีวนะในการปอองกันผู้ป่วยกลุ่มนี้จะสามารถลดอุบัติการณ์ของการติดเชื้อได้ และช่วยทาให้ผู้ป่วยมีชีวิตที่ยืนยาวขึ้น โดยยาปฏิชีวนะที่แนะนาให้ใช้ในการปอองกันได้แก่ norfloxacin 400 mg รับประทานวันละ 2 ครั้งเป็นเวลานาน 7 วัน รูปที่ 9 แสดงการรักษา variceal bleeding ด้วยวิธีต่างๆ (Sharara et al, 2001)
- 24. 54 Hepatic encephalopathy (HE) HEเป็นความผิดปกติในการทางานของสมอง ซึ่งเกิดจากตับทางานเสื่อมลง โดยผู้ป่วยจะมีความผิดปกติ หรือมีพฤติกรรมที่เปลี่ยนแปลงไป อาการทางระบบประสาทจะดีขึ้นถ้าได้รับการรักษา โดยปัจจัยชักนาหรือกระตุ้น ให้เกิดภาวะ HE ในโรคตับแข็งคือ การรับประทานอาหารที่มีโปรตีนมากเกินไป การใช้ยานอนหลับ มีเลือดออกใน ระบบทางเดินอาหารส่วนต้น ความผิดปกติที่สาคัญที่ทาให้เกิดอาการ HE ในผู้ป่วยตับแข็งคือการที่ความสามารถในการทาหน้าที่กาจัด สารพิษลดลง และมีการเปลี่ยนแปลงของระบบไหลเวียนเลือดที่ผ่านตับทาให้เลือดบางส่วนไม่ผ่านเข้าสู่ตับ (circulatory bypass of the liver) กลไกพยาธิกาเนิดของอาการทางสมองใน HE ในปัจจุบันเชื่อว่าเกี่ยวข้องกับ การมีสารพิษที่เป็นพิษต่อระบบประสาทในสมอง (neurotoxic substances) และความผิดปกติของระบบประสาท เป็นผลจากการที่ตับไม่สามารถทาหน้าที่ได้ตามปกติ สารพิษที่เป็นพิษต่อสมองที่มีบทบาทสาคัญคือแอมโมเนียและ แมงกานีส อุบัติการณ์การเกิด HE ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลที่แน่ชัดแต่คาดว่าประมาณร้อยละ 50-80 ของผู้ป่วยโรคตับ แข็งจะมีอาการแสดงของความผิดปกติเกี่ยวกับประสาทร่วมด้วยเมื่อทดสอบด้วย electroencephalopathy โดย ระดับความรุนแรงของ HE สามารถจาแนกตามอาการที่พบดังแสดงในตารางที่ 5 โดยอาการที่พบได้บ่อยคืออาการ ซึมหรือหลับตลอดเวลา เหม่อลอย ลืมง่าย หรืออาจเอะอะอาละวาดได้ ผู้ป่วยมักมีอาการกระตุกขึ้นๆลงๆ ของข้อมือ (Flapping tremor) เนื่องจากกระแสประสาทระหว่างสมองและกล้ามเนื้อขาดตอนเป็นช่วงๆ ตารางที่ 5 แสดงระดับความรุนแรงของ HE โดย West Haven criteria Grade Level of Consciousness Personality / Intellect Neurologic Abnormalities EEG Abnormalities 0 Normal Normal None None Subclinical Normal Normal Psychological only None 1 Inverted sleep patterns/ Restless Forgetful, mild confusion, agitation, irritable Tremor, apraxia, incoordination, impaired handwriting Triphasic waves (5 cycles/s) 2 Lethargic, slow responses Disorientation for time, amnesia, decreased inhibitions, inappropriate behavior Asterixis, dysarthria, ataxia, hypoactive reflexes Triphasic waves (5 cycles/s) 3 Somnolent but rousable, confused Disorientation for place, Aggressive Asterixis, hyperactive reflexes, Babinski’s sign, muscle rigidity Triphasic waves (5 cycles/s) 4 Coma/unrousable None Decerebrate Delta activity, (2–3 cycles/s)
- 25. 55 ปัจจุบันยังไม่ทราบพยาธิกาเนิดของ HE อย่างแน่ชัดแต่เป็นที่ยอมรับกันว่ามีการเปลี่ยนแปลงในสมองชนิด functionalchange โดยไม่พบพยาธิสภาพที่สมอง และเชื่อว่าความผิดปกติที่เกิดขึ้นนี้เกิดจากหลายปัจจัยมากกว่า สารใดสารหนึ่งเพียงอย่างเดียว ซึ่งก็มีหลายสมมติฐาน โดยกลไกการเกิดน่าจะเป็นการส่งเสริมกันในหลายๆ ปัจจัย เช่น 1. ร่างกายมีระดับของ ammonia ที่สูงขึ้น (hyperammonemia) สาเหตุของการเกิดภาวะนี้เนื่องจาก เซลล์ตับถูกทาลายไปมากไม่สามารถเปลี่ยนแอมโมเนียเป็นยูเรียได้ตามปกติ แบคทีเรียในลาไส้ที่มีเอนไซม์ urease ที่ ทาหน้าที่สลายยูเรียในลาไส้ได้เป็นแอมโมเนีย (ร้อยละ 40 เกิดจากการสังเคราะห์ไนโตรเจนโดยแบคทีเรียในลาไส้ และอีกร้อยละ 60 ได้จากการย่อยสลายโปรตีนที่มาจากการกินและ metabolism