Лекция "Меланомы ротовой полости. Перспективы терапии."

МЕЛАНОМЫ СЛИЗИСТОЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ Зайцев К.Н., Портнов А.А. Московский инженерно-физический Институт Митин В.Н., Козловская Н.Г., Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Мещерякова В.В. Онкологический научный центр Российской Академии медицинских наук Хохлов В.Ф., Кулаков В.Н. Институт биофизики Минздрава России Москва - 2005

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МЕЛАНОМЫ У ЧЕЛОВЕКА И СОБАК ОЧЕНЬ БЛИЗКА

ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ МЕЛАНОМЫ 31 – 52% ОПУХОЛЕЙ СЛИЗИСТОЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ 2 – 9% ВСЕХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ЦВЕТ ОПУХОЛИ НЕ ЗАВИСИТ ОТ ЕСТЕСТВЕННОЙ ПИГМЕНТАЦИИ

ЭПИТЕЛИОИДНОКЛЕТОЧНАЯ МЕЛАНОМА СОБАК Цитологическая картина опухоли, окраска по Лейшману; х 400 Гистологическая картина опухоли, окраска Гематоксилин - Эозин; х 200

ВЕРЕТЕНОКЛЕТОЧНАЯ МЕЛАНОМА СОБАК Цитологическая картина опухоли, окраска по Лейшману; х 4 00 Гистологическая картина опухоли, окраска Гематоксилин - Эозин; х 200

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ I ГРУППА: КОНТРОЛЬНАЯ ( ГАММА-ТЕРАПИЯ) 7 ЖИВОТНЫХ II ГРУППА: ОПЫТНАЯ (НЕЙТРОННАЯ ТЕРАПИЯ) 6 ЖИВОТЫХ III ГРУППА: ОПЫТНАЯ (БНЗ ТЕРАПИЯ) 15 ЖИВОТНЫХ

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА ( ХИРУРГИЧЕСКАЯ + ГАММА-ТЕРАПИЯ)

НЕЙТРОННАЯ ТЕРАПИЯ

СУЩНОСТЬ МЕТОДА: В опухоль вводят бор, затем облучают пучком тепловых нейтронов высокой интенсивности. В результате захвата бором тепловых нейтронов возникает вторичное излучение, которое поражает клетки опухоли. Бор-нейтрон-захватная терапия - это комплексная бимодальная форма лучевой терапии

Фе рментные системы, отвечающие за синтез меланина Меланин, - включение бора OH  ( OH) 2 B   CH 2 CH(NH 2 )COOH  CH 2 CH(NH 2 )COOH  CH 2 CH(NH 2 )COOH 10 В- L- фенилаланин L- фенилаланин L- тирозин ВКЛЮЧЕНИЕ БОРФЕНИЛАЛАНИНА В СИНТЕЗ МЕЛАНИНА

БНЗТ - механизм уничтожения опухолевых клеток медленный (тепловой) нейтрон 4 Не 2+ 7 Li 3 + 10 В 1 n ядро клетки (ДНК) мембрана клетки цитоплазма -квант

Селективное уничтожение клеток опухоли при Бор-нейтрон-захватной терапии результат нормальная клетка опухолевая клетка 10 В 10 В 10 В избирательное поглощение оп.кл. атомов 10 В захват 10 В теплового нейтрона По отдельности , и медленные нейтроны , и 10 В-атомы - безвредны. При соединении вместе они дают реакцию, смертельную для клеток опухоли. Ионы 4 Не 2+ и 7 Li 3 + , образованные во время Бор-нейтрон- захватной реакции, продвигаются в тканях приблизительно на диаметр одной клетки. Вдоль траектории своего движения они вызывают ионизацию молекул.

Опухоли головного мозга 5-летняя выживаемость достигается у 50% больных без существенной умственной и психической деградации, в то время как традиционное лечение дает только 3% 5-летней выживаемости. Нерезектабельная меланома эффективность полной регрессии опухоли наблюдается у 80% пациентов Лечение злокачественной меланомы путем нейтрон-захватной терапии а) до лечения; б) двадцать месяцев спустя после однократной нейтрон-захватной терапии, приведшей к полной регрессии опухоли. По данным Y. Mishima, Advances in Neutron Capture Therapy, vol. 1, p. 10, 1997. Достижения в области использования БНЗТ

Recurrent Parotid Tumor: BNCT (01.12.18, 02.1.23) 2001.12.18 　　 2002.01.11 　　 2002.01.20 　　 2002.02.22 2002.03.22 2002.04.26