ของกลูตามีนในลาไส้) ในภาวะ ปกติแอมโมเนียจะถูกดูดซึมเข้าสู่ตับและถูกกาจัดโดยกระบวนการสังเคราะห์ยูเรีย (hepatic urea synthesis) ซึ่งได้ เป็นยูเรียและกลูตามีน ในภาวะตับแข็งความสามารถในการกาจัดแอมโมเนียจะลดลงร่วมกับการที่มี portal systemic shunt ทาให้เลือดที่มีแอมโมเนียปริมาณสูงไม่ผ่านตับจึงทาให้เกิดภาวะแอมโมเนียคั่งในเลือด เมื่อ แอมโมเนียเข้าสู่สมองจะถูกสังเคราะห์เป็นกลูตามีน โดยเซลล์สมอง (astrocytes) การที่มีกลูตามีนมากเกินไป ทาให้ เซลล์สมองบวมและมีการเปลี่ยนแปลงภายในเซลล์ที่มีลักษณะจาเพาะที่เรียกว่า “Alzheimer type II astrocytes” เซลล์สมองที่ผิดปกตินี้ทาให้การส่งผ่านประสาท (neurotransmission) ทางานลดลงร่วมกับ blood-brain barrier ทาหน้าที่เสียไปและ peripheral-type benzodiazepine receptors (PTBR) ถูกกระตุ้นมากขึ้น ทาให้มีการสร้าง สาร neurosteroids มากขึ้น กระตุ้นการทางานของ gamma-aminobutyric acid (GABA)/benzodiazepine receptor complex เนื่องจาก GABA เป็นตัวส่งผ่านประสาทที่มีฤทธิ์ยับยั้ง (inhibitory neurotransmitter) ที่ สาคัญในสมองผู้ป่วยจึงมีพฤติกรรมและการนอนหลับที่เปลี่ยนแปลงไป นอกจากการที่แอมโมเนียสามารถกระตุ้น การทาหน้าที่ของ GABA ทางอ้อมผ่าน PTBR แล้วยังสามารถกระตุ้นการทาหน้าที่ของ GABA/benzodiazepine receptor complex ได้โดยตรงอีกด้วยพบว่าการเปลี่ยนแปลงของ Alzheimer type II astrocytes นี้สัมพันธ์กับ ระดับแอมโนเนียในเลือดและระดับความรุนแรงของ HE นอกจากนี้แอมโมเนียยังมีผลทาให้ tryptophan และ tyrosine ผ่าน BBB ได้มากขึ้น โดย tryptophan และ tyrosine จะเป็นสารตั้งต้นของ serotonin และ dopamine ซึ่งเป็นตัวส่งผ่าน false neurotransmitter จึงทาให้ผู้ป่วยมีความผิดปกติทั้งทางด้านการเคลื่อนไหว (motor disturbance) และความคิดและจิตใจ (psychiatric disturbance) ดังแสดงในรูปที่ 10 สาหรับแมงกานีส ในภาวะปกติเมื่อแมงกานีสเข้าสู่ร่างกายจะถูกกาจัดอย่างรวดเร็วที่ตับและขับออก ทางน้าดี ในโรคตับแข็งความสามารถในการกาจัดแมงกานีสจะลดลงร่วมกับการมี porto-systemic shunt ทาให้ ระดับแมงกานีสในเลือดสูงขึ้น แมงกานีสที่มากเกินนี้เป็นอันตรายต่อเซลล์สมองและเซลล์ประสาททาให้เกิด Alzheimer type II astrocytes และกระตุ้นการแสดงออกของ PTBR 2. False neurotransmitter ในผู้ป่วยที่มีความดันเลือดในหลอดเลือด portal สูงจะมีสาร octapamine ซึ่งเป็น false neurotransmitter ที่ได้จากแบคทีเรียในลาไส้ สารนี้จะผ่านเข้าไปในสมองและรบกวน การทางานของ neurotransmitter ปกติคือ nor-epinephrine และ dopamine โดย false neurotransmitter อาจเกิดขึ้นเพราะผู้ป่วยโรคตับแข็งมีการเปลี่ยนแปลงของสัดส่วน branch chain amino acids (BCAA) เช่น valine, leucine และ isoleucine ต่อ aromatic amino acid (AAA) เช่น phenylalanine, tyrosine และ tryptophane ในเลือด โดยอัตราส่วนปกติของ BCAA:AAA คือ 4.6 : 1 แต่ผู้ป่วยโรคตับแข็งจะมีระดับของ AAA ใน เลือดเพิ่มมากขึ้นแต่ BCAA มีแนวโน้มที่จะลดลงทั้งนี้เนื่องจาก BCAA จะถูกใช้สาหรับ metabolism ของกล้ามเนื้อ และผู้ป่วยโรคตับเองก็จะมีความผิดปกติที่ blood brain barrier (BBB) คือจะมี permeability เพิ่มมากขึ้นทาให้
- 26. 56 AAA เข้าสู่สมองได้มากขึ้น นอกจากนี้aromatic compound อื่นๆ ก็จะถูก metabolize ได้เป็น octapamine อีกด้วย 3. การเสียสมดุลของ neurotransmitters (Gamma-aminobutyric acid, GABA) ซึ่งเชื่อว่าสร้างจาก แบคทีเรียในบริเวณลาไส้ใหญ่ โดยตัวรับ (receptor) ของ GABA (-aminobutyric acid) เป็นตัวรับของยากลุ่ม benzodiazepine และอีกเหตุผลหนึ่งคือเกิดจาก false neurotransmitters ทาให้ neurotransmitters ปกติเช่น dopamine ลดลงและ false neurotransmitters ที่เพิ่มขึ้นนี้จะไปแย่งจับกับ ตัวรับของ neurotransmitters ปกติด้วย รูปที่ 10 แสดงกระบวนการเปลี่ยนแปลงแอมโมเนียซึ่งแอมโมเนียในร่างกายเกิดจาก (chemistry.gravitywaves.com. 2012) 1. เมื่อรับประทานอาหารที่มีโปรตีนสูงซึ่งมีสารประกอบพวก amine ออกมาซึ่งจะถูกสลายโดย amine oxidase ทาให้ได้ ammonia ออกมา 2. แบคทีเรียในลาไส้ที่มีเอนไซม์ urease ที่ทาหน้าที่สลายยูเรียในลาไส้ได้เป็นแอมโมเนียซึ่งจะถูกขนส่งเข้าสู่ ตับผ่านทาง portal vein ที่บริเวณตับจะมีการกาจัดแอมโมเนียออกโดยใช้วัฏจักรยูเรียและเอนไซม์ตาม กล้ามเนื้อต่างๆ ในผู้ป่วยโรคตับแข็งจะทาให้ร่างกายเปลี่ยนแอมโมเนียเป็นยูเรียได้น้อยมากซึ่งแอมโมเนียที่เพิ่มมากขึ้นจะเข้าสู่ ระบบประสาทส่วนกลางจึงทาให้เกิดภาวะ HE ขึ้น
- 27. 57 ตารางที่ 6 แสดงปัจจัยกระตุ้นให้เกิดHE Factors Therapy alternatives Variceal Band ligation/sclerotherapy Octreotide Nonvariceal Endoscopic therapy Proton pump inhibitors Infection/sepsis Antibiotics Paracentesis Electrolyte abnormalities Discontinue diuretics Fluid and electrolyte replacement Sedative ingestion Discontinue sedatives/transquilizers Consider reversal (flumazenil/naloxone) Dietary excesses Limit daily protein Lactulose Constipation Cathartics Bowel cleansing/enema Renal insufficiency Discontinue NSAIDs, nephritic antibiotics Fluid resuscitation การรักษา Hepatic encephalopathy การรักษาภาวะ HE นั้นเนื่องจากปัจจุบันมีหลายสมมติฐานที่อธิบายเกี่ยวกับพยาธิกาเนิดของ HE ดังนั้น การรักษาจึงมีหลายแนวทางแต่สมมติฐานที่ได้รับการยอมรับมากที่สุดคือการเกิดภาวะ hyperammonemia ดังนั้น การรักษาจึงประกอบด้วยการรักษาด้วยยาและการหาปัจจัยกระตุ้นไปพร้อมๆ กัน ซึ่งได้แก่ 1. การลดโปรตีนในลาไส้ ซึ่งสามารถทาได้โดยการจากัดอาหารที่มีโปรตีนสูงแต่ผู้ป่วยควร ได้รับพลังงานที่เพียงพอต่อความต้องการของร่างกายคือประมาณวันละ 1,500 แคลอรี่ต่อวัน ซึ่งพลังงานที่ผู้ป่วยควร จะได้รับนั้นควรได้มาจากไขมันและคาร์โบไฮเดรตเมื่อผู้ป่วยมีอาการทางสมองดีขึ้นจึงค่อยเพิ่มโปรตีนในอาหารวันละ 10-20 กรัมจนกระทั่งได้โปรตีน 1-1.5 กรัม/กิโลกรัม/วัน 2. การใช้ Nondigestable disaccharide เป็น first-line therapy เช่น Lactulose syrup หรือ lacitol ซึ่งยาเหล่านี้จะถูก metabolize โดยแบคทีเรียในลาไส้กลายเป็นกรดไขมันสายโซ่สั้น (short chain fatty acid) เช่น lactic acid ซึ่งจะไปจับกับ ammonia ไว้ในรูป ammonium ion แล้วขับออกมากับอุจจาระ นอกจากนี้แอมโมเนียที่นอกลาไส้ใหญ่ก็จะเข้ามาในบริเวณลาไส้เพิ่มมากขึ้นด้วยส่งผลให้แอมโมเนียที่อยู่ในกระแส เลือดและสมองลดลงได้ ภาวะกรดทาให้ลาไส้บีบตัวมากขึ้นเกิดการระบายอุจจาระมากขึ้น โดยขนาดยาของ lactulose คือ 30-45 มิลลิลิตร ทุกๆ 1-2 ชั่วโมงจนกว่าจะถ่ายอุจจาระแล้วค่อยๆ ปรับลดขนาดยาลงจนเหลือ 90-
- 28. 58 150 มิลลิลิตร ต่อวันโดยยานี้อาจให้โดยการรับประทานหรือผ่านทางnasogastric tube หรือใช้เป็นยาสวนทาง ทวารหนัก (retension enema) ก็ได้ กรณีที่ใช้ lactulose เป็นยาสวนทางทวารหนักให้ใช้ lactulose 300 มิลลิลิตร ผสมกับ sterile water หรือ NSS จานวน 700 มิลลิลิตร บริหารยาผ่านทาง rectal balloon catheter สวนคาไว้อย่างน้อย 30-60 นาที ทุกๆ 4-6 ชั่วโมงส่วนยา Lactitol นั้นจะใช้ในขนาด 0.5-0.7 กรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน แบ่งให้วันละ 3 ครั้ง (ยามีรูปแบบเป็น sachet) 3. การใช้ยาปฏิชีวนะ (antibiotics) เป็น second-line therapy เพื่อลดการสร้างแอมโมเนีย โดยจะใช้ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อการใช้ lactulose หรือใช้ lactulose แล้วไม่ได้ผล ยาปฏิชีวนะที่นิยมใช้กัน มากคือ metronidazole และ neomycin โดยยาแต่ละตัวมีขนาดการใช้คือ Metronidazole ขนาดที่ใช้คือ 500-750 มิลลิกรัมต่อวัน แบ่งให้วันละ 2-3 ครั้ง Neomycin ขนาดที่ใช้คือ 2-4 กรัมต่อวัน ขนาดยาสูงสุดคือ 6 กรัมต่อวัน โดยยา neomycin ไม่ควรใช้ติดต่อกันเป็นระยะเวลานานมากกว่า 1 สัปดาห์เพื่อปอองกันการเกิด renal toxicity นอกจากยา metronidazole และ neomycin ยังมีการใช้ยา vancomycin ในขนาด 1 กรัม รับประทานวันละ 2 ครั้งหรืออาจใช้ยา rifaximine แทนก็ได้ 4. การใช้ยา L-Ornithine-L-Aspartate รูปแบบยาฉีด (Amp ละ 5 กรัม/10 มิลลิลิตร) และ ยารับประทาน (5 กรัม/sachet) โดยขนาดยาการใช้ยาคือ ยาฉีดให้ในขนาด 20-40 กรัมต่อวัน (4-8 amp/วัน) ผสม กับ D5W หรือ NSS โดยมีอัตราการให้ในกรณีที่ให้แบบ IV infusion คือ 1 amp/ชั่วโมง อัตราส่วนในการผสมยานี้ คือ 6 amp/500 มิลลิลิตร โดยปรับขนาดยาตามการตอบสนองของผู้ป่วย และยารับประทาน 1-2 sachet วันละ 3 ครั้ง 5. การใช้ Branched-chain amino acid (BCAA) ซึ่งการใช้กรดอะมิโนชนิดนี้มารักษา เนื่องจากสมมติฐานคือผู้ป่วยที่มีภาวะ hepatic encephalopathy จะมีสัดส่วนของ AAA และ BCAA ผิดปกติโดย AAA จะมีปริมาณเพิ่มสูงขึ้นดังนั้นการเพิ่มปริมาณของ BCAA จะทาให้สัดส่วนของกรดอะมิโนเข้าสู่สมดุลได้เร็วขึ้น ผลิตภัณฑ์ที่นิยมให้กับผู้ป่วยคือ aminoleban infusion หรือ aminoleban oral 6. การใช้ Flumazenil injection (0.5 มิลลิกรัม/5 มิลลิลิตร) ให้ในขนาด 0.2-0.4 มิลลิกรัม ทาง IV ทุกๆ 1-2 ชั่วโมงโดยให้นานกว่า 15-30 นาทีใน HE จัดว่าเป็น unlabel use ซึ่งการใช้ยา flumazenil ใน HE มาจากสมมติฐานคือ แบคทีเรียในทางเดินอาหารจะสร้างสารสื่อประสาทชนิดหนึ่งคือ Gamma-Aminobutyric acid (GABA) เมื่อ GABA ถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดผ่านเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางแล้วผ่าน blood brain barrier (BBB) ไปจับกับ GABA receptor ซึ่ง GABA receptor จะเป็น receptor ที่เกี่ยวข้องกับ receptor ของ ยากลุ่ม benzodiazepine (BZD) เรียกว่า GABA- benzodiazepine receptor ดังแสดงในรูปที่ 7 ดังนั้นจึงเกิด สมมติฐานที่ว่าการใช้ flumazenil ซึ่งเป็น BZD antagonist ร่วมกับมีการค้นพบว่ามี N-desmethyl diazepam ในเลือดและสมองในผู้ป่วย HE น่าจะให้ผลดีหรือผลเชิงบวกในผู้ป่วย HE 7. การใช้ Bromocriptine และ L-dopa อาจทาให้ผู้ป่วย HE ที่มีอาการ extrapyramidal symptom ร่วมด้วยดีขึ้นแต่ผลที่ได้มักจะไม่แน่นอน ดังนั้นการใช้ยาทั้งสองยังไม่สามารถหาข้อสรุปที่ชัดเจนได้ การที่ ผู้ป่วยบางรายใช้ยาเหล่านี้ได้ผลอาจเป็นผลจาก dopamine ซึ่งเป็น neurotransmitter มีปริมาณลดลงสาเหตุที่ ระดับของ dopamine ในผู้ป่วย HE ลดลงเนื่องจาก dopamine จะถูกแย่งจับกับ false neurotransmitter เช่น
- 29. 59 octapamine ทาให้เกิดการเสียสมดุลของ dopamineดังนั้นเมื่อให้ยากลุ่มนี้ซึ่งเป็น dopamine agonist ระดับ ของ dopamine จึงเพิ่มขึ้นทาให้อาการของผู้ป่วยดีขึ้น 8. การใช้ Zinc (สังกะสี) supplement โดยการบริหารยาโดยการรับประทาน เนื่องจากมี การศึกษาพบว่าในผู้ป่วย hepatic encephalopathy มักจะมีการขาด zinc ทั้งนี้เนื่องจาก zinc มีบทบาทสาคัญใน การเป็น cofactor ของ enzyme ใน urea cycle และบางรายงานพบว่าการให้ zinc supplement ในผู้ป่วย chronic HE จะทาให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นขนาดการให้ zinc คือ 220 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้งซึ่งจะเทียบเท่า elemental zinc ขนาด 100 มิลลิกรัม ต่อวัน แนวทางการรักษาดังแสดงในแผนภูมิที่ 3 แผนภูมิที่ 3 แสดงแนวทางการรักษาภาวะ Hepatic encephalopathy Hepatic Encephalopathy Identify and eliminate precipitants ควรให้ยารักษาหรือไม่ ? ติดตาม ไม่ Lactulose ใช่ ควรให้การรักษาต่อหรือไม่ ? ติดตาม ปรับเพิ่มขนาด lactulose หรือเพิ่มความถี่ในการให้ เพิ่ม Neomycin เกิดพิษจาก Neomycin ใช้ Vegetable diet ใช้อาหารที่มี BCAA สูง ใช้ Metronidazole Flumazenil Liver transplantation ใช่