Печень вылечили отдельно от пациента Итальянские ученые предложили и успешно опробовали совершенно оригинальный способ лечения запущенных форм рака. Они целиком извлекли пораженную метастазами печень, подвергли ее облучению и вернули на место. Ученые решили использовать метод нейтрон - захватной терапии , при которым в пораженную ткань предварительно вводятся атомы бора, которые затем подвергаются обработку нейтронным пучком. Для того чтобы добиться эффекта и не повредить другие ткани, хирурги сначала отделили печень. После обработки нейтронами она была имплантирована пациенту обратно, как если бы это была обычная операция по пересадке печени. Спустя год, после того как 48-летнему пациенту была выполнена операция, печень работает нормально. Исследования показали, что признаков опухоли нет. From the First Idea to the Application to the Human Liver T. Pinelli, A. Zonta*, S. Altieri*, S. Barni**, A. Braghieri, P. Pedroni, P. Bruschi, P. Chiari**, C. Ferrari*, F. Fossati, R. Nano**, S. Ngnitejeu Tata*, U. Prati*, G. Ricevuti**, L. Roveda* and C. Zonta* INFN, Pavia and Dept. of Nuclear and Theoretical Physics, University of Pavia, Italy *Dept. of Surgery, Div. of Hepato-pancreatic Surgery, University of Pavia and IRCCS S. Matteo, Pavia, Italy **Dept. of Animal Biology, University' of Pavia and Centre of study for Histochemistry, C.N.R., Pavia, Italy Essen, Germany, September S-13, 2002, pp. 1065-1072 Графит Висмутовый экран Тефлоновый контейнер с печенью человека Висмутовые экраны Сообщение в InterNet и TV

На ядерном реакторе ИРТ (Исследовательский Реактор Тепловой) МИФИ мощностью 2,5 Мвт создана экспериментальная база для исследований НЗТ. Характеристики канала ГЭК -4 реактора Реактор ИРТ МИФИ Схема экспериментальных каналов реактора Вид на облучательную камеру канала ГЭК-4 реактора с выдвинутым блоком защиты 30  150 4.5  10 -11 17  10 -11 1.0  10 9 Диаметр нейтрон-ного пучка , мм Фотонная доза на один тепловой нейтрон, сГр  см 2 /н Доза быстрых нейтронов на один тепловой нейтрон, сГр  см 2 /н Плотность потока тепловых нейтронов, н/cм 2  с

Реконструкция облучательного бокса на канале ГЭК-4 реактора ИРТ МИФИ Схема каналов реактора до реконструкции Облучательный бокс до реконструкции Облучательный бокс после реконструкции Схема каналов реактора после реконструкции

Система обеспечения процедуры БНЗТ на реакторе ИРТ МИФИ Установка телеметрических датчиков на подопытном животном Прибор для дистанционной оценки параметров жизнедеятельности животного во время облучения (Телеметрический блок) Телеметрический блок на внешнем блоке защиты Внешний монитор телеметрической системы Прибор для дистанционной оценки параметров жизнедеятельности животного во время облучения (Телеметрический блок) а) Защитный блок выдвинут б) Защитный блок задвинут

ЮСТИРОВКА ПУЧКА НЕЙТРОНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛАЗЕРНОГО УКАЗАТЕЛЯ Установка датчиков на собаке с контролем наведения пучка на опухоль Маркер лазерного указателя Маркер лазерного указателя

Дозиметрические измерения предклинических исследований Крепление детекторов излучений на теле собаки Определение наведенной активности собаки после облучения

При наличии В 10 При наличии Gd 157 Ф=10 13 Ф=10 13 Оценка доз

ЖИВОТНОЕ ДО БНЗ ТЕРАПИИ ЧЕРЕЗ 1 ГОД ПОСЛЕ БНЗ ТЕРАПИИ

В результате выполнения проектов РФТР: создана экспериментальная облучательная база на канале ГЭК-4 реактора ИРТ МИФИ для исследований по БНЗТ; разработана система дозиметрического контроля полей излучений внутри и вне пучка нейтронов, а также на объекте облучения; разработан и реализован метод биологической дозиметрии с помощью культур опухолевых клеток; разработаны боросодержащий и гадолиниосодержащие препараты для БНЗТ; обнаружен эффект синергизма боросодержащего и гадолиниосодержащего препаратов в БНЗТ; проведены первые предклинические испытания БНЗТ на культурах клеток, на мелких лабораторных животных и на собаках со спонтанной меланомой, которые показали высокую эффективность БНЗТ; сформулировано новое направление — "фотон-захватная терапия злокачественных опухолей". сформулирована новая концепция реплантации органов и тканей, подвереженых экстракорпоральной БНЗТ.