- 30. 60 ภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ที่เป็นผลจากโรคตับ 1. Hepatorenalsyndrome (HRS) คือภาวะที่ไตมีการทางานลดลงแต่ตรวจไม่พบพยาธิสภาพที่ ไต โดยภาวะ HRS จัดเป็น intrinsic renal disease (BUN/SCr ratio = 20) ซึ่งภาวะนี้เกิดจากการที่ผู้ป่วยโรคตับ แข็งจะมีการหดตัวของหลอดเลือดที่บริเวณไตเลือดจึงไปเลี้ยงที่ไตลดลง การกรองที่ไตลดลง ส่งผลให้เกิด sodium retention และ oligulia (มีปัสสาวะออกน้อยกว่า 400 มิลลิลิตร ภายใน 24 ชั่วโมง) ตามมาในที่สุด HRS พบได้ ประมาณร้อยละ 40 และจะเกิดภายใน 5 ปีหลังจากที่เป็นโรคตับแข็ง HRS แบ่งได้เป็น 2 ประเภทคือ type 1 HRS โดยมีลักษณะที่มีการทางานของไตลดลงอย่าง รวดเร็ว โดยระดับ serum creatinine จะเพิ่มสูงมากกว่า 2.5 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร ภายในระยะเวลา 2 สัปดาห์ถ้า ไม่ได้รับการรักษาหรือทาการผ่าตัดเปลี่ยนตับ เวลาเฉลี่ยของการมีชีวิตรอดภายหลังจากเกิด renal failure แล้วอยู่ที่ 2 สัปดาห์เท่านั้น type 1 HRS อาจเกิดขึ้นได้เองหรือเกิดตามหลัง SBP, alcoholic hepatitis หรือ large volume paracentesis ที่ไม่ได้ให้ albumin infusion ตาม ส่วน type 2 HRS นั้นมีการทางานของไตเสียในอัตราที่ช้ากว่า type 1 คือระดับของ serum creatinine มักจะต่ากว่า 2.5 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร และระยะเวลาการรอดชีวิตเฉลี่ย อยู่ที่ 4-6 เดือนดังแสดงในรูปที่ 11 การรักษา type 1 HRS ด้วยยาอาศัยหลักการให้การแก้ไขความผิดปกติที่เริ่มต้น ของภาวะนี้คือ splanchic arterial vasodilatation ด้วยการให้ systemic vasoconstrictors ร่วมกับ plasma expanders เช่น albumin infusion ร่วมกับ Intravenous teripressin Midodrin (alpha-adrenergic agonist) และ octreotide (glucagons inhibitor) Noradrenaline ส่วนผู้ป่วย type 2 HRS สามารถรับการรักษาแบบผู้ป่วยนอกได้ โดยการทา repeated paracentesis ร่วมกับการให้ albumin infusion ในกรณีที่มี large ascites ยา vasoconstrictors อาจมีบทบาท ใน type 2 HRS รูปที่ 11 แสดงอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย HRS จากกราฟแสดงให้เห็นว่า Type-1 HRS จะมีอัตราการรอดชีวิตต่า มากคือประมาณ 2 สัปดาห์ ส่วน type-2 HRS จะมีการดาเนินโรคช้ากว่า อัตราการรอดชีวิตเฉลี่ยอยู่ที่ 4-6 เดือน (Salerno et al, 2008)
- 31. 61 นอกจากการรักษาดังที่ได้กล่าวมาแล้วผู้ป่วยควรหลีกเลี่ยงยาที่เกิดพิษต่อไต (nephrotoxic) เช่น nonsteroidalanti-inflammatory drugs (NSAIDs) และ aminoglycosides นอกจากนี้ยังมีรายงานการใช้ low dose-dopamine (3-5 g/kg/min) IV และการใช้ dopamine ร่วมกับ norepinephrine ซึ่งจากการศึกษา พบว่าได้ผลดีในการรักษา 2. Hepatorenal syndrome เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ประมาณร้อยละ 20-40 ของโรคตับ สาเหตุมักเกิดจากภาวะท้องมาน (ascites) การตรวจร่างกายมักจะพบ pleural effusion จึงทาให้ผู้ป่วยมีอาการ หอบเหนื่อย เนื่องจากร่างกายมีการแลกเปลี่ยน gas ลดลง ซึ่งแนวทางการรักษาที่เหมาะสมมากที่สุดคือการควบคุม ภาวะท้องมานและการให้ supplement oxygen 3. Coaggulation disorder พบได้บ่อยใน chronic liver disease ภาวะนี้เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สาคัญ ต่อการเกิด bleeding อาการที่พบได้บ่อยคือการมีจ้าเลือดตามตัว มีเลือดกาเดาไหล โดยจะมี coagulation factor ที่ผิดปกติไปคือ factor I, II, V, VII, IX และ X ซึ่งจะทาให้ผู้ป่วยมี prothrombin time ที่ยาวนานขึ้นการรักษาคือ การให้องค์ประกอบของเลือดทดแทน เช่น fresh frozen plasma (FFP)
- 32. 62 ตารางที่ 7 สรุปการรักษาผู้ป่วยCirrhosis และภาวะแทรกซ้อน ภาวะโรค Recommendations เบื่ออาหาร คลื่นไส้ ไม่สบาย ท้อง น้าหนักลด อ่อนแรง แนะนาให้เลิกดื่ม alcohol ให้ folic acid (1 มิลลิกรัมต่อวัน), thiamine (100 มิลลิกรัมต่อวัน) ส่วนผู้ที่ไม่มี HE ให้ protein 35-50 มิลลิกรัมต่อวัน Bleeding disorders ให้ vitamin K 10 มิลลิกรัม OD SC หรือ IV วันละ 2-3 ครั้งแบบ infusion rate 1-2 มิลลิกรัมต่อนาที อาการไม่พึงประสงค์ที่พบคือ ถ้าฉีด SC จะปวดบริเวณที่ฉีด ฉีด IV จะพบไข้ สั่น เหงื่อออก แพ้ Ascites (ท้องมาน) จากัดเกลือ Na ให้อยู่ในช่วง 10-20 mEq ถ้าบวมมากให้ spironolactone 50 มิลลิกรัม และปรับเพิ่ม-ลดตามการตอบสนองของร่างกายโดยสามารถเพิ่มขนาด ยาได้ถึง 400 มิลลิกรัม ควรติดตามค่า potassium, BUN และ electrolyte HCTZ ขนาด 25-50 มิลลิกรัม ปรับตามการตอบสนองของร่างกายโดยให้น้าหนัก ลด 0.3-1 กิโลกรัมต่อวัน ส่วน furosemide ขนาด 20-40 มิลลิกรัม โดยให้ ร่วมกับ spironolactone Esophageal varices IV fluids/blood replacement ให้ติดตาม BP, Propranolol ขนาด 20-80 มิลลิกรัม รับประทานนาน 6 เดือนหรือนานกว่าจนกว่าความดันโลหิตในหลอด เลือด portal จะลดลงและติดตาม BP และ pulse rate, nadolol ขนาดเริ่มต้น 40 มิลลิกรัม ปรับเพิ่มขนาดได้ถึง 160 มิลลิกรัมและ isosorbide mononitrate นิยมให้ร่วมกับ nadolol ขนาดเริ่มต้นคือ 10 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้งจนถึง 20 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้งและต้องติดตาม BP อาการปวดหัว (ห้ามใช้เดี่ยวๆ) Somatostatin 50-250 ไมโครกรัม bolus, ตามด้วย 250-500 ไมโครกรัมต่อ ชั่วโมง แบบ IV infusion หรือ octreotide50-100 ไมโครกรัม bolus, ตามด้วย 25-50 ไมโครกรัมต่อชั่วโมง แบบ IV infusion, Terlipressin ขนาด 2 มิลลิกรัม แบบ IV bolus ทุก 6 ชั่วโมง Vasopressin ขนาด 20 ยูนิต IV bolus หลังจากนั้น 0.2-0.4 ยูนิตต่อนาที (ขนาด ยาสูงสุด 0.9 ยูนิตต่อนาที) Hepatic encephalopathy จากัดโปรตีนให้น้อยกว่า 30 กรัมต่อวัน Lactulose syrup (10 g/15 มิลลิลิตร) ขนาด 30-45 มิลลิลิตร รับประทานวันละ 3 ครั้งแล้วค่อยๆ ตามปริมาณหรือความถี่ของการถ่ายอุจจาระต่อวัน ยาปฏิชีวนะ Neomycin ขนาด 2-4 กรัม (ห้ามให้นานมากกว่า 1 สัปดาห์), metronidazole 500-750 มิลลิกรัมต่อวัน แบ่งให้วันละ 2-3 ครั้ง Flumazenil ขนาด 0.2-0.4 มิลลิกรัม ทาง IV ทุกๆ 1-2 ชั่วโมงโดยให้นานกว่า 15-30 นาที Hepatorenal syndrome Dopamine 0.5-1 ไมโคกรัมต่อกิโลกรัมต่อนาที แบบ IV infusion
- 33. 63 บทสรุป โรคตับแข็งเป็นโรคเรื้อรังของตับอันเนื่องมาจากเซลล์ตับถูกทาลายไปเป็นจานวนมากแบบและไม่สามารถ กลับมาทางานเป็นปกติได้อย่างถาวร ซึ่งโรคนี้มีความสัมพันธ์กับอัตราการตายและอัตราการพิการอย่างมีนัยสาคัญ สาเหตุหลักของโรคนี้คือการดื่มสุรา ภาวะแทรกซ้อนจากโรคตับแข็งที่พบได้บ่อยได้แก่การเกิดเส้นเลือดที่บริเวณ หลอดอาหารโป่งพอง(varices) ถ้าความดันในหลอดเลือดเพิ่มสูงขึ้นอาจนาไปสู่การแตกของหลอดเลือดที่หลอด อาหาร (variceal hemorrhage) ซึ่งจาเป็นต้องได้รับยาในการปอองกันด้วยยากลุ่ม nonselective β-adrenergic blockers นอกจากนี้ยาในกลุ่มนี้ยังมีบทบาทในการปอองกันการเกิดเลือดออกซ้า (rebleeding) โดยเปอาหมายของ การออกฤทธิ์ของยากลุ่มนี้มีอัตราการเต้นของหัวใจอยู่ที่ 