Опухоль исчезала в пределах своих границ и излечению были доступны нерезектабельные опухоли. Продолжительность жизни пациентов была не меньше, чем при хирургическом лечении. Общелучевые реакции выражены больше у пигментированных животных и преимущественно поражались пигментированные ткани. 2. При достаточной дозе борфенилаланина опухоль исчезала в более короткие сроки, чем при крупнофракционной гамма-терапии, лечению подлежали недоступные гамма-терапии опухоли, где при гамма-терапии не удавалось достичь полной регрессии опухолей. 3. Противоопухолевый эффект напрямую зависел от дозы борфенилаланина и дозы облучения (наблюдали прямую линейную зависимость). ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ СЛИЗИСТОЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ПЕРФУЗИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ МЕЛФАЛАН ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ СИСТЕМНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ МЕЛФАЛАН

ЖИВОТНОЕ ПЕРЕД ПЕРФУЗИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ

СОСТОЯНИЕ ОПУХОЛИ ЧЕРЕЗ 2 И 4 НЕДЕЛИ ПОСЛЕ ПЕРФУЗИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ

Материалы исследований по БНЗТ меланом у собак Дата облучения 2 5 .0 1 .200 2 24.10.2000 30.11.2000 04.12.2000 12.04.2000 Порода , возраст, пол, область поражения пудель , чёрный , 10 лет , губа метис, чёрный , 10 лет , губа ши-тцу, 3-х цвет ., 10 лет , щека, нёбо пудель, чёрный , 13 лет , губа кокер-спаниель, рыжий , 10 лет , губа полная регрессия частичная регрессия регрессия , уничтожена полная регрессия Класси- фикация Непосредствен-ные результаты Исходы 5 ,5 мес. – наблюдение потеряно живет > 5 мес. 4 мес. – MTS в лёгкие, л/у, кожу 6 мес. – MTS в лёгкие, л/у 2 мес. гепатонеф- ропатия , лучевая болезнь ? смерть метис, чёрный , 13 лет , кожа предплечья T 3 N 1 M X T 3 N 0 M 0 T 2 N 0 M 0 T 3 N 1 M X T 3 N 1 M X Доза БФА интервал Доза облучения время 150 мг/кг (105 мин) 11,4 Гр (105 мин) 200 мг/кг (180 мин) 17,6 Гр (150 мин) 150 мг/кг (210 мин) 21,5 Гр (175 мин) 2 поля 200 мг/кг (180 мин) 23,5 Гр (200 мин) 2 поля частичная регрессия T 1 N 0 M 0 190 мг/кг (150 мин) 16,8 Гр (130 мин) полная регрессия 1 мес. – лучевая болезнь, смерть 13.02.2002 пудель , серый , 12 лет , губа T 3 N Х M Х 210 мг/кг (135 мин) 20,2 Гр (130 мин) полная регрессия 12 мес. – наблюдение 15.02.2002 330 мг/кг (150 мин) 26,5 Гр (180 мин) полная регрессия 1,5 мес. – тотальная аллопеция, эутаназия

НЕЙТРОН-ЗАХВАТНАЯ ТЕРАПИЯ РАЗВИВАЕТСЯ В БОЛЕЕ ЧЕМ 40 СТРАНАХ МИРА этой процедуре уже подвержены более 2000 больных Состояние НЗТ в мире на 2000 год через 2 года - 1 Бразилия через 3 года - 1 Аргентина через 3 года - 1 Тайвань через 4 года - 1 Тайланд через 2-3 года - 1 Китай через 2 года - 1 Болгария через 2-3 года - 1 Венгрия через 2 года - 1 Словения Готовность к использованию Модернизируемые и проектируемые ядерные реакторы для НЗТ 1 клиническая бригада 89 1 Швеция 1 клиническая бригада 14 1 Чехия 1 клиническая бригада 27 1 Финляндия 5 клинических бригад 30 1 ЕЭС: Петтен (Голландия) 7 клинических бригад 185 4 США 12 клинических бригад 437 5 Япония Примечания Число пациентов Число центров НЗТ Страна