55 ถึง 60 ครั้งต่อนาที ในผู้ที่เกิดเลือดออกแล้วยาที่ใช้ใน การรักษาได้แก่ octreotide ร่วมกับการรักษาด้วยการทาหัตการเช่น endoscopic band ligation เพื่อให้ลดการ เกิดเลือดออก ภาวะท้องมาน (ascites) เป็นอีกภาวะหนึ่งที่พบได้บ่อยยาหลักที่ใช้ในการรักษาคือยาที่ออกฤทธิ์ต้าน aldosterone เช่น spironolactone แต่ยานี้มีข้อเสียคือทาให้เกิด hyperkalemia ดังนั้นแนวทางการรักษาใน ปัจจุบันคือการให้ยานี้ร่วมกับ furosemide เพื่อลดผลไม่พึงประสงค์ดังกล่าว ในผู้ที่เกิด hepatic encephalopathy การรักษาหลักจะประกอบด้วยการใช้ lactulose ร่วมกับการจากัดอาหารที่มีโปรตีนสูงและในผู้ ที่ใช้ lactulose ไม่ได้ผลจะให้ยาปฏิชีวนะเช่น neomycin หรือ metronidazole ซึ่งเภสัชกรบทบาทสาคัญในการ ให้แนะนาปรึกษาด้านยาเพื่อปอองกันปัญหาจากการใช้ยาเช่น การใช้ยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยโรคตับแข็งจาเป็นที่จะต้อง ใช้ยาตามกาหนดจนครบ course การรักษาและอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดจากการใช้ยาเช่นยา neomycin อาจ เกิดพิษต่อหู ถ้าเกิดอาการผิดปกติเกี่ยวกับการได้ยินให้ผู้ป่วยรีบกลับมาพบแพทย์เป็นต้น แบบฝึกหัด จงตอบคาถามต่อไปนี้ว่าผิด (X) หรือถูก (/) ถ้าผิด จงแก้ไขให้ถูกต้อง ...............1. ในผู้ป่วยโรคตับแข็งความดันในหลอดเลือด portal จะลดลงเพราะมีการหลั่ง nitric oxide มากขึ้น ....................................................................................................................................................................................... ...............2. Jaundice ในโรคตับเกิดจากตับเปลี่ยน conjugated bilirubin ไปเป็น unconjugated bilirubin form มากเกินไป ....................................................................................................................................................................................... ...............3. Spider nevi เป็นอาการที่เกิดจากเม็ดเลือดแดงแตกเป็นจานวนมากร่วมกับมีเกล็ดเลือดลดลง ....................................................................................................................................................................................... ...............4. ในผู้ป่วยโรคตับแข็ง factor ที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือดที่ผิดปกติคือ factor II, VII, IX และ X ....................................................................................................................................................................................... ...............5. Fetal hepaticus คือลมหายใจมีกลิ่นหวานเอียนๆ หรือกลิ่นคล้ายกับดอกไม้ เกิดจาก Ammonia ไม่ ถูกทาลาย ....................................................................................................................................................................................... ..............6. Serum amylase ที่สร้างจากตับทาหน้าที่ในการเปลี่ยนคาร์โบโฮเดรตเป็นน้าตาล ....................................................................................................................................................................................... ...............7. lipase ที่เพิ่มสูงขึ้นเป็นเอนไซม์ที่สามารถใช้วินิจฉัยภาวะตับแข็งได้ .......................................................................................................................................................................................