БНЗТ меланомы кожи предплечья до лечения через 2 месяца после БНЗТ

БНЗТ меланомы губы у собаки до лечения через 1 месяц после БНЗТ

Состояние пациента через 2 месяца после БНЗТ БНЗТ меланомы губы у собаки

Работы в рамках проекта МНТЦ № 1951: Проведение предклинических исследований по нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ" Продолжительность работ: 30 месяцев. Начало работ: май 2002 года . Исполнители: ГНЦ-ИБФ, МИФИ, РОНЦ РАМН . Реконструкция канала и создание облучательной базы для БНЗТ на ядерном реакторе ИРТ МИФИ Проведение экспериментальных исследований на канале ядерного реактора ИРТ МИФИ по выбору перспективных боросодержащих и гадолиниосодержащих препаратов для бор-нейтрон-захватной терапии опухолей. Дальнейшее проведение предклинических испытаний радиационной технологии бор-нейтрон-захватной терапии на крупных животных (собаках) со спонтанной меланомой и подготовка предложений по ее переводу на этап клинических испытаний. Задача 1 Задача 2 Задача 3

Эпителиоидноклеточная меланома губы у собаки Гистологическая картина опухоли, окраска Гематоксилин - Эозин; х 200

Гидраты бора (бораны) Диборан В 2 Н 6 В 5 Н 9 В 10 Н 14 Пентаборан Декаборан

Другие соединения бора Первые полиэдральные боровые анионы и их изоэлектрические аналоги карборанов были открыты в конце 50-х г.г. Полиэдральные боровые анионы легко достигают органических молекул , что, в свою очередь, позволяет получить огромное число новых производных (дериватов), которые могли бы иметь применение в биомедицине и др. отраслях Позже , группа Hawthorne (1965 ) обнаружила способность вводить металлы (железо , кобальт, никель, кремний, алюминий) в полиэдрические борановые структуры с образованием металло- боранов

БНЗТ - механизм уничтожения опухолевых клеток медленный (тепловой) нейтрон 4 Не 2+ 7 Li 3 10 В 1 n ядро клетки (ДНК) мембрана клетки цитоплазма

В исследованиях по НЗТ использовались два препарата: борсодержащий 10 B - L -фенилаланин с фруктозой; гадолинийсодержащий Дипентаст (аналог Magnevist ® ). СХЕМА СИНТЕЗА ПРЕПАРАТА: HOOC-CH(NH 2 )-CH 2 -C 6 H 4 -B(OH) 2 + HOCH 2 -CO-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH 2 OH  HOOC-CH(NH 2 )-CH 2 -C 6 H 4 -B O O HOCH 2 -CO-CH(OH)-CH CH-CH 2 OH углерод кислород бор азот водород Углерод водород кислород азот гадолиний ПАСПОРТ НА ПРЕПАРАТ «ДИПЕНТАСТ» (по проекту Фармакопейной статьи предпрятия) КОМПЛЕКС 10 B-L-ФЕНИЛАЛАНИНА КОМПЛЕКС ГАДОЛИНИЯ GdH 2 dtpa Структура комплекса L-BPA 1 год, в темном месте при температуре от +15 до +25  С Срок годности и условия хранения Стерильно, апирогенно Стерильность, пирогенность 2,23 Вязкость препарата, сПз при 20 0 С 1,16 – 1,17 Плотность препарата при 20  С, г/см 3 10  1 Содержание поливинилпирролидона, мг/мл 290  10 Содержание диэтилентриаминопентауксусной кислоты гадолиний динатриевой соли, GdNa 2 dtpa, мг/мл В УФ-спектре имеются 3 полосы поглощения с максимумами при 273,7, 274,7 и 276,4 нм Подлинность 7,4 – 7,5 рН Бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость Описание

Основные данные локализаций опухоли у собак и результаты лечения собак со спонтанной меланомой полная регрессия T 3 N 1 M X эпидермальная меланома метис, 10 лет, кожа предплечья 5 полная регрессия T 3 N 1 M X эпидермальная меланома кокер-спаниель, 10 лет, губа 4 полная регрессия T 2 N 0 M 0 эпидермальная меланома пудель, 7 лет, губа 3 полная регрессия T 3 N 0 M 0 эпидермальная меланома метис, 10 лет, губа 2 полная регрессия T 3 N 1 M X меланома ши-тцу, 12 лет, слизистая ротовой полости 1 Состояние опухоли после облучения Стадия процесса Диагноз Порода, возраст, область поражения № п/п

ПРЕДКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БНЗТ НА СОБАКАХ СО СПОНТАННОЙ МЕЛАНОМОЙ Спонтанная меланома: (два узла на ноге (собака – метис, 10 лет ) Подготовка к эксперименту После облучения через 3 месяца

ПРЕДКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БНЗТ НА СОБАКАХ СО СПОНТАННОЙ МЕЛАНОМОЙ Спонтанная меланома на губе (собака – коккер-спаниель, 10 лет) Подготовка к эксперименту (Экранирование нормальных тканей с помощью Li – содержащего мягкого материала) После облучения через 3 месяца

СИНТЕЗ МЕЛАНИНА и регуляторный путь к биосинтезу меланинового полимера Стремление 10 B-BPA к злокачественной меланоме

Электронная структура атома бора протон нейтрон 10 В - ядро 5 протонов + 5 нейтронов 11 В - ядро 5 протонов + 6 нейтронов Ядерная структура изотопов бора электрон Изотопы бора бор-10 и бор-11

Динамика концентрации 10 B in vivo

Источники нейтронов Атомный реактор или ускоритель элементарных частиц Модифици- рующая ткань Нормальные ткани Уничтожение опухолевых клеток с 10 В быстрые нейтроны надтепловые нейтроны тепловые нейтроны Поток надтепловых нейтронов (0 , 5 k е V-1keV) получают из сущест- вующих ядерных реакторов или ускорителей элементарных частиц. Надтепловые нейтроны теряют свою энергию и превращаются в медленные (тепловые) нейтроны , которые могут быть захва- чены атомами 10 В. Это происходит, когда нейтроны проходят через нормальную ткань к глубоко расположенной опухоли. В будующем , ускорители заряженных частиц могут распола- гаться в городских медицинских центрах.

Проблемы БНЗТ: достижение высоких потоков тепловых и эпитепловых нейтронов > 10 9 н/см 2 /с при минимальной дозе сопутствующего излучения (фотонов и быстрых нейтронов); доставка препаратов в опухоль и создание отношения их концентраций в опухоли и нормальной ткани > 3; оценка концентраций 10 B в опухоли и вне ее. Получение высоких потоков тепловых и эпитепловых нейтронов в виде параллельного пучка возможно лишь с использованием ядерного реактора !

Создание экспериментальной базы на реакторе ИРТ МИФИ и исследования по БНЗТ в 1997-2000 г.г. проводились группой ученых ГНЦ-Институт биофизики, МИФИ, РОНЦ РАМН в рамках проектов "Разработка радиационной технологии лечения злокачественных опухолей на основе нейтрон-захватной терапии" (шифр "Терапия") при финансовой поддержке Российского фонда технологического развития (РФТР) Министерства промышленности, науки и технологий РФ. Подвижная платформа для транспортировки экспериментальных животных в облучательный бокс реактора ИРТ МИФИ Отверстие для вывода пучка нейтронов (шибер закрыт) Стол для крепления животного на подвижной платформе с блоком защиты Вид на облучательный бокс со стороны стола для крепления животного

Динамика пространственного распределения в ткани мощности дозы фотонов рентгеновской установки РУМ-20 (напряжение на трубке 110кВ) после раствора препарата Gd-DTPA Расчетно-теоретические методы определения дозовых распределений в биологической ткани при лучевой терапии с применением интротуморального введения специальных препаратов, содержащих атомы тяжелых элементов. Математическ a я модель фармакокинетики препарата в биологической ткани: Динамика пространственного распределения препарата в биологической ткани. Масса Gd- DTPA = 0.0137г. Объем введенного раствора препарата = 0.1см 3 . Глубина инжекции= 2 см Схема введения препарата Расчетная модель дозовых распределений основана на решении уравнения переноса: V 0 - объем раствора препарата, см 3 ; M 0 — масса препарата в растворе, г.

ТРАНСПОРТИРОВКА ПОДОПЫТНЫХ ЖИВОТНЫХ Подготовка подопытного животного Транспортировка из облучательного бокса Транспортировка подопытного животного в облучательный бокс

Лекция "Меланомы ротовой полости. Перспективы терапии."

More Related Content

What's hot (20)

Similar to Лекция "Меланомы ротовой полости. Перспективы терапии." (20)

Лекция "Меланомы ротовой полости. Перспективы терапии."