- 34. 64 ...............8. SGOT เป็นเอนไซม์ที่จาเพาะต่อการเกิดโรคตับมากกว่าSGPT ....................................................................................................................................................................................... ...............9. ผู้ป่วยที่มีภาวะ Ascites จะมีระดับ aldosterone ที่สูงมากกว่าคนปกติ ....................................................................................................................................................................................... ...............10. การจากัดเกลือและน้าตาลเป็นวิธีการทาสามารถลดอาการบวมในผู้ป่วยโรคตับแข็งได้ ....................................................................................................................................................................................... ...............11. เชื้อที่มักเป็นสาเหตุของการเกิด SBP คือเชื้อ Escherichia coli ....................................................................................................................................................................................... ……………12. ยาที่เป็น first line ในการลดอาการบวมในผู้ป่วย ascites คือ furosemide ....................................................................................................................................................................................... ……………13. ยาหลักที่ใช้รักษา SBP คือยากลุ่ม aminoglycoside ....................................................................................................................................................................................... ……………14. Somatostatin มีคุณสมบัติเป็น prodrug ต้องถูกเปลี่ยนแปลงด้วยเอนไซม์ในร่างกายก่อนจึงจะออก ฤทธิ์ได้ ....................................................................................................................................................................................... ...............15. ยาปฏิชีวนะได้แก่ metronidazole และ neomycin เป็นยาตัวแรกที่ควรเลือกใช้ในผู้ป่วย hepatic encephalopathy ....................................................................................................................................................................................... เอกสารอ้างอิง 1. Sease JM, Timm EG, Sragand JT. Portal hypertension and Cirrhosis. In DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. Appleton&Lange: Stamford; 2008. 2. Desmet VJ, Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. Journal of Hepatology 2004; 40: 860–867. 3. Sharara AI, Rockey DC. Gastrointestinal variceal hemorrhage. N Engl J Med. 2001. 345 (9) : 669-681. 4. Lisman T, Frank W.G., Philip G. Haemostatic abnormalities in patients with liver disease. Journal of Hepatology 2002 ; 37: 280–287. 5. Jalan R, Hayes PC. Hepatic encephalopathy and ascites. Lancet 1997; 350: 1309–15. 6. Arroyo V, Terra C, Gine`s P. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and type-2 hepatorenal syndrome. Journal of Hepatology 2007; 46 : 935–946. 7. Lizardi-Cervera J, Almeda P, Guevara L, Uribe M. Hepatic encephalopathy: A review. Annals of Hepatology 2003; 2(3): 122-130.
- 35. 65 8. Gines P,Cardenas A, Arroyo V. Rodes J. Management of Cirrhosis and Ascites. N Engl J Med 2004;350:1646-54. 9. Butterworth RF. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: sights from neuroimaging and molecular studies. Journal of Hepatology 2003; 39 : 278–285 10. Stanley AJ, Hayes PC. Portal hypertension and variceal haemorrhage. Lancet 1997; 350: 1235–39. 11. Bosch J, Juan Garcia-Pagan C. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003; 361: 952– 54. 12. Runyon BA. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis. HEPATOLOGY 2004; 39(3), 2004: 1-16 13. Runyon BA. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: An Update. HEPATOLOGY 2009; 49 (6) : 2087-2107. 14. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, M.D., Bosch J, Beta-Blockers to Prevent Gastroesophageal Varices in Patients with Cirrhosis. N Engl J Med 2005;353: 2254-2261. 15. Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. N Engl J Med 2010;362:823-832. 16. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. HEPATOLOGY 2007, 46 (3) : 922-938. 17. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008;371(9615): 838–851. 18. รังสรรค์ ฤกษ์นิมิต. Portal hypertension related bleeding. ใน วีระพันธุ์ โขวิฑูรกิจ ธานินทร์ อินทร กาธรชัย. เวชปฏิบัติผู้ป่วยใน. โรงพิมพ์แห่งจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. กรุงเทพฯ : 2546. 19. Heidelbaugh OJ, Sherbondy M. Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part II. Complications and Treatment. Am Fam Physicia 2006; 74(5):767-776. 20. Medical image. Sengstagen Blakemore tube. Available from URL : http://medipicz. blogspot.com/2011/02/sengstaken-blakemore-tube.html. Accessed: 20 May 2012. 21. Salerno F, Gerbes A, Pere G, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Postgrad Med J 2008;84:662